人類(lèi)基因組計(jì)劃及其重要影響

1、人類(lèi)基因組計(jì)劃及其重要影響由美、英、日、德、法、中六國(guó)參與的人類(lèi)基 因組計(jì)劃(Human Genome Project, HGP)，是人 類(lèi)文明史上最偉大的科學(xué)創(chuàng)舉之一。其內(nèi)容可 簡(jiǎn)單地概括為遺傳圖、物理圖與序列圖的繪制， 處于核心位置的是序列圖的繪制一一測(cè)定人類(lèi) 基因組的全部DNA序列，從而獲得人類(lèi)全面認(rèn) 識(shí)自我最重要的生物學(xué)信息。該計(jì)劃啟動(dòng)于1990年，原定15年完成，由于技術(shù)的成熟與基因組測(cè)序的規(guī)?；\(yùn)作，以及來(lái) 自商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)方面的壓力，使HGP的完成日期不斷提前，全部工作預(yù)計(jì)在2001年6月前完成。今年6月26日，六國(guó)科學(xué)家共同宣布人類(lèi)基因組工作框架圖構(gòu)建完畢，并將測(cè)序結(jié)果于次日向 全世

2、界公布，這標(biāo)志著人類(lèi)基因組計(jì)劃進(jìn)入了最后沖刺階段。隨著人類(lèi)基因組“工作框架圖”的 構(gòu)建完成，HGP對(duì)人類(lèi)社會(huì)巨大的科學(xué)和經(jīng)濟(jì)意義正在逐漸顯現(xiàn)，其影響廣泛而深遠(yuǎn)。它帶動(dòng)和 促進(jìn)了生物產(chǎn)業(yè)和生命科學(xué)的發(fā)展，它著眼于基因組的整體理論、策略、技術(shù)，前所未有地加速 了新基因發(fā)現(xiàn)及其功能研究的速度。自此，生命科學(xué)開(kāi)始了以DNA序列為基礎(chǔ)的，以生物信息學(xué) 為導(dǎo)向的新紀(jì)元(sequence-based era)。同時(shí)，它也為未來(lái)生命科學(xué)研究的思想和方法論帶來(lái)了 革命性的改變。HGP對(duì)人類(lèi)社會(huì)的影響將波及每一個(gè)人，將會(huì)對(duì)現(xiàn)有法律、道德、倫理甚至生活 方式都帶來(lái)沖擊和思考。人類(lèi)科學(xué)史上的任何事件都無(wú)法與之比肩。造

3、福全人類(lèi)的計(jì)劃HGP這一宏偉的旨在造福全人類(lèi)的公益性計(jì)劃，是人類(lèi)第一次系統(tǒng)地解讀和認(rèn)識(shí)自我的科 學(xué)創(chuàng)舉。其核心內(nèi)容是測(cè)定人的基因組脫氧核糖核酸(DNA)的全部序列，從而獲得人類(lèi)全面認(rèn) 識(shí)自我最重要的生物學(xué)信息，最終目標(biāo)是提供由數(shù)萬(wàn)個(gè)基因“元素”組成的人體生物學(xué)“周期 表”。人類(lèi)遺傳物質(zhì)DNA的總和被稱(chēng)為人類(lèi)基因組。它由大約30億個(gè)堿基組成，其中含有約6 萬(wàn)個(gè)作為生命活動(dòng)基本單位的基因。人類(lèi)基因組中蘊(yùn)藏著生命的本質(zhì)奧秘，它與環(huán)境相互作用， 決定著人的生、老、病、死。這一生命本質(zhì)同樣適用于人類(lèi)賴以生存的自然界中其他的生命體。在自然科學(xué)史上，HGP的影響將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)“曼哈頓”工程和“阿波羅”登月計(jì)劃，

