藥物制劑生物等效性評價生物利用度方法

1、藥物制劑生物等效性評價生物利用度方法提要什么是制劑生物等效性？什么是生物利用度？生物利用度評價的主要藥動學(xué)參數(shù)是哪些？生物利用度用于制劑生物等效性評價的條件是什么？生物利用度的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法是什么？生物利用度試驗(yàn)有哪些基本要求？生物等效性評價的統(tǒng)計(jì)方法是什么？生物利用度研究原始記錄與保存文件有哪些要求？ 1、藥物生物等效性 與生物利用度1.1 藥劑等效性1.2 生物等效性1.3 生物利用度 藥劑等效性 Pharmaceutical equivalence同一藥物相同劑量制成同一劑型，在質(zhì)量評價指標(biāo)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)時所具有的質(zhì)量性質(zhì)稱藥劑等效性。藥劑等效性是藥物制劑質(zhì)量的基本要求。藥劑等效并不等于生物

2、學(xué)等效。1.2 生物等效性 Bioequivalence生物等效性指藥物臨床效應(yīng)的一致性。臨床效應(yīng)：藥物治療效果與毒副反應(yīng)。 藥物臨床試驗(yàn)評價方法： 生物等效性試驗(yàn)“作為生物等效研究方法，對照的臨床試驗(yàn)可能因?yàn)闃颖玖坎蛔慊驒z測指標(biāo)不靈敏而缺乏足夠的把握度去檢驗(yàn)差異，故建議盡量采用藥代動力學(xué)研究方法?！?1.3 生物利用度 Bioavalability生物利用度指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。相對生物利用度 Relative Bioavalability絕對生物利用度 Absolute Bioavalability2、 生物利用度評價的 藥物動力學(xué)基礎(chǔ)2.1 藥物效應(yīng)與血液藥物濃度2.

3、2 生物利用度評價的常用藥物動力學(xué)參數(shù)2.3 影響藥物生物利用度的因素2.1 藥物效應(yīng)與血液藥物濃度2.1 藥物效應(yīng)與血藥濃度BCACmaxTmax2.2 生物利用度評價的常用藥動學(xué)參數(shù)單劑量給藥時生物利用度評價的主要藥動學(xué)參數(shù)AUC0 、 AUC0t Cmax tmax 等。2.3 影響生物利用度的因素p80-82 劑型因素生物學(xué)因素臨床給藥方法3 生物利用度評價 在新藥開發(fā)研究中的作用化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求：屬注冊分類5的新藥，臨床研究按照下列原則進(jìn)行： 口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例； 難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床

4、試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對； 速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動力學(xué)的對比研究和臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對。3 生物利用度評價 在新藥開發(fā)研究中的作用化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求：注冊分類6中的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例；難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行溶出度、釋放度比較試驗(yàn)。注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。 4 藥物制劑生物利用度研究流程申請人向臨床研究機(jī)構(gòu)提出申請項(xiàng)目負(fù)責(zé)人審核臨床批件、藥品檢驗(yàn)報(bào)告并熟悉受試藥物申請人與項(xiàng)目負(fù)責(zé)人共同擬定研究計(jì)劃、知情同意書樣

5、稿、倫理申請表并進(jìn)行項(xiàng)目的倫理申請生物樣本檢測方法建立與評價受試者組織與培訓(xùn)、受試者體檢受試者用藥與生物樣本采集生物樣本中藥物濃度測定試驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理與統(tǒng)計(jì)分析新藥報(bào)批資料的撰寫資料的歸檔與試驗(yàn)藥品的處理5 生物利用度評價的 基本方法與要求5.1 研究單位的基本條件5.2 申請人在臨床研究中的工作 5.3 供試品的基本要求5.4 參比制劑的選擇5.5 檢測方法的選擇與評價5.6 對受試對象的要求5 生物利用度評價的 基本方法與要求5.7 試驗(yàn)設(shè)計(jì)5.8 洗凈期確定5.9 給藥劑量與方法確定5.10 采樣點(diǎn)的確定5.11 結(jié)果處理方法5.12 統(tǒng)計(jì)分析5.1 研究單位的基本條件新藥生物等效性試驗(yàn)是

6、臨床研究內(nèi)容。必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)；必須執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice,“GCP”）。基本條件良好的醫(yī)療監(jiān)護(hù)條件良好的分析檢測條件良好的數(shù)據(jù)分析與處理?xiàng)l件5.2 申請人在臨床研究中的工作申請人應(yīng)當(dāng)與選定的臨床研究負(fù)責(zé)和參加單位簽定臨床研究合同，提供受試者知情同意書樣稿和臨床試驗(yàn)研究者手冊，參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則完善臨床研究方案，并提請臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會對臨床研究方案的科學(xué)性和涉及的倫理問題進(jìn)行審查。申請人在藥物臨床研究實(shí)施前，應(yīng)當(dāng)將已確定的臨床研究方案和臨床研究負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會審核同意書、知情

