耐多藥結(jié)核病的診斷與治療

1、耐多藥結(jié)核病的診斷與治療2010年內(nèi) 容耐多藥結(jié)核病的定義耐多藥結(jié)核病發(fā)生的原因耐多藥結(jié)核病發(fā)生的分子機(jī)制耐多藥結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)和診斷耐多藥結(jié)核病的治療耐多藥結(jié)核病的預(yù)防耐多藥結(jié)核病的定義耐藥的基本概念： 對抗結(jié)核藥物的耐藥性：指原來對抗結(jié)核藥物敏感的結(jié)核分枝桿菌變得敏感低下或產(chǎn)生耐受性。原發(fā)性耐藥： 從未接受抗結(jié)核治療,對一種或多種藥耐藥。大多是受到耐藥病人的傳染而獲得的.獲得性耐藥(復(fù)治耐藥) 治療前敏感（未做藥敏），接受抗結(jié)核治療，在治療過程中中發(fā)生的對一種或多種藥耐藥。初始耐藥 既原發(fā)耐藥和結(jié)核病人不能肯定以往從未用過抗結(jié)核化療藥物者，帶有對一種或多種藥耐藥的菌。自然耐藥 在無藥物存在的條

2、件下,自然對抗結(jié)核藥物產(chǎn)生的耐藥。是野生菌株中存在的耐藥菌。對各種藥物耐藥頻率不相同。交叉耐藥 結(jié)核菌對一種藥物耐藥的同時，對其他藥物也耐藥，可以是單項、雙向，兩種或多種交叉。單耐藥：經(jīng)體外證實對1種抗結(jié)核藥耐藥多耐藥：經(jīng)體外證實對1種以上抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括同時耐H、R。耐多藥：經(jīng)體外證實至少同時對H、R 2種藥物耐藥。XDR廣泛耐藥：經(jīng)體外證實至少同時對H、R 2種藥物耐藥外，還對任何喹諾酮類產(chǎn)生耐藥，以及3種二線抗結(jié)核注射劑（丁胺卡那、卡那霉素、卷曲霉素中）中的至少1種耐藥?；煹陌l(fā)展和耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生第一階段始于上世紀(jì)40年代SM的發(fā)現(xiàn)和臨床使用，第二階段是上世紀(jì)50年代PAS+I

3、NH+SM三藥方案，克服耐藥性的產(chǎn)生。堅持治療獲得非常高的治愈率。第三階段為上世紀(jì)80年代初以來含INH、RFP、PZA為基礎(chǔ)的短程化療方案的廣泛推行，近來又發(fā)現(xiàn)更為嚴(yán)重的嚴(yán)重耐多藥病例（XDRTB），即在耐RFP和INH的基礎(chǔ)上還耐二線藥物中的任何一種注射劑及任何氟喹諾酮藥物，此類結(jié)核病幾乎成為目前的“不治之癥”。有效藥物單獨治療是造成耐藥病例的根本原因1、未接觸過藥物的結(jié)核菌引起的臨床結(jié)核病例，體內(nèi)結(jié)核菌的主體菌群是敏感菌。當(dāng)接觸單一有效藥物時敏感菌被消滅，少量存在的突變耐藥菌生長繁殖，最后成為主體菌群。該病例也就成為對該藥的耐藥病例。見圖1。圖1 單用異煙肼治療時產(chǎn)生耐藥曲線2、不合理的

4、聯(lián)合造成實際上的單用藥如INH、PZA聯(lián)合，INH是早期殺菌活性最強(qiáng)的藥物，而PZA僅對酸性環(huán)境抑制菌起作用。因此在開始治療早期，對快速生長菌來說，相當(dāng)INH單用藥。又如在起始耐INH率高地區(qū)，采用INH、RFP、PZA方案，對耐INH病例的快速生長菌來說，早期殺菌相當(dāng)于RFP單用藥。因此強(qiáng)化采用四種藥物是必要的。3、藥物濃度不足造成的有效藥物單用藥 在聯(lián)合用藥時某種或幾種藥物劑量不足未能達(dá)到有效殺菌濃度，而使另外一種劑量足的藥物成為單用藥。所聯(lián)合的各藥物劑量均不足或吸收不良，由于各藥間的最大血濃度與MIC的差距不同和代謝動力學(xué)的差異造成在服藥數(shù)小時后聯(lián)合的數(shù)種藥中僅1種藥能起作用，該藥物就成

