慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)指引解讀

1、關(guān)于慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL) 指南解讀第一張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CLL概述慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一種B淋巴細(xì)胞克隆性增殖的腫瘤性疾病，其特點(diǎn)為成熟形態(tài)的淋巴細(xì)胞在體內(nèi)積聚，使血液和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，進(jìn)而引起淋巴結(jié)、肝、脾腫大，并可累及其他組織器官。CLL與SLL本質(zhì)上是同一種疾病因主要累及部位不同而造成的不同表現(xiàn)形式。所謂的T-CLL現(xiàn)歸為T(mén)幼稚淋巴細(xì)胞白血病（T-PLL）NCCN非霍奇金淋巴瘤臨床實(shí)踐指南. 2012 v3第二張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CLL流行病學(xué)CLL是西方國(guó)家最常見(jiàn)的白血病之一，約占美國(guó)所有白血

2、病的30%。1男性發(fā)病率高于女性，男女比例約為1.7:1。2 美國(guó)每年男女發(fā)病率分別為每十萬(wàn)人6.75和3.65，3 歐洲分別為5.87和4.01。4CLL多發(fā)于老年人，中位診斷年齡為70歲，5 發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)快速上升。預(yù)計(jì)2013年全球新診斷CLL病例約為15680例，其中男性9720例，女性5960例。11. Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2013; 63:11-30.2. Hernndez JA, et al. Cancer 1995; 75:381-94.3. Yamamoto JF, Goodman MT. Cancer Causes Cont

3、rol 2008; 19:379-90.4. Sant M, et al. Blood 2010; 116:3724-34.5. Smith A, et al. Br J Cancer 2011; 105:1684-92.第三張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月國(guó)內(nèi)外CLL臨床指南/共識(shí)中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷與治療指南. （2011年版）第四張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi) 容CLL概述及臨床診療指南/共識(shí)CLL指南解讀診斷與評(píng)估推薦治療方案支持治療、療效定義及預(yù)后相關(guān)研究總結(jié)第五張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月診斷標(biāo)準(zhǔn)外周血B淋巴細(xì)胞5109/L，且3個(gè)月；

4、或者B淋巴細(xì)胞5109/L，但骨髓表現(xiàn)為典型的CLL細(xì)胞浸潤(rùn)致血細(xì)胞減少。血涂片中的白血病細(xì)胞特征表現(xiàn)為小的、成熟淋巴細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)少，核致密，核仁不明顯，染色質(zhì)部分聚集。外周血淋巴細(xì)胞中幼稚淋巴細(xì)胞55%。血液細(xì)胞學(xué)典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱陽(yáng)性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱陽(yáng)性+、細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）-某些病例可能是sIg強(qiáng)陽(yáng)性、CD23-或弱陽(yáng)性、CD20強(qiáng)陽(yáng)性免疫表型NCCN非霍奇金淋巴瘤臨床實(shí)踐指南. 2012 v3第六張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)的鑒別小淋巴細(xì)胞淋巴瘤：與C

5、LL是同一種疾病的不同表現(xiàn)。具有CLL的組織形態(tài)與免疫表型特征。淋巴結(jié)和/或脾、肝腫大骨髓浸潤(rùn)所致的血細(xì)胞減少外周血B細(xì)胞5109/L。中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷與治療指南. （2011年版）第七張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）的鑒別單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥：健康個(gè)體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞。B淋巴細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)5000/mm3所有淋巴結(jié)均1.5cm無(wú)貧血，無(wú)血小板減少無(wú)淋巴組織增殖性疾病的其他臨床癥狀中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷與治療指南. （2011年版）第八張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月診斷標(biāo)準(zhǔn)：CLL積分系統(tǒng)Marker

6、Score points10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非CLL B-LPD：0-2分CLL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378第九張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6

7、月診斷標(biāo)準(zhǔn)：CLL相關(guān)檢查基本項(xiàng)目體檢：注意帶有淋巴結(jié)的區(qū)域，包括韋氏環(huán)、肝脾大小體能狀態(tài)B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕CBC、白細(xì)胞分類、血小板計(jì)數(shù)LDH生化常規(guī)乙型肝炎相關(guān)檢測(cè)（如擬用CD20單克隆抗體）MUGA掃描/超聲心動(dòng)圖（如需蒽環(huán)類或蒽二酮為基礎(chǔ)的方案）育齡婦女行妊娠試驗(yàn)（如擬行化療）有助于診斷的檢查免疫球蛋白定量網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、結(jié)合珠蛋白測(cè)定、直接Coombs試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在開(kāi)始治療前行胸/腹/盆腔CT（特別是當(dāng)存在淺表淋巴結(jié)腫大和有癥狀提示存在巨大淋巴結(jié)時(shí)）2-微球蛋白尿酸初始治療時(shí)骨髓活檢（穿刺涂片）討論生育問(wèn)題和精子儲(chǔ)存PET掃描可協(xié)助引導(dǎo)淋巴結(jié)活檢NCCN非霍奇金淋巴瘤臨床實(shí)踐指