4、它是21 世紀(jì)生命科學(xué)的基礎(chǔ)和先導(dǎo)。它所倡導(dǎo)的“全球合作、免費(fèi)共享”的人類(lèi)基因組計(jì)劃精神，已成 為自然科學(xué)史上國(guó)際合作的楷模。世界各國(guó)也因此受益無(wú)窮。HGP有兩個(gè)源頭：一是美國(guó)能源部對(duì)原子彈爆炸幸存者及其后代的研究，科學(xué)家無(wú)法從一 個(gè)或幾個(gè)基因來(lái)解釋?zhuān)瑸槭裁措S著繁衍代數(shù)的增加，核輻射造成的畸形等逐漸減少甚至消失；另 一源頭是美國(guó)的腫瘤研究計(jì)劃也無(wú)法從一個(gè)或幾個(gè)基因入手，揭示腫瘤的奧秘，更談不上攻克癌 癥。1986年，諾貝爾獎(jiǎng)得主杜爾貝科(R. Dulbecco)在科學(xué)(Science)周刊撰文回顧腫 瘤研究的進(jìn)展，指出要么依舊采用“零敲碎打”的策略，要么從整體上研究和分析人類(lèi)基因組。1990年

5、，美國(guó)能源部(DOE)與國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)共同啟動(dòng)HGP，原定投入30億美元， 用15年時(shí)間完成該計(jì)劃。英、日、法、德等國(guó)相繼加入。1998年5月11日，世界上最大的測(cè)序儀生產(chǎn)商美國(guó)PE Biosystems公司，以其剛研制成 功的300臺(tái)最新毛細(xì)管自動(dòng)測(cè)序儀(ABI 3700)和3億美元資金，成立了 Celera Genomics公司， 宣稱(chēng)要在3年內(nèi)，以所謂的“人類(lèi)全基因組霰彈法測(cè)序策略”完成人類(lèi)基因組測(cè)序，并聲稱(chēng)要專(zhuān) 利200400個(gè)重要基因，并將所有序列信息保密3個(gè)月。Celera公司已有雇員300多人，購(gòu)買(mǎi) 了號(hào)稱(chēng)“全球第三”的超大型計(jì)算機(jī)，號(hào)稱(chēng)擁有了超過(guò)全球所有序列組裝解讀力

6、量總和的實(shí)力。 就在六國(guó)共同宣布工作框架圖構(gòu)建完成的同一天，Celera公司宣稱(chēng)已組裝出了完整的人類(lèi)遺傳 密碼。Celera公司此舉，是對(duì)公益性的HGP的競(jìng)爭(zhēng)與挑戰(zhàn)。1999年7月，中科院遺傳研究所人類(lèi)基因組中心暨北京華大基因研究中心，代表中國(guó)在 人類(lèi)基因組測(cè)序參與者索引（HGSI）注冊(cè)，同年9月被正式接納為“國(guó)際測(cè)序俱樂(lè)部”成員，測(cè)定 3號(hào)染色體短臂上從端粒到標(biāo)記D3S3610間大約30厘摩（centi Morgen，縮寫(xiě)為cM，是基因 組遺傳圖上的圖距單位，以減數(shù)分裂過(guò)程中兩個(gè)位點(diǎn)間交換、重組的百分率表示，重組率1%即 為1厘摩）的區(qū)域，從遺傳圖距離來(lái)看占整個(gè)基因組的1%。中國(guó)成為第六個(gè)參

7、與人類(lèi)基因組測(cè) 序的國(guó)家。隨后，國(guó)家南北方基因組中心加盟，共同完成這一任務(wù)。簡(jiǎn)言之，HGP就是要繪制遺傳圖、物理圖與序列圖。遺傳圖又稱(chēng)連鎖圖，以遺傳標(biāo)記為“路 標(biāo)”。物理圖以堿基數(shù)作為圖距，以序列標(biāo)記位標(biāo)（STS）為標(biāo)記。序列圖是HGP的核心，它與 遺傳圖、物理圖密不可分，它本身又是核苷酸水平的物理圖。序列圖的構(gòu)建可大致分成兩個(gè)階段。第一階段啟動(dòng)于1999年3月，在過(guò)去的14個(gè)月中， 已完成了人類(lèi)基因組絕大部分的測(cè)序，共花費(fèi)3億美元。第一階段的目標(biāo)是通過(guò)對(duì)大量的代表基 因組片斷的“克隆”測(cè)序，創(chuàng)作出一張工作框架圖，覆蓋人類(lèi)基因組常染色質(zhì)90%的區(qū)域。工 作框架圖在DNA堿基上有大于90%的準(zhǔn)確