5、為單用藥。見圖3。4、間斷治療造成的單用藥各藥物停止治療后的抗結(jié)核菌后效應(yīng)持續(xù)時間不同，一線抗結(jié)核藥的后效應(yīng)持續(xù)時間見圖4。在停藥幾天后有些藥物已無后效應(yīng)作用，而后效應(yīng)時間長的藥尚在發(fā)揮作用。此時就造成后效應(yīng)時間長的藥物的單用藥。如反復(fù)間斷用藥，耐藥突變菌比例不斷增高，最后成為優(yōu)勢菌。5、順次選擇用藥造成的實際上單用藥，使“耐藥性擴(kuò)大”，對治療失敗病例不是更換方案，而是增加或更換一種藥物，如此反復(fù)順次選擇，使病人對更多的藥物產(chǎn)生耐藥，包括MDRTB和XDRTB的發(fā)生。MDRTB病例發(fā)現(xiàn)策略 掌握新發(fā)病人、不同類別復(fù)治病人（初治失敗、復(fù)發(fā)、復(fù)治失敗、慢性病例和其他復(fù)治病人）具有代表性的耐藥監(jiān)測數(shù)

6、據(jù)，并計算納入規(guī)劃的病例數(shù)。 由于新病人耐多藥病例比例較低，對標(biāo)準(zhǔn)方案治療的效果影響總體較小，通過對新病例的敏感試驗來發(fā)現(xiàn)耐多藥病例作為治療對象是不必要和不切實際的。一般是在治療23個月后仍陽性的病例中進(jìn)行敏感試驗。 考慮做藥敏試驗的耐多藥高危對象 復(fù)治失敗和慢性病例，耐多藥比例高達(dá)80%以上 與耐多藥病例密切接觸的病人 在DOTS下初治失敗的病人 某些環(huán)境中的HIV感染者的TB病人 其他復(fù)治病人 初治化療23個月仍陽性病人DR,MDR-TB可疑者病史特點病史特點：伴有的基礎(chǔ)情況 1. 患有與結(jié)核病相關(guān)疾病（HIV、糖尿病，矽肺，腫瘤等）伴結(jié)核中毒癥狀經(jīng)處理難以緩解者。 2.長期使用激素或免疫

7、抑制劑 3.有DR或MDR-TB密切接觸史，伴結(jié)核中毒癥狀 4.社會生活不穩(wěn)定，經(jīng)濟(jì)狀況不佳，生活不規(guī)律、過勞、精神創(chuàng)傷、營養(yǎng)不良、經(jīng)抗炎，抗結(jié)核治療仍伴持續(xù)呼吸道癥狀者。 如何發(fā)現(xiàn)？DR,MDR-TB病史特點無TB病史者特點： 有DR-TB，MDR-TB接觸史 呼吸道癥狀經(jīng)抗炎，抗TB治療（2月）無效（S+）有TB病史者（經(jīng)過治療）特點： 有結(jié)核病反復(fù)治療經(jīng)歷，遷延不愈者（特別是正規(guī)治療，執(zhí)行DOTS較好地區(qū)）呼吸道癥狀經(jīng)抗炎，抗TB治療無效，并可除外其他非TB疾病提 示耐藥結(jié)核病與非耐藥結(jié)核病的臨床表現(xiàn)幾乎無區(qū)別，與呼吸系統(tǒng)疾病癥狀體征大同小異，無特異性-及時鑒別非常重要。重癥結(jié)核病無論耐

8、藥或不耐藥，當(dāng)伴有肺部感染，或呼吸面積減少（病變廣泛，肺不張，胸膜腔疾病）或支氣管痙攣所導(dǎo)致的癥狀、體征不會因結(jié)核病的治療而緩解最具效力的鑒別手段是痰結(jié)核菌培養(yǎng)和耐藥性的測定。耐藥結(jié)核病的診斷先決條件是首先確定結(jié)核病，才能通過（痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)+，顯示耐藥后）診斷耐藥結(jié)核病。也就是說必須在能夠找出DR,MDR結(jié)核病可疑者和診斷結(jié)核病基礎(chǔ)上方可診斷結(jié)核病治療的隨訪應(yīng)注意臨床癥狀和胸部x-線檢查對于治療隨訪很有幫助，但是這些信息只能定性，而不能定量。慢性阻塞性肺病，哮喘和結(jié)核導(dǎo)致的廣泛肺部損傷患者可能在結(jié)核病治療整個過程甚至之后都會有癥狀。使用合理的評分系統(tǒng)，涂片和培養(yǎng)提供關(guān)于治療結(jié)果的量化的信

