常見腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用

1、關(guān)于常見腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用第一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月本章主要內(nèi)容Access2檢測菜單介紹腫瘤標(biāo)志物基礎(chǔ)知識腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用貝克曼腫瘤標(biāo)志物檢測WHO PSA & Hybritech PSA第二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月什么是腫瘤標(biāo)志物?腫瘤標(biāo)志物由腫瘤細(xì)胞合成、釋放或是機(jī)體受腫瘤刺激后產(chǎn)生的大分子物質(zhì)（大部分是糖蛋白或脂蛋白）。他們在外周血和/或其它體液中的表達(dá)和濃度變化與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。第三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標(biāo)志物特異性腫瘤標(biāo)志物 正?；静淮嬖?，只在患某種特定腫瘤時，才會顯著升高。輔助性腫瘤標(biāo)志物 正常情況

2、下可由某種機(jī)體 組織產(chǎn)生，而在類似組織發(fā)生腫瘤時，含量急劇升高。高危病人的早期篩查、腫瘤確診病人的療效觀察和預(yù)后分析或許可作腫瘤的診斷之用第四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標(biāo)志物在臨床上的主要用途臨床用途概念解釋舉例篩查在普通人群中進(jìn)行，測出可能得腫瘤的人群PSA，AFP早期診斷用一些特征，如年齡，種族，家族史來查出可能的腫瘤病人PSA監(jiān)測監(jiān)測患者病情發(fā)展和治療效果CEA預(yù)后可預(yù)判腫瘤的惡性程度（等級）和病人存活時間PSA，CEA第五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標(biāo)志用作診斷的幾個關(guān)鍵敏感性特異性陽性預(yù)期值陰性預(yù)期值第六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月

3、肺CEA, SCC/NSE, CA 19-9肝AFP, Ferritin血b2-微球蛋白結(jié)，直腸CEA, CA 19-9, CA 50前列腺PAP, PSA睪丸b-hCG, AFP, SP-1甲狀腺CEA, 降鈣素, 甲狀腺球蛋白 食道SCC乳房CEA, CA 15-3,性激素受體胃CA 72-4, CA 50胰腺CA 19-9卵巢CEA, CA 125AFP, hCG宮頸SCC神經(jīng)5-HIAA頭，頸SCC第七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月對理想腫瘤指標(biāo)的要求高(臨床)特異性 高靈敏度組織特異性與腫瘤分型和腫瘤質(zhì)地有關(guān)與預(yù)后相關(guān)可靠的檢測值第八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年

4、6月腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用基本指南Europe group onTumor MarkersNational Academy of clinical BiochemistryAmerican Society of Clinical Oncology第九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月例 如 NACB和EGTM關(guān)于乳腺癌腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用的建議1 雌激素和孕激素受體的狀況被用于判斷乳腺癌病人是否對激素治療（如tamoxifen）產(chǎn)生應(yīng)答。ASCO（美國臨床腫瘤協(xié)會）臨床實踐指導(dǎo)原則同意對絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的乳腺癌病人初次就診時就定量檢測這些受體的水平。只有在活檢組織的樣品量不可能進(jìn)行受體定量檢

5、測的情況下才進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析。不能提供新鮮組織時，也可使用石蠟包埋的組織進(jìn)行免疫化學(xué)分析。 2 雌激素和孕激素受體水平為3035fmol/mg提取蛋白時，制訂臨床治療方案對測定結(jié)果總不精確度的要求是1020%；而雌激素和孕激素受體水平100fmol/mg提取蛋白時，測定結(jié)果總不精確度的要求則為3040%。 3 ASCO臨床實踐指導(dǎo)原則認(rèn)為應(yīng)對絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的乳腺癌轉(zhuǎn)移病人進(jìn)行雌激素和孕激素受體的定量測定，以幫助制訂臨床治療方案。只有當(dāng)活檢組織不可能進(jìn)行受體定量檢測時才能進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析。 4 CA15-3或BR27.29的測定對于經(jīng)治療后無癥狀的期和期乳腺癌患者病情復(fù)發(fā)的早期診斷具有重