8、率，但在某些殘存的堿基上，其位置有較大的不確定 性。雖然序列本身仍有許多空隙和未確定部分，科學(xué)家仍可從草圖中直接分離出大部分人類(lèi)基因。 工作框架圖分兩個(gè)步驟來(lái)完成。首先，測(cè)定拼裝每個(gè)克隆的DNA序列。然后，根據(jù)染色體上位置， 將不同的克隆拼裝到一段人類(lèi)基因組中去。工作框架圖中的序列信息可被全球公眾直接免費(fèi)享 用，而且對(duì)數(shù)據(jù)的用途和重新分配不設(shè)任何限制。同時(shí)，商業(yè)化的數(shù)據(jù)庫(kù)也向生物技術(shù)工作者提 供信息服務(wù)。數(shù)以萬(wàn)計(jì)的基因已經(jīng)從基因組序列中被確定出來(lái)。這些基因在工作框架圖序列中的 定位，已精確到很高的分辨率。第二階段將產(chǎn)生一張完整的人類(lèi)基因組DNA序列圖，目標(biāo)是通過(guò)填補(bǔ)序列中的間隙和將全 序列的準(zhǔn)

9、確率提高至99.99%，從而產(chǎn)生一個(gè)“完成的”人類(lèi)基因組序列。此階段包括兩個(gè)過(guò)程： 對(duì)第一階段曾用過(guò)的某些克隆進(jìn)行擴(kuò)大測(cè)序；從第一階段未覆蓋的染色體片斷中，挑選和測(cè)定另 外一些克隆序列。人類(lèi)基因組計(jì)劃的深遠(yuǎn)影響無(wú)須懷疑，HGP將揭示人類(lèi)生命奧秘，最終達(dá)到防病治病，提高人類(lèi)健康水平的目的。在 HGP進(jìn)展過(guò)程中建立起來(lái)的基因組學(xué)、生物信息學(xué)技術(shù)，將對(duì)生物相關(guān)學(xué)科和產(chǎn)業(yè)起到巨大的推 動(dòng)作用。HGP本身的發(fā)展，以及以基因資源開(kāi)采為目的的Celera等生物信息學(xué)公司對(duì)HGP的介 入，從根本上改變了基礎(chǔ)科學(xué)和產(chǎn)業(yè)分離的傳統(tǒng)概念。從數(shù)據(jù)導(dǎo)向的生命科學(xué)研究到信息導(dǎo)向的生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展：生物資源信息化是生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展

10、 的必由之路基因組研究一改“模型導(dǎo)向”的傳統(tǒng)生命科研模式，凸現(xiàn)出其“數(shù)據(jù)導(dǎo)向的特點(diǎn)，形成 了以生物信息學(xué)為導(dǎo)向的全新的生命科學(xué)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式。從EST （expressed sequence tags,表達(dá)順序標(biāo)簽）的積累，到基因組工作框架圖，其科學(xué)和經(jīng)濟(jì)價(jià)值已被認(rèn)識(shí)。利用這些數(shù) 據(jù)，可以較準(zhǔn)確地估計(jì)出人基因的平均大?。s5萬(wàn)個(gè)堿基）和總數(shù)（約6萬(wàn)個(gè)）?；蚪M學(xué)研究另外一個(gè)突出的特點(diǎn)是它的系統(tǒng)性。再?zèng)]有比獲取生物體的全部DNA序列更 系統(tǒng)化的研究方式了。它正導(dǎo)致許多新學(xué)科和產(chǎn)業(yè)的誕生：基因組信息學(xué)以信息的收集、處理和 分析為核心，發(fā)展出不同的方法學(xué)；應(yīng)用基因組學(xué)以數(shù)據(jù)為依據(jù)，以信息的利用和開(kāi)發(fā)