7、同意書樣本等報(bào)送SFDA備案，并報(bào)送臨床研究單位所在地省、自治區(qū)、直轄市FDA。 5.2 申請人在臨床研究中的工作藥物臨床研究過程中，申請人應(yīng)當(dāng)指定具有一定專業(yè)知識的人員監(jiān)督執(zhí)行GCP。申請人發(fā)現(xiàn)臨床研究者違反有關(guān)規(guī)定或者未按照臨床研究方案執(zhí)行的，應(yīng)當(dāng)督促其改正；情節(jié)嚴(yán)重的，可以要求暫停臨床研究，或者終止臨床研究，并將情況報(bào)告SFDA和有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市FDA。5.3 供試品的基本要求臨床研究用藥物，應(yīng)當(dāng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件的車間制備。制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。申請人可以按照國家藥品監(jiān)督管理局審定的藥品標(biāo)準(zhǔn)自行檢驗(yàn)臨床研究用藥物，也可以委托中國藥品生物制品檢

8、定所或者國家藥品監(jiān)督管理局指定的藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格后方可用于臨床研究。申請人對臨床研究用藥物的質(zhì)量負(fù)有全部責(zé)任。 5.4 參比制劑的選擇“臨床試驗(yàn)對照藥品應(yīng)當(dāng)是在國內(nèi)獲得上市許可的藥品?！?一般應(yīng)選擇國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥。在無法獲得原創(chuàng)藥時，可考慮選用上市主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑，但須提供相關(guān)質(zhì)量證明（如含量、溶出度等檢查結(jié)果）及選擇理由。若為完成特定研究目的，可選用相同藥物的其它藥劑學(xué)性質(zhì)相近的上市劑型作為參比制劑，這類參比制劑亦應(yīng)該是已上市的且質(zhì)量合格的產(chǎn)品。原創(chuàng)藥（Innovator Product）：是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其

9、安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。5.5 檢測方法的選擇與評價方法首選色譜法評價特異性（6個空白、對照品+空白、樣品）標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍（ 6個點(diǎn)、包含全部樣品濃度、r：）精密度（RSD15%、LLOQ附近20% ）準(zhǔn)確度：方法回收率（85%115%、 LLOQ附近80% 120% ）萃取回收率（50%）定量下限（Lower Limit of quantitation，LLOQ1/10 Cmax ）樣品穩(wěn)定性（室溫、冰凍、凍融）方法質(zhì)量控制（SD 15%; LLOQ附近SD20%）5.6 對受試對象的要求健康成年男性。 健康： 成年：受試者例數(shù) 18。自愿簽署知情同意書特殊情況：兒童用藥以健康

10、成人作受試者；婦產(chǎn)科用藥以健康成人婦女作受試者；5.7 試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)目的：減少不同試驗(yàn)周期和個體差異對試驗(yàn)結(jié)果的影響。 一個受試制劑與一個參比制劑比較的情況下，采用兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；試驗(yàn)包括3個制劑（2個受試制劑和1個參比制劑）時，宜采用3制劑3周期二重33拉丁方交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。隨機(jī)：受試者選取、分組的隨機(jī)性交叉：自身對照錯誤的試驗(yàn)設(shè)計(jì)：歷史對照、平行對照5.7 試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物或其活性代謝物半衰期很長時可考慮按平行組設(shè)計(jì)進(jìn)行試驗(yàn)，但樣本量應(yīng)增加。高變異性藥物（Highly Variable Drug），根據(jù)具體情況，除采用增加例數(shù)的辦法外，可采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，對同一受試者兩次接受同一制

11、劑時可能存在的個體內(nèi)差異進(jìn)行測定。兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)受試者 周 期分 組 1 2A 受試制劑 參比制劑B 參比制劑 受試制劑3制劑3周期二重33拉丁方交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)受試者 周 期分 組 1 2 3A 受試制劑A 受試制劑B 參比制劑B 受試制劑B 參比制劑 受試制劑AC 參比制劑 受試制劑A 受試制劑BD 受試制劑A 參比制劑 受試制劑B E 參比制劑 受試制劑B 受試制劑AF 受試制劑B 受試制劑A 參比制劑5.8 洗凈期確定洗凈期（washout period）: 自身對照試驗(yàn)時，兩次處理間的間隔時間。洗凈期應(yīng)在7t1/2以上時間。體內(nèi)藥物存留分?jǐn)?shù)“fx”和消除百分率“P” fx =

12、X/X0 = X0 e-Kt /X0 = e-Kt fxnP = 1 n n= t/ t1/2 5.9 給藥劑量與方法確定劑量一般應(yīng)與臨床用藥劑量一致。受試制劑和參比制劑需要使用不相等劑量時，應(yīng)說明理由。試驗(yàn)前禁食過夜10小時。于次日早晨空腹服用受試制劑或參比制劑，用150200ml溫開水送服；服藥2小時后方可再飲水，4小時后進(jìn)統(tǒng)一餐。 受試者服藥后應(yīng)避免劇烈運(yùn)動，亦不得長時間臥床。 5.10 采樣點(diǎn)的確定在藥時曲線各時相及預(yù)計(jì)峰時間前后應(yīng)有足夠采樣點(diǎn)。一般在吸收相至少取23個點(diǎn)，Tmax附近至少取3個點(diǎn)，消除相取35個點(diǎn)。采樣持續(xù)到受試藥原形或其活性物3t1/2以上時間，或持續(xù)采樣至血藥濃度