9、息復(fù)發(fā)率與患者2月末培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率有很大的相關(guān)性結(jié) 論MDR-TB 是實驗室診斷MDR-TB不能基于病史和臨床表現(xiàn)診斷，然而治療史和臨床表現(xiàn)在確定可能患MDR-TB的病人中起著非常重要的作用耐多藥結(jié)核病的診斷診斷應(yīng)極其慎重： 需對病史、用藥史、影像學(xué)、臨床表現(xiàn)、檢驗結(jié)果等加以仔細(xì)評估。病史及用藥史：將不規(guī)則化療后持續(xù)或間斷排菌者定為MDRTB。用過多種一線藥物或至少已用HR較久而仍排菌者定為MDRTB。憑排菌者的用藥史而定為MDRTB，并由此將未用過的藥物作為敏感藥物制定新的化療方案。注意事項： 診斷MDRTB唯一可信的依據(jù)是測定患者所排結(jié)核分枝桿菌對抗結(jié)核藥物的敏感試驗判斷化療失敗的標(biāo)準(zhǔn)主要以細(xì)

10、菌學(xué)為基礎(chǔ) 2-3個月痰菌陽性不能判為失?。?5-6個月痰菌陽性，就有可能失敗了，如果確實是規(guī)則服藥的，那么很有可能是細(xì)菌已對正在用的藥產(chǎn)生了耐受； 對于持續(xù)或間歇痰菌陽性的人，應(yīng)進(jìn)一步作培養(yǎng)。正確對待耐藥報告. 實驗室可信程度不一，且會發(fā)生錯誤，應(yīng)結(jié)合臨床。X線檢查病灶惡化也許是耐藥的信號，但如果細(xì)菌學(xué)陰性，還要考慮是肺炎、肺栓塞或肺癌等其他疾病。臨床表現(xiàn)有癥狀，假如無細(xì)菌學(xué)或放射學(xué)方面的惡化，就不能判斷是結(jié)核惡化。 1）根據(jù)胸片的病變變化，如已制定的方案有效繼續(xù)使用，不換方案。2）根據(jù)治療經(jīng)驗選擇可能的估計敏感藥四種或四種以上3）繼續(xù)原方案等待藥敏結(jié)果藥敏未回報前或病人無痰可供的治療選擇耐

11、藥、耐多藥方案制定理論依據(jù)多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，有利于各種作用機(jī)制不同的藥發(fā)揮各自的殺菌、抑菌作用使不同生長狀態(tài)、不同繁殖速度的耐藥菌處于多種敏感藥的包圍之中，有助于減少或消除病灶中耐藥菌的數(shù)量采用細(xì)胞內(nèi)、外具有協(xié)同作用的多藥聯(lián)合方式，發(fā)揮協(xié)同和相加作用含能穿透細(xì)胞膜和生物膜的藥物，在治療劑量范圍，相對提高細(xì)胞內(nèi)外藥物濃度，有利于發(fā)揮藥物全面抗菌作用長療程治療，有利于鞏固強(qiáng)化期殺菌，滅菌成果和發(fā)揮殺滅殘余菌的作用 在用藥史、耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)和/或藥敏試驗基礎(chǔ)上制定化療 方案。方案中不用已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的H、R，不用對已耐藥物有交叉耐藥的藥物。同類藥不在同一方案中使用。如果證實吡嗪酰胺有效，應(yīng)盡量全程使用。

12、多數(shù)MDR-TB病人伴有肺部慢性炎癥，理論上可產(chǎn)生利于吡嗪酰胺發(fā)揮作用的酸性環(huán)境。 堅持敏感藥物聯(lián)合用藥的原則，第一階段含注射劑5種藥物6個月，第二階段4種藥物。合并HIV或AIDS者至少6種藥聯(lián)合?？偗煶桃话銥?824個月，多數(shù)不少于21個月（痰菌陰轉(zhuǎn)或手術(shù)后治療至少持續(xù)同一方案18個月）。采用每日用藥。 當(dāng)藥敏試驗結(jié)果與臨床不符（與實驗室溝通或重復(fù)做）或無藥敏試驗時，結(jié)合既往史綜合考慮，選擇至少4種敏感或未曾用過的藥物。 掌握和嚴(yán)密觀察病人的不良反應(yīng)情況并及時處理。 住院與不住院相結(jié)合。實施DOT管理。耐多藥結(jié)核病化療原則設(shè)計治療方案時注意事項： 有效藥物的確定：藥敏試驗顯示敏感藥物，無該