8、南. 2012 v3第十張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月診斷標(biāo)準(zhǔn)：CLL分期系統(tǒng)分期描述危險(xiǎn)分級(jí)0淋巴細(xì)胞增多，外周血淋巴細(xì)胞15,000/mcL，骨髓淋巴細(xì)胞40%低危I0期伴淋巴結(jié)腫大中危II0-I期伴脾大、肝大或肝脾大中危III0-II期伴血紅蛋白11.0g/dL或紅細(xì)胞壓積33%高危IV0-III期伴血小板100,000/mcL高危分期描述A血紅蛋白10g/dL以及血小板100,000/mm3以及受累淋巴結(jié)區(qū)3個(gè)B血紅蛋白10g/dL以及血小板100,000/mm3以及受累淋巴結(jié)區(qū)3個(gè)C血紅蛋白10g/dL和/或血小板100,000/mm3以及不管受累淋巴結(jié)區(qū)多少Rai分期系

9、統(tǒng) 1Binet分期系統(tǒng) 21. Rai KR, et al. Blood 1975; 46:219-34.2. Binet JL, et al. Cancer 1981; 48:198-206.第十一張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月鑒別診斷B幼稚淋細(xì)胞白血?。≒LL）毛細(xì)胞白血?。℉CL）套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）濾泡淋巴瘤（FL）小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）：淋巴結(jié)/脾腫大、無(wú)骨髓浸潤(rùn)所致的血細(xì)胞減少及外周血B細(xì)胞1.5 cm無(wú)無(wú)4109/L增生正常,L100109/L110 g/L1.5109/L功能100109/L或較基線升高50%110 g/L或較基線升

10、高50%1.5109/L或較基線升高50%較基線降低50% (繼發(fā)于CLL)較基線降低20 g/L (繼發(fā)于CLL) Hallek M, et al. Blood,2008,111:5446第三十八張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月并發(fā)癥治療Richter綜合征：彌漫大B細(xì)胞/霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的CLL患者，大多數(shù)預(yù)后很差，中位生存期大多不超過(guò)一年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案。自身免疫性血細(xì)胞減少癥：激素是一線治療。激素?zé)o效的患者可選擇靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等。感染：感染的防治包括：CLL化療前后病毒、細(xì)菌、真菌感染的預(yù)防和治療；乙肝病毒攜帶

11、者治療中的預(yù)防等。中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷與治療指南. （2011年版）第三十九張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CLL的預(yù)后因素免疫球蛋白可變區(qū)（IGHV）基因突變以及流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)的指標(biāo)預(yù)后良好預(yù)后不良DNA測(cè)序IGHV突變2%突變2%流式細(xì)胞術(shù)CD38Zap 7030%20%30%20%間期細(xì)胞遺傳學(xué)（FISH）預(yù)后不良預(yù)后中等預(yù)后良好del(11q)del(17p)正常+12del(13q)（無(wú)其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常）NCCN非霍奇金淋巴瘤臨床實(shí)踐指南. 2012 v3第四十張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月隨訪完成誘導(dǎo)治療（一般6療程）達(dá)CR/PR的患者無(wú)需進(jìn)一步治療

12、，應(yīng)該隨訪，包括每3個(gè)月血細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝脾、淋巴結(jié)觸診等。應(yīng)該特別注意出現(xiàn)免疫性血細(xì)胞減少癥（AIHA、ITP）、繼發(fā)惡性腫瘤包括骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病及實(shí)體瘤等。中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷與治療指南. （2011年版）第四十一張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi) 容CLL概述及臨床診療指南/共識(shí)CLL指南解讀診斷與評(píng)估推薦治療方案支持治療、療效定義及預(yù)后相關(guān)研究總結(jié)第四十二張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 氟達(dá)拉濱與苯丁酸氮芥作為慢性淋巴細(xì)胞白血病主要治療藥物的比較重度CLL患者（Rai分期III/IV）氟達(dá)拉濱氟達(dá)拉濱 +苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥R25 mg/m2

13、 靜注，每療程第1-5天給藥40 mg/m2口服，每療程給藥一次氟達(dá)拉濱：25 mg/m2 靜注，每療程第1-5天給藥苯丁酸氮芥：40 mg/m2口服，每療程給藥一次Rai KR, N Engl J Med 2000; 343:1750第四十三張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氟達(dá)拉濱治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病的療效優(yōu)于