6、要意義。乳腺癌病人的高CA15-3水平指示存在腫瘤轉(zhuǎn)移。 5 體循環(huán)中CA15-3濃度的降低指示病人的治療應(yīng)答良好；而CA15-3濃度的持續(xù)或升高則指示患者病情發(fā)展或治療應(yīng)答不佳。因此建議用CA15-3跟蹤乳腺癌病人的臨床情況。另外，EGTM還建議同時檢測CEA進(jìn)行腫瘤轉(zhuǎn)移的早期診斷。 6 由于在其他的惡性和非惡性疾病中也可見CA15-3水平的升高，因此ASCO臨床實踐指導(dǎo)原則規(guī)定不能僅使用CA15-3進(jìn)行乳腺癌的診斷和病情確定。 7 BR27.29的臨床應(yīng)用僅限于有進(jìn)一步病變的乳腺癌患者的隨訪。 8應(yīng)在分離出血清后立即進(jìn)行CA15-3的檢測。血清樣本貯存于 4 可穩(wěn)定24小時。建議將血清貯存

7、于 -20 （短期）或 -70 （長期），以備復(fù)試時使用。若需要長期貯存，則不應(yīng)使用分離膠（CA15-3在分離膠的存在下表現(xiàn)出明顯的不穩(wěn)定）。第十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關(guān)于篩查由于腫瘤標(biāo)志物的靈敏度和特異性未達(dá)“理想”的標(biāo)準(zhǔn)，因此使腫瘤標(biāo)志物用于篩查受到限制。腫瘤標(biāo)志物一般不適宜對無癥狀的人群進(jìn)行篩查，但某些腫瘤標(biāo)志物可考慮用于高危人群的篩查，例如：AFP在乙肝HBsAg攜帶者和肝硬化患者中，PSA在50歲以上男性人群中。第十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月實行篩查的原則用腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行篩查考慮如下原則：應(yīng)十分清楚該腫瘤的發(fā)病率該腫瘤標(biāo)志物能檢測出早期腫瘤測定方

8、法的靈敏度，特異性和重復(fù)性良好該腫瘤的早期治療應(yīng)比晚期治療更經(jīng)濟(jì)有效普查所需費(fèi)用能被接受第十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關(guān)于定位由于絕大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物無器官特異性，因此基本上不能對腫瘤進(jìn)行定位但極少數(shù)腫瘤標(biāo)志物如PSA、PAP可考慮對器官定位第十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關(guān)于確診第十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關(guān)于分期大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物與疾病分期有關(guān)幾乎所有腫瘤標(biāo)志物在癌癥晚期時呈現(xiàn)較高的濃度腫瘤標(biāo)志物濃度與腫瘤大小之間通常存在著關(guān)聯(lián)但是不同期的腫瘤其腫瘤標(biāo)志物濃度范圍極廣，且互相重疊第十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月分期執(zhí)行的限制

9、不能根據(jù)個體測得值來判斷腫瘤大小不能以腫瘤標(biāo)志物濃度來指示各期腫瘤第十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關(guān)于療效監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物最重要的價值是療效監(jiān)測。有助于評價手術(shù)、放療或藥物等治療是否有效，并可指導(dǎo)用藥由于并非同一器官的腫瘤均表達(dá)相同的腫瘤標(biāo)志物，為了確定何種腫瘤標(biāo)志物適宜監(jiān)測治療，應(yīng)在手術(shù)前檢測一組腫瘤標(biāo)志物，然后選擇升高的腫瘤標(biāo)志物作為監(jiān)測指標(biāo)第十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月療效監(jiān)測評價標(biāo)準(zhǔn)目前尚無一種能被普遍認(rèn)可的、用腫瘤標(biāo)志物濃度評價治療有效性的標(biāo)準(zhǔn)，但可參照下列方案無效：腫瘤標(biāo)志物濃度與治療前相比下降50%有效：腫瘤標(biāo)志物濃度與治療前相比下降90%顯效：腫

10、瘤標(biāo)志物濃度下降至臨界值以下第十八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關(guān)于預(yù)后腫瘤標(biāo)志物的濃度增加或降低與疾病的預(yù)后密切相關(guān)術(shù)前腫瘤標(biāo)志物濃度增加，術(shù)后濃度降低，表示這些腫瘤標(biāo)志物對此腫瘤具有預(yù)后價值結(jié)腸癌時CEA濃度、非何杰金淋巴瘤（特別是多發(fā)性骨髓瘤）時2微球蛋白、卵巢癌時CA125等有預(yù)后價值第十九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標(biāo)志物濃度檢測的影響因素體內(nèi)影響因素A腫瘤本身表達(dá)、合成、釋放和分泌，以及腫瘤的大小及播散B取血時患者體位及腫瘤標(biāo)志本身代謝程度C肝腎衰竭、膽汁淤積導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志濃度增高D藥物和化療制劑使腫瘤標(biāo)志釋放E特殊如醫(yī)源性檢查對PSA，吸煙對CEA的影