13、藥抗結(jié)核治療失敗史，無與該藥耐藥病人密切接觸史，同類病人耐藥監(jiān)測顯示很少發(fā)生對該藥耐藥，該藥在本地區(qū)應(yīng)用不普遍。 不使用交叉耐藥的藥物：利福類藥物具有高度的交叉耐藥，氟喹諾酮類具有可變性交叉耐藥，在低代的氟喹諾酮類出現(xiàn)耐藥性時，高代仍表現(xiàn)敏感（體外試驗）。氨基糖苷類和多肽類為單向交叉耐藥。 排除對病人不安全藥物：已知嚴(yán)重過敏反應(yīng)或難以控制的不耐受性，有嚴(yán)重不良反應(yīng)包括可能引起肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害，耳聾、精神癥狀，及質(zhì)量有問題或不明的藥物。 預(yù)防監(jiān)測和處理所選用藥物的不良反應(yīng)：提供血液生化、聽力檢測服務(wù)，治療開始前臨床實驗室基線資料，對耐受性差的藥物先分次給藥、準(zhǔn)備處理不良反應(yīng)的藥物。 一般的治療

14、方法標(biāo)準(zhǔn)化治療 同一組或同一類別的所有病人使用同一治療方案治療方案。（國家或地區(qū)有代表性的耐藥監(jiān)測資料而設(shè)計，用于某一群體或同一類別的耐藥患者）經(jīng)驗性治療 未獲得藥敏結(jié)果，每一方案都根據(jù)病人個體以前的抗結(jié)核治療史和既往有代表性的耐藥監(jiān)測資料進(jìn)行設(shè)計，根據(jù)隨后獲得的藥敏試驗結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。個體化治療 每個方案的設(shè)計都是根據(jù)每個病人既往抗結(jié)核治療史和藥敏試驗結(jié)果而確定，用于某個體。WHO 抗結(jié)核藥物分組藥物種類藥物名稱（藥物縮寫）第一組：一線口服抗結(jié)核藥物異煙肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（EMB）；吡嗪酰胺（PZA）第二組：注射用抗結(jié)核藥物鏈霉素（Sm）；卡那霉素（Km）；丁胺卡那霉素（AMK）

15、；卷曲霉素（Cm）；紫霉素（Vi）第三組：氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（Ofx）；左氧氟沙星（Lfx);莫西沙星（Mfx）；加替沙星（Gfx）第四組：口服抑菌二線抗結(jié)核藥物乙硫異煙胺（Eto）；丙硫異煙胺（Pto）；環(huán)絲氨（Cs）；特立齊酮（Trd）；對氨基水楊酸（PAS）；氨硫脲（Th）第五組：療效不確切的抗結(jié)核藥物氯法齊明（Cfz）；阿莫西林/克拉維酸（Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）；利奈唑胺（Lzd） 抗結(jié)核藥物分組一線抗生素HRZE注射用藥物SMKMAMK CM喹諾酮類藥物CPX 環(huán)丙沙星 OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星 GFX 加替沙星 二

16、線抗生素療效不確切的藥物PAS 對氨水楊酸鈉 CS 環(huán)絲氨酸 Eto 乙硫異煙胺 /Pto 丙硫異煙胺未被推薦為常規(guī)用藥(氨芐青霉素/克拉維酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素)用一線藥物治療不同耐藥的療效初始耐藥：結(jié)核病人耐單藥的治愈率是94.25%，耐多藥是88.7%，獲得性耐藥：結(jié)核病人耐單藥的治愈率是92.1%，耐多藥是60.5%。原發(fā)或初始耐多藥 臨床上仍可使用標(biāo)準(zhǔn)的初治或復(fù)治涂陽方案，但以每日用藥為宜獲得性耐多藥 發(fā)生于已使用抗結(jié)核藥物的病人中，用藥時間超過一個月，主要從二線藥物或其他有抗結(jié)核作用的抗菌素中選擇耐多藥項目標(biāo)準(zhǔn)化方案6 Km/Cm Lfx Pto PAS Z /18 Lfx Pt

