藥理學(xué)第20章抗心律失常藥

1、藥理學(xué)第20章抗心律失常藥心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)一、正常心肌電生理1、心肌細(xì)胞膜電位2、快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動(dòng) 快反應(yīng)細(xì)胞： 包括心房肌、心室肌細(xì)胞和希-普細(xì)胞。 0相除極由鈉電流介導(dǎo)，速度快，振幅大。 慢反應(yīng)細(xì)胞： 包括竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞。 0相除極由鈣電流介導(dǎo)，速度慢，振幅小。心肌缺血、缺氧、藥物中毒等病理狀態(tài)下，膜電位降低（負(fù)值減?。┛墒箍旆磻?yīng)細(xì)胞呈現(xiàn)慢反應(yīng)電活動(dòng)。3、膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度 0相上升速率越快，動(dòng)作電位振幅越 大，則傳導(dǎo)速度越快。 藥物通過(guò)影響膜反應(yīng)性可影響傳導(dǎo) 速度。二、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)基礎(chǔ)：（一）沖動(dòng)形成異常 1、自律細(xì)胞自律性 自動(dòng)除極速率，最大舒張電位 （少負(fù)），

2、閾電位引起 2、異常自律性： 4相自動(dòng)除極速率加快 （兒茶酚胺 ）或靜息電位降低（ K+）3、觸發(fā)活動(dòng)(triggered active)早后除極 （early after-depolarization） 發(fā)生在復(fù)極未完成時(shí)，多發(fā)生于2或3相，Ca2+內(nèi)流引起。遲后除極（delayed after-depolarization） 發(fā)生于4相，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流引起。心率過(guò)速、心肌缺氧、 細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、 細(xì)胞內(nèi)K+過(guò)低、兒茶酚胺、強(qiáng)心苷是誘發(fā)因素。早后除極、遲后除極一旦達(dá)到閾電位則可引發(fā)一連串異常沖動(dòng)的發(fā)放，即觸發(fā)活動(dòng)。(二) 沖動(dòng)傳導(dǎo)異常 1、單純傳導(dǎo)失常 包括傳導(dǎo)減

3、慢、傳導(dǎo)阻滯、傳導(dǎo)速 度不均一等。 心肌細(xì)胞受損、炎癥、缺血、缺氧 等情況下可發(fā)生。 引起原因： 膜反應(yīng)性 0相上升速率，幅度 傳導(dǎo) 部分除極 膜電位 0相上升速率 傳導(dǎo) 快反應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生慢反應(yīng)電活動(dòng)動(dòng)作電 位幅度 傳導(dǎo)2、折返激動(dòng) 條件: 環(huán)形通路存在 單向傳導(dǎo)障礙 回路傳導(dǎo)時(shí)間 足夠長(zhǎng)，逆行 的沖動(dòng)不 會(huì)進(jìn)入單 向阻滯區(qū)的不應(yīng)期 鄰近心肌組 織ERP長(zhǎng)短不一PF A B三、抗心律失常藥物分類(lèi) 類(lèi) Na+通道阻滯藥 分為 A 適度阻滯鈉內(nèi)流 奎尼丁 B 輕度阻滯鈉內(nèi)流 利多卡因 C 重度阻滯鈉內(nèi)流 普羅帕酮 類(lèi) 受體阻斷藥 普萘洛爾 類(lèi) 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥 胺碘酮 類(lèi) Ca2+通道阻滯藥 維拉

4、帕米 四、抗心律失常藥的基本電生理作用（一）抑制異常沖動(dòng)形成 1、消除后除極和觸發(fā)活動(dòng) 如:Na+通道阻滯藥、 Ca2+通道阻滯藥 抑制Ca2+內(nèi)流 減少早后除極促 進(jìn)或加快復(fù)極 抑制Ca2+內(nèi)流 抑制Na+內(nèi)流 減少遲后除極2、降低自律性 1）減慢慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流 如維拉帕米 2）減慢快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流 如奎尼丁 3）促進(jìn)K+外流而增大最大舒張電位 如利多卡因（二）影響異常沖動(dòng)傳導(dǎo) 1、改變膜反應(yīng)性 1）加強(qiáng)膜反應(yīng)性加快傳導(dǎo) 如苯妥英鈉 2）降低膜反應(yīng)性阻滯傳導(dǎo) 如奎尼丁 2、改變興奮性 1）絕對(duì)延長(zhǎng)ERP 如奎尼丁、胺碘酮 2）相對(duì)延長(zhǎng)ERP 如利多卡因 3）促使相鄰心肌E