11、為目標(biāo)， 為功能研究提供指導(dǎo)；比較基因組學(xué)以跨物種、跨群體的基因組數(shù)據(jù)為主體，研究物種的進(jìn)化、 基因功能的演化和基因的調(diào)控，并為分類(lèi)學(xué)家提供準(zhǔn)確的分子水平分類(lèi)依據(jù)；進(jìn)化基因組學(xué)以研 究基因組的動(dòng)態(tài)變化和基因的變異為依據(jù)，推演出精確的分子時(shí)鐘和基因組進(jìn)化的機(jī)制與時(shí)間； 蛋白質(zhì)組學(xué)將由基因組和基因的DNA序列數(shù)據(jù)，鑒定出特定細(xì)胞的所有蛋白質(zhì)并精確地定量其表 達(dá)水平?；蚪M數(shù)據(jù)庫(kù)已成為用途最廣、用戶最多的信息庫(kù)和產(chǎn)業(yè)樞紐。以DNA序列為基礎(chǔ)，以 生物信息為導(dǎo)向的生命科學(xué)新紀(jì)元，正是基因組學(xué)發(fā)展的真實(shí)寫(xiě)照。人類(lèi)誕生伊始，即開(kāi)始了對(duì)生物世界的認(rèn)識(shí)和改造，但人類(lèi)走向生物學(xué)世紀(jì)是以認(rèn)識(shí)自身 HGP為標(biāo)志的。

12、今天的生物技術(shù)已滲透到科研、醫(yī)藥衛(wèi)生、環(huán)境改造、制藥工業(yè)、農(nóng)業(yè)生產(chǎn) 等領(lǐng)域。從轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物到高等有機(jī)體的整體克隆，從細(xì)胞培養(yǎng)的“人造皮膚”到活體培養(yǎng)的 “人工器官”，從基因診斷到基因治療，從人工授精到DNA疫苗，生物技術(shù)在改善現(xiàn)代人類(lèi)賴以 生存的四個(gè)基本物質(zhì)要素食物、能源、環(huán)境和人口中，都將起到關(guān)鍵作用。生物信息學(xué)正是在此 關(guān)鍵時(shí)刻，為生物技術(shù)的發(fā)展提供了新的動(dòng)力和航向。高速自動(dòng)DNA測(cè)序技術(shù)的建立，帶動(dòng)了生物信息學(xué)的發(fā)展，信息化的生物資源使得現(xiàn)代分 子生物技術(shù)有了用武之地，因而帶動(dòng)了整個(gè)生命科學(xué)和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，形成了良好的互動(dòng)關(guān)系。資 源信息化把物種資源與基因工程、轉(zhuǎn)基因技術(shù)等分子生物技術(shù)有機(jī)

13、地連接起來(lái)，成為了生物產(chǎn)業(yè) 發(fā)展的源頭、生長(zhǎng)點(diǎn)和制高點(diǎn)，這已是不爭(zhēng)的事實(shí)。DNA測(cè)序、基因組數(shù)據(jù)分析本身也成長(zhǎng)為生 物技術(shù)和制藥業(yè)的源頭產(chǎn)業(yè)。從摩爾定律看生物信息產(chǎn)業(yè)的巨大前景和急切性摩爾定律：每18個(gè)月技術(shù)變一次，價(jià)格降一半。這種變化引起了世界生產(chǎn)格局的改變。 高速度和規(guī)?；呱巳蛐缘男袠I(yè)巨頭，形成了市場(chǎng)和價(jià)格的壟斷，使得落后者幾乎毫無(wú)機(jī)會(huì)。生物信息產(chǎn)業(yè)的發(fā)展模式也符合摩爾定律，它的兩個(gè)最主要的限速因素是測(cè)序能力、計(jì)算 機(jī)數(shù)據(jù)處理能力。從1970-1980年代的手工測(cè)序到1990年代的機(jī)器測(cè)序，由平板電泳到毛細(xì)管 電泳，再到自動(dòng)化、規(guī)?；?，測(cè)序能力年年翻番，費(fèi)用持續(xù)下降，同時(shí)伴隨著計(jì)算機(jī)