17、o PAS Z我國推薦方案6 Am（Km/Cm）Lfx （Ofx）P（Cs）Z Pto(E) /18 Lfx P Z Pto（E）廣泛耐藥治療方案首選莫西沙星，全程使用選擇一種相對敏感的注射劑，注射時間可根據(jù)病情延長至12個月使用可能有效的一組或四組藥物和第5組藥物組成方案如果對低濃度INH耐藥，也可采用大劑量INH（16-20/）。綜合治療，如病情允許可手術(shù)、介入等治療期間方案的調(diào)整指征：對藥物不能耐受嚴(yán)重不良反應(yīng)藥敏試驗結(jié)果提示方案有缺陷 方案調(diào)整必須最終符合化療原則，必須經(jīng)過集體討論病人治療標(biāo)準(zhǔn)確診的耐多藥（至少H R耐藥）肺結(jié)核病人 無肝腎、血液系統(tǒng)功能異常 同意簽署知情同意書藥物劑量

18、藥物 體重 70 kg 乙胺丁醇 25 mg/kg/日 8001200 mg/日 1200 1600 mg/日 16002000 mg/日(100, 400 mg) 吡嗪酰胺 3040 mg/kg日 10001750 mg日 17502000mg/日 20002500 mg/日(500 mg) 鏈霉素 (S) 1520 mg/kg日 500750 mg日 1000 mg日 1000 mg日(1 g /瓶) 卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同鏈霉素氧氟沙星 (Ofx) 800mg 800 mg/日 800 mg/日 8001000 mg/日(200, 300, 400 mg) 藥物 體重 70 kg左氧

19、氟沙星 (Lfx) 750 mg /日 750 mg /日 750 mg 7501000 mg/日(250, 500 mg)乙硫異煙胺 (Eto) 1520 mg/kg日 500 mg 日 750 7501000 mg日(250 mg) 丙硫異煙胺(Pto) 1520 mg/kg 日 500 mg日 75 0 7501000 mg日(250 mg) 環(huán)絲氨酸 (Cs) 1520 mg/kg日 500 mg 日 750 7501000 mg日(250 mg) 對氨基水楊酸 150 mg/kg日 8 g 日 8 g日 8 g日(PAS) (4 g 每袋) 標(biāo)準(zhǔn)化方案6 Z Km/Cm Lfx Pt

20、o PAS /18 Z Lfx Pto PAS2個階段注射期治療的前6個月非注射期接下來的18個月每周6天服用口服藥 （不包括注射劑)每天服藥5種藥物 (根據(jù)DST結(jié)果) (包括一種注射劑)注射劑使用階段：Km、Lfx、為每日用藥1次，Z、 PAS、 Pto每日用藥3次；非注射劑使用階段：Z、Lfx、Pto、PAS 。藥物用法同注射劑使用階段；Pto應(yīng)從小劑量（250mg）開始使用，35天后逐漸加大至足量（750mg）；如選鏈霉素使用前應(yīng)皮試 。不良反應(yīng)名稱可疑藥物惡心、嘔吐、腹瀉丙硫異煙胺，對氨基水楊酸，乙胺丁醇，吡嗪酰胺胃炎 對氨基水楊酸，丙硫異煙胺電解質(zhì)紊亂卷曲霉素，丁胺卡那霉素，鏈霉素

21、外周神經(jīng)炎環(huán)絲氨酸，異煙肼，氟喹諾酮類，鏈霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素，乙胺丁醇，丙硫異煙胺耳聾 鏈霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素精神癥狀 環(huán)絲氨酸，異煙肼，氟喹諾酮類，丙硫異煙胺抑郁環(huán)絲氨酸，氟喹諾酮類，丙硫異煙胺甲狀腺功能減退癥對氨基水楊酸，丙硫異煙胺驚厥環(huán)絲氨酸，異煙肼，氟喹諾酮類肝炎 吡嗪酰胺，對氨基水楊酸，丙硫異煙胺，乙胺丁醇，氟喹諾酮類腎功能衰竭 鏈霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素視神經(jīng)炎 乙胺丁醇關(guān)節(jié)痛 吡嗪酰胺，氟喹諾酮類過敏鏈霉素，卷曲霉素，利福平等藥物替代原則標(biāo)準(zhǔn)方案中的口服藥物需替代時，在項目提供的藥物中選擇敏感或可能敏感的藥物，如乙胺丁醇和對氨基水楊酸(PAS)?？敲顾匦杼娲鷷r，使用卷曲霉素。藥物的替代需經(jīng)地市專家小組討論確定。治療監(jiān)測監(jiān)測頻率 痰涂片、培養(yǎng)、肝功能（包括尿酸）、體重治療前1次；注射期每月1次，非注射期每兩個月1次；治療前檢測一次乙肝標(biāo)志物腎功能、血尿常規(guī)、電解質(zhì)（