11、響體外干擾因素A儲存條件B取血和離心之間的時間C溶血和黃疸D皮膚與樣品管接觸E唾液污染標(biāo)本，尤其對CA199F藥物相互作用G人抗鼠Ig抗體（HAMA）：對于某些接受鼠免疫球蛋白注射治療的個體或是與動物接觸密切的人身上產(chǎn)生第二十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標(biāo)志物濃度變化的解釋濃度下降到正常水平，提示腫瘤全部除去或病情緩解濃度明顯下降但仍持續(xù)在正常水平以上，或短期下降到正常水平后又重新提高，提示有腫瘤殘留和（或）腫瘤轉(zhuǎn)移濃度下降到正常水平一段時間（數(shù)月）后 ，重新增加，提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移第二十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標(biāo)志物濃度變化的解釋如化療、放療或手術(shù)后立即

12、測定腫瘤標(biāo)志物濃度，可能會有短暫的升高，這是由于腫瘤壞死所致化療、放療或手術(shù)后腫瘤標(biāo)志物重新恒定升高，可能表示治療無效，應(yīng)盡可能改用其它治療方式第二十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月CEA (mg/L)10220102100 300 500 100 300 500 days腫瘤消除腫瘤復(fù)發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤惡化abcd(1020)(63)常見腫瘤標(biāo)志物變化趨勢第二十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測 更有效同一腫瘤可含有一種或多種腫瘤標(biāo)志物不同或同種腫瘤的不同組織類型既可有共同的腫瘤標(biāo)志物，也有不同的腫瘤標(biāo)志物選擇一些特異性較高的腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合測定某一腫瘤，有

13、利于提高陽性檢出率合理選用腫瘤標(biāo)志物常可在臨床癥狀出現(xiàn)之前數(shù)月鑒別出復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移第二十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月常用組合測試的方法順序檢測，即一個實驗完成后，根據(jù)檢測的結(jié)果進(jìn)行另一個實驗。在所有實驗中皆為陽性結(jié)果的患者才算陽性，在此應(yīng)考慮所選試驗的檢測順序，以取得最佳效益平列檢測，即同時對所有患者進(jìn)行所有試驗的檢測。只要其中一個（或幾個）試驗為陽性結(jié)果的患者即為陽性，第二十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月* 有用 (1) 初步的臨床數(shù)據(jù)* 重要 (2) 同樣可用于治療選擇* 非常重要 (3) 較高的靈敏度,在臨床復(fù)發(fā)前提前顯示腫瘤標(biāo)記物的臨床使用參照表第二十六張，P

14、PT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標(biāo)志物常用組合第二十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月(1) 對有發(fā)展的腫瘤和預(yù)后差的腫瘤需更多頻率的監(jiān)測(2) 所有的腫瘤指標(biāo)一個月內(nèi)必須復(fù)測,不管其值何時升高(3) 病人的基準(zhǔn)控制值推薦腫瘤病人監(jiān)測參考時間表第二十八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月臨界值制定的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)金標(biāo)準(zhǔn)確定病人和對照組二組例數(shù)相似的人群，并測出各組的實驗數(shù)據(jù)使用該實驗室數(shù)據(jù)的不同區(qū)域值來區(qū)分陽性和陰性的不同分界點，并分別計算其靈敏度和特異性繪制ROC曲線，最接近左上角的點即為最佳診斷臨界值。其靈敏度和特異性最好第二十九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月

15、靈敏度/特異性理想狀態(tài)健康個體腫瘤病人靈敏度 100%特異性 60%特異性 100%靈敏度 50%靈敏度增加 特異性增加假陰性 假陽性Cut-off設(shè)置cutoff值在此處用于篩查分析設(shè)置cutoff值在此處如果錯誤診斷帶來的花費(fèi)很高設(shè)置cutoff值在此處為了最少化錯誤結(jié)果第三十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月標(biāo)志物 A標(biāo)志物 B靈敏度%特異性%好的區(qū)分能力無區(qū)分能力ROC 曲線第三十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月設(shè)置邊界區(qū)良好的腫瘤標(biāo)志物的特異性達(dá)95%，并以此值來考慮靈敏度如果幾種腫瘤標(biāo)志物對某一腫瘤具有大致相當(dāng)?shù)撵`敏度，應(yīng)選擇最高特異性的腫瘤標(biāo)志物如考慮良性疾病