14、數(shù)據(jù)處理能 力的持續(xù)增長(zhǎng)，標(biāo)志著以摩爾定律的倍速發(fā)展為特征的生物信息產(chǎn)業(yè)時(shí)代的到來(lái)。生物信息產(chǎn)業(yè)也曾有過(guò)低谷和挫折，但總的勢(shì)頭銳不可當(dāng)。1999年底，由人的22號(hào)染色 體的“破譯”引發(fā)的投資熱潮經(jīng)久不衰，相關(guān)公司的股票都突破每股200美元大關(guān)，Celera公 司的股票在不到一年時(shí)間里最高攀升了近100倍。雄厚的資金使這些公司有能力開(kāi)發(fā)新項(xiàng)目和向 縱深發(fā)展?？梢灶A(yù)見(jiàn)，這種勢(shì)頭不久將會(huì)隨著人類(lèi)基因組測(cè)序的最后沖刺而掀起新的高潮。在未 來(lái)的1020年里，毫無(wú)疑問(wèn)人類(lèi)將解讀所有生物學(xué)研究的模式生物，如擬南芥、果蠅、小鼠等 的遺傳密碼，這將全面帶動(dòng)生命科學(xué)和生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。測(cè)序與計(jì)算機(jī)技術(shù)、基因芯片與基

15、因表 達(dá)等重要組合，以及功能基因組學(xué)，藥物基因組學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué)等新興學(xué)科應(yīng)運(yùn)而生。產(chǎn)業(yè)化的 科學(xué)發(fā)展模式提前實(shí)現(xiàn)了科學(xué)的產(chǎn)業(yè)化，徹底打破了科研與產(chǎn)業(yè)分離的界限。然而生物信息又與信息科技產(chǎn)業(yè)有著本質(zhì)的不同，即生物特殊性。生命體的DNA、cDNA序 列構(gòu)成了生物信息的最重要組成部分，生命的多樣性和它的資源意義也賦予了它多重意義，而其 可專(zhuān)利的資源屬性蘊(yùn)涵著的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和深遠(yuǎn)的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、法律意義，則是信息科技產(chǎn)業(yè)永遠(yuǎn)不 可比擬的。生物醫(yī)藥和生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)作為21世紀(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)之一，是解決人口與健康、生存與環(huán)境、 可持續(xù)發(fā)展等諸多問(wèn)題的主要科學(xué)和產(chǎn)業(yè)途徑。轉(zhuǎn)基因、基因克隆等生物技術(shù)，是開(kāi)發(fā)和利用生 物資

16、源的有效手段和方法，而信息化和它的知識(shí)產(chǎn)權(quán)是開(kāi)發(fā)的前提和基礎(chǔ)。誰(shuí)占有更多的基因?qū)?利，誰(shuí)就在商業(yè)開(kāi)發(fā)方面（包括基因藥物、基因診斷、基因治療等）搶得了先機(jī)，擁有全球一半以 上人類(lèi)基因?qū)＠麢?quán)的Celera、Incyte、HGS三家生物信息公司近來(lái)的強(qiáng)勢(shì)市場(chǎng)表現(xiàn)，已充分表白 了這一點(diǎn)。他們以DNA測(cè)序（包括基因組和cDNA）這一最為經(jīng)濟(jì)快捷的方式，大規(guī)模地全面尋找 和克隆基因，再經(jīng)一般的功能鑒定，進(jìn)而申請(qǐng)專(zhuān)利。就像當(dāng)年瓜分殖民地一樣，他們也在對(duì)這地 球上最后的可爭(zhēng)奪的、有限的生物資源，進(jìn)行著基因?qū)＠摹叭Φ亍边\(yùn)動(dòng)。保護(hù)、利用與開(kāi)發(fā)我國(guó)特有的生物資源2000年1月13日，實(shí)力強(qiáng)大的Celera公司在我