13、為110 Cmax以后，或AUC0-t/AUC0-大于80%。 5.11 結(jié)果處理方法列表給出各受試者經(jīng)時過程的血藥濃度數(shù)據(jù)、平均值及標(biāo)準(zhǔn)差，并繪制血藥濃度時間曲線。 提供生物利用度評價所需參數(shù)：峰值血藥濃度Cmax 、達(dá)峰時間tmax：均為實(shí)測值。藥時曲線下面積AUC0t 或AUC0采用面積法計(jì)算；生物利用度F： FAUCTDR/AUCRDT提供其它藥動學(xué)參數(shù)。如MRT、t1/2等。盡量能提供用血藥濃度時間數(shù)據(jù)擬合得到的血藥濃度隨時間變化的規(guī)律（藥動學(xué)公式）和其它藥動學(xué)參數(shù)。5.12 統(tǒng)計(jì)分析等效性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)方法：雙單側(cè)t檢驗(yàn)法（two one side test）。等效性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)受試制劑A

14、UC的90可信限落在參比制劑范圍內(nèi)，Cmax的90可信限落在范圍內(nèi)，Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)無差異，可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑生物等效。雙單側(cè)t檢驗(yàn)時t1t1-（）, t2t1-（）可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑生物等效。6 特殊藥物或劑型的生物利用度試驗(yàn)6.1 控/緩釋制劑的生物利用度試驗(yàn)6.2 前體藥物制劑6.3 內(nèi)源性生物活性物質(zhì)6.4 抗腫瘤藥物或成癮藥物7 臨床藥動學(xué)與生物利用度研究的記錄與文件7.1 原始資料復(fù)核內(nèi)容受試者：CRF份數(shù)、實(shí)際入選例數(shù)、申報(bào)例數(shù)；知情同意書及簽字情況；診斷情況；參加單位、人員、臨床研究起止時間：參加單位名稱參加人員姓名、職稱、工作單位臨床研究起止時間 7 臨

15、床藥動學(xué)與生物利用度研究的文件保存試驗(yàn)方法 受試者組織與隨機(jī)分組方法用藥情況：受試藥及對照藥名稱、來源、生產(chǎn)（研制）單位、用法與用量、用藥時間等生物樣本檢測方法的建立與評價記錄、對照品來源與純度、圖譜、試驗(yàn)人員與試驗(yàn)日期檢測方法的質(zhì)量控制記錄觀察或檢測記錄用藥前的各項(xiàng)檢查記錄用藥后生物樣本采集、保存、測試數(shù)據(jù)、圖譜的記錄情況、記錄時間、記錄人員用藥后的臨床檢查記錄及各項(xiàng)檢查的時間、記錄人員，各項(xiàng)觀察記錄的時間相關(guān)性參加人員的簽字情況、簽字時間 7 臨床藥動學(xué)與生物利用度研究的文件保存數(shù)據(jù)分析 原始數(shù)據(jù)計(jì)算軟件、動力學(xué)參數(shù)計(jì)算與模型擬合等的過程與結(jié)果各項(xiàng)統(tǒng)計(jì)分析用數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法及過程統(tǒng)計(jì)分析結(jié)

16、果7 臨床藥動學(xué)與生物利用度研究的文件保存7.2 保存文件試驗(yàn)前資料研究同意書財(cái)務(wù)規(guī)定臨床實(shí)驗(yàn)有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測正常值范圍醫(yī)學(xué)或?qū)嶒?yàn)室操作的質(zhì)控證明研究者手冊國家藥品監(jiān)督管理局批件研究方案藥檢證明7 臨床藥動學(xué)與生物利用度研究的文件保存?zhèn)惱砦瘑T會批件申請（包括：臨床批件、試驗(yàn)方案、臨床前資料、藥檢證明）倫理委員會批件倫理委員會成員表科研協(xié)議研究者履歷研究者簽名樣張知情同意書實(shí)驗(yàn)用藥品與實(shí)驗(yàn)相關(guān)物資運(yùn)貨單已簽名的知情同意書受試者篩選表與入選表7 臨床藥動學(xué)與生物利用度研究的文件保存臨床監(jiān)護(hù)資料原始醫(yī)療文件（化驗(yàn)單等）臨床監(jiān)護(hù)表（包括體檢表）臨床監(jiān)護(hù)人員情況登記表研究者致申辦者的嚴(yán)重不良事件報(bào)告研究者致國家藥監(jiān)局、倫理委員會的不良反應(yīng)報(bào)告中期或年度報(bào)告受試者簽認(rèn)代碼表實(shí)驗(yàn)用藥登記表臨床監(jiān)護(hù)報(bào)告臨床檢驗(yàn)結(jié)果匯總表7 臨床藥動學(xué)與生物利用度研究的文件保存實(shí)驗(yàn)室研究文件各種原始試驗(yàn)記錄藥品銷毀證明總結(jié)報(bào)告新藥申報(bào)資料新藥證書及相關(guān)資料8 I期臨