16、腫瘤標(biāo)志物升高的因素，而特異性保持不變，在原臨界值外將值略微升高，設(shè)置邊界區(qū)如結(jié)果值在邊界區(qū)內(nèi)應(yīng)進(jìn)一步明確診斷第三十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月有關(guān)PPV和NPV的解釋PPV：陽性預(yù)測值-表示在診斷實驗結(jié)果為陽性的人群中，真正腫瘤患者所占的百分率。NPV：陰性預(yù)測值表示在診斷實驗結(jié)果為陰性的人群中，非腫瘤疾病患者所占的百分率。PPV與NPV不僅與靈敏度與特異性有關(guān)，還與人群的患病率有關(guān)某一腫瘤標(biāo)志物的靈敏度、特異性、PPV、NPV不是固定不變的，而是依賴于選定的臨界值選擇臨界值時，不能同時提高靈敏度和特異性將臨界值提高，可增加特異性，但靈敏度隨之降低；反之，將臨界值降低，則靈敏

17、度提高，但特異性下降第三十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關(guān)于不同廠家之間試劑的使用同一病人在使用不同試劑盒有時結(jié)果差異極大，原因是：標(biāo)準(zhǔn)品的不一致使用的抗體抗同一抗原的不同位點即使同一抗體也可能抗原的異質(zhì)性（如原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移后，失去原有抗原性而停止分泌原有的腫瘤抗原）基質(zhì)效應(yīng)的影響在療效評價中造成腫瘤緩解或進(jìn)展的假象（尤其出現(xiàn)在使用前一種試劑盒測定的值作為后一種試劑盒測定的參考值）當(dāng)使用新試劑盒時應(yīng)對病人樣品進(jìn)行23次對照測定第三十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Access主要腫瘤標(biāo)志物參考值A(chǔ)FP9 ng/mlCEA10 ng/mlCA12535 U/mlCA153

18、31.3 U/mlCA19935 U/ml總PSA10 ng/mL50%20-25%16%25%8%Adapted from Catalona et al. JAMA 1998; 279: 1542-1547第四十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月PSA 是三種腺體激肽釋放酶（glandular kallikreins）的一種hK1 (腎, 唾液，胰腺), 與PSA有60% 氨基酸同源性hK2 (前列腺), 與PSA有80%氨基酸同源性hK3 (前列腺, PSA)PSA由正常，良性增生或腫瘤前列腺細(xì)胞分泌并釋放進(jìn)入精液有少量的PSA 會進(jìn)入血液生理學(xué): PSA 可溶解精液中的膠狀蛋白

19、質(zhì)，增加精子的運(yùn)動能力什么是PSA?第四十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 組成模式:- 1-Antichymotrypsin 2-Macroglobulin （1-抗凝乳蛋白） （2-巨球蛋白） 分子量 (kDa):33 100 780 免疫活性?有 有 無 結(jié)構(gòu)圖示: 比例: 5-50 % 50-95 % ? 又名: Free PSA Complexed PSA Occult PSA f-PSAPSA-ACTPSA-AMGPSAMGPSAACTPSA總的免疫活性 PSAPSA在血清中存在的形式第四十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Rittenhouse et. al

20、., Crit Rev Clin Lab Sci, 35, 275-368PSA 具有前列腺特異性，但沒有腫瘤特異性第四十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月PSA 臨床應(yīng)用監(jiān)測前列腺腫瘤的復(fù)發(fā) 與直腸指檢(DRE)一起輔助檢測前列腺腫瘤第四十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月前列腺腫瘤的檢測前列腺腫瘤的預(yù)后手術(shù)控制術(shù)后監(jiān)測PSA的臨床意義第四十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月前列腺腫瘤監(jiān)測圖： 舉例PSA(ng/mL)0.1 時間徹底的前列腺切除術(shù)Radical Prostatectomy無疾病跡象復(fù)發(fā)術(shù)前 第四十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)容 CEAPSA組織特異性 無有相關(guān)腫瘤 有無低值檢測范圍要求 無臨床需要重要陽性預(yù)見值 30%腫瘤類型 許多一種抗原同源性 有有半衰期 7-14 天2-3 天清除機(jī)制 肝肝/腎(?)吸煙者 升高無變化結(jié)果升高 很多腫瘤/良性疾病前列腺腫瘤/肥大抗原位點 55分