5、RP 趨于均一常用抗心律失常藥A類(lèi) 奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺 共同特點(diǎn)：抑制Na+通道、延長(zhǎng)有效 不應(yīng)期 代表藥 奎尼丁(quinidine)一、藥理作用基本作用： 適度阻滯心肌細(xì)胞膜Na+通道 抑制K+通道，阻抑3相K+外流主要作用部位 ： 心房肌 心室肌 浦氏纖維1、自律性降低 使PF 4 相Na+內(nèi)流，復(fù)極時(shí)間 2、傳導(dǎo)速度減慢 抑制 0 相Na+內(nèi)流，使折返激動(dòng)由單 向變?yōu)殡p向阻滯3、不應(yīng)期 K外流，延長(zhǎng)APD4、對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng) 抗膽堿作用M受體阻斷 受體阻斷作用二、體內(nèi)過(guò)程 吸收率高(95%)，生物利用度高 (80%)，心肌濃度高( 血漿10倍)， 血漿蛋白結(jié)合率較高(60-80%

6、)三、臨床應(yīng)用 廣譜 各種快速心律失常，藥物除顫或電 除顫后維持，是重要的轉(zhuǎn)復(fù)心律藥 物之一（首選） 不良反應(yīng)多且重限制了其應(yīng)用四、不良反應(yīng) 較多 1、金雞納反應(yīng) 最常見(jiàn) 癥狀：耳鳴、耳聾、藥物熱 2、心臟毒性 較嚴(yán)重 房室和室內(nèi)傳導(dǎo)減慢，出現(xiàn)Q-T間 期延長(zhǎng)和心動(dòng)過(guò)速 3、奎尼丁暈厥或猝死 與其心臟毒性有關(guān)，傳導(dǎo)不能到達(dá) 心室 4、過(guò)敏反應(yīng) 藥熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血 小板減少普魯卡因胺（procainamide） 廣譜抗心律失常藥，與奎尼丁相比 抗心律失常作用弱 阻斷M受體作用弱 無(wú)受體阻斷作用 主要用于室性心律失常 iv 可搶救危重病例 久用可致紅斑狼瘡綜合征B類(lèi) 利多卡因、苯妥英鈉

7、、美西律 共同特點(diǎn)：對(duì)Na+內(nèi)流作用弱，促K+外 流作用強(qiáng)，不影響復(fù)極，僅 對(duì)PF起作用 代表藥 利多卡因（lidocaine) 療效確切、起效迅速、消除快、副作 用少，但不宜口服一、藥理作用、降低自律性，提高致顫閾、傳導(dǎo)系統(tǒng) 受細(xì)胞外K+ 濃度影響 細(xì)胞外高鉀傳導(dǎo)性降低 細(xì)胞外低鉀傳導(dǎo)性加快3、縮短不應(yīng)期： 高濃度時(shí)（1g/次 iv)對(duì)Na+通道有較 強(qiáng)的抑制作用，阻滯 2相Na+內(nèi)流， 使APD和ERP縮短二、臨床應(yīng)用 僅用于室性心律失常 iv，ivgtt1、急性心肌梗死誘發(fā)的室性早搏， 室性心動(dòng)過(guò)速，心室顫動(dòng)（首選）2、各種器質(zhì)性心臟病、強(qiáng)心苷中毒、 外科手術(shù)所致的室性心律失常三、不良反

8、應(yīng) 1、CNS：嗜睡、眩暈、大劑量抑制 呼吸及語(yǔ)言障礙 2、心臟：引起竇性停搏、房室傳導(dǎo) 阻滯等。 苯妥英鈉(phenytoin sodium) 主要用于室性心律失常1、強(qiáng)心苷中毒所致室性心律失常及伴 有房室傳導(dǎo)阻滯的室上性心動(dòng)過(guò)速 （首選藥）2、心肌梗死、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù) 律等引起的室性心律失常 （療效不如利多卡因） 美西律(mexiletine，慢心律) 化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用與利多卡因相似， 可口服、長(zhǎng)效，故可用作利 多卡因的替代用藥c類(lèi) 普羅帕酮（心律平）、英卡胺、 氟卡胺、氯卡胺共同特點(diǎn)：重度阻滯Na+通道，抑制4 相Na+內(nèi)流，降低自律性； 降低0相上升速率和幅度， 抑制傳導(dǎo)。代表