17、國(guó)臺(tái)灣與上海同時(shí)登陸。他們?cè)谂_(tái)灣得 到了政界的支持，計(jì)劃投資1億美元；在上海獲得了以“測(cè)序服務(wù)”注冊(cè)的外商獨(dú)資公司 GeneCore 97%的股份。他們聲稱(chēng)：“得到中國(guó)富甲天下的動(dòng)物、植物與人類(lèi)的遺傳多樣性資源， 是Celera公司擴(kuò)大國(guó)際商務(wù)與基因組信息的基礎(chǔ)。”4月，日本成立“龍基因組”公司，一步 到位成為世界最大生物信息學(xué)公司之一，聲稱(chēng)要把整個(gè)DNA制備的自動(dòng)線設(shè)在其在我國(guó)大連的子 公司。其資源何來(lái)？其用意何在？司馬昭之心，路人皆知。原需要合法出口或非法走私的優(yōu)良品種和樣品，如今只要拿走肉眼看不見(jiàn)的DNA甚至序列 數(shù)據(jù)就行了。大規(guī)模資源的信息化開(kāi)采，就是對(duì)資源的壟斷性掠奪。專(zhuān)利法保證了專(zhuān)

18、利擁有者對(duì) 基因應(yīng)用領(lǐng)域的高度壟斷性，決定著生物醫(yī)藥企業(yè)生存的合法性和可延伸性；基因?qū)＠x予的 壟斷性，引發(fā)的生物資源開(kāi)發(fā)的激烈爭(zhēng)奪，不光為科學(xué)發(fā)展蒙上了陰影，更直接威脅到發(fā)展中國(guó) 家的長(zhǎng)期利益。這不能不令人擔(dān)憂。基因資源是有限的、可專(zhuān)利的戰(zhàn)略資源，是可持續(xù)發(fā)展的重要保障。1997年江澤民主席 對(duì)保護(hù)我國(guó)基因資源的批示，1999年朱镕基總理對(duì)保護(hù)我國(guó)生物資源多樣性和轉(zhuǎn)基因植物產(chǎn)業(yè) 化的支持，都是針對(duì)這個(gè)戰(zhàn)略資源的。不建立自己的生物信息技術(shù)平臺(tái)，在別人的公益性研究完 成后撿便宜的幻想，會(huì)對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和國(guó)家的可持續(xù)性發(fā)展帶來(lái)不可估量的隱患。這已成為發(fā) 展中國(guó)家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的通病和悲哀。我們起步就已經(jīng)落后，實(shí)力也不如人家，加之生物資源難以像保衛(wèi)領(lǐng)土那樣進(jìn)行保護(hù)，怎 么辦？步履艱難的我國(guó)信息行業(yè)，可謂前車(chē)之鑒。不在“源頭”上下功夫，不搶占幾個(gè)“制高 點(diǎn)”，我國(guó)的生物產(chǎn)業(yè)也有可能重蹈覆轍。筆者建議，集中力量依照生物資源對(duì)國(guó)計(jì)民生影響的 大小進(jìn)行分步的規(guī)?；?、信息化開(kāi)采。當(dāng)這種開(kāi)采的成本可知、價(jià)格可算，而且還在降低時(shí)，應(yīng) 是全力以赴積極投入的最后時(shí)機(jī)。盡管已無(wú)人質(zhì)疑保護(hù)、利用和開(kāi)發(fā)我國(guó)豐富的生物多樣性資源的緊迫性，然而