9、藥：普羅帕酮（心律平）一、藥理作用 1、降低自律性 2、明顯減慢傳導(dǎo)速度 3、絕對(duì)延長(zhǎng)ERP 4、負(fù)性肌力作用（阻滯L-型鈣通道）二、臨床應(yīng)用 廣譜，用于室上性和室性早搏、心 動(dòng)過(guò)速及房顫、房撲。 研究發(fā)現(xiàn)，雖控制心律失常效果好， 但并不能降低反而增加病人的死亡 率（增加一倍）類(lèi) 受體阻斷藥 對(duì)抗兒茶酚胺、加快復(fù)極、提高致顫閾代表藥 普萘洛爾（propranolol, 心得安)1964年用于臨床，發(fā)明者James Black 1988年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（第一個(gè)因藥而得的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）一、藥理作用 1、降低自律性，降低后除極幅度和防 止觸發(fā)活動(dòng) 2、減慢傳導(dǎo)速度 大劑量時(shí)減緩希-浦 系統(tǒng)傳導(dǎo)，有膜

10、穩(wěn)定作用 3、對(duì)不應(yīng)期的影響 希-浦系統(tǒng)APD和ERP 房室ERP 治療量 縮短 延長(zhǎng)大劑量 延長(zhǎng) 明顯延長(zhǎng)二、臨床應(yīng)用 1、竇性心動(dòng)過(guò)速 首選 由情緒、運(yùn)動(dòng)、甲亢、嗜鉻細(xì)胞瘤等因素誘發(fā) 2、室性早博 3、與強(qiáng)心苷合用，用于房顫、房 撲時(shí)控制過(guò)快的心室率三、注意事項(xiàng) 1、個(gè)體對(duì)受體的敏感性 2、長(zhǎng)期用藥后不能突然停藥 （ 受體上調(diào)） 類(lèi) 延長(zhǎng)APD的藥物（復(fù)極化抑制藥） 胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾 抑制電壓依賴(lài)性K+通道，延長(zhǎng)APD和復(fù) 極過(guò)程，對(duì)傳導(dǎo)旁路作用更強(qiáng)，用于包 括預(yù)激綜合癥在內(nèi)的心律失常代表藥 胺碘酮（amiodarone，戊脈安) 一、特點(diǎn) 1、廣譜 2、口服起效慢（1周） 半衰期

11、長(zhǎng)（約40天） 3、心肌濃度高（血漿30倍）二、臨床應(yīng)用 反復(fù)發(fā)作的心律失常用其他速效藥 物治療后的維持治療三、不良反應(yīng)1、心動(dòng)過(guò)緩（與其他三類(lèi)藥物合用 時(shí)尤為注意） 2、影響甲狀腺功能（甲低） 3、角膜色素沉著 4、負(fù)性肌力作用 5、胃腸道反應(yīng) 6、肺纖維化和皮膚光敏性增加、鈣拮抗藥鈣拮抗藥近年發(fā)展較快的藥物（控釋、緩釋?zhuān)@類(lèi)藥物作用于L-型鈣通道（分布在慢反應(yīng)細(xì)胞），使竇房結(jié)興奮性下降，房室結(jié)傳導(dǎo)減慢，不應(yīng)期延長(zhǎng)，主要用于室上性心動(dòng)過(guò)速和由觸發(fā)引起的室性心律失常。代表藥 維拉帕米 （velapamil，異搏定)一、藥理作用 1、降低自律性 2、減慢竇房結(jié)沖動(dòng)發(fā)放速度和房室結(jié) 傳導(dǎo)速度 3、延長(zhǎng)不應(yīng)期 傳導(dǎo)速度減慢二、臨床應(yīng)用 1、室上性心動(dòng)過(guò)速 首選 2、減慢心室率 3、由觸發(fā)活動(dòng)引起的室性心動(dòng)過(guò)速三、注意事項(xiàng) 1、避免與受體阻斷藥合用 2、病竇綜合癥、房室傳導(dǎo)阻滯、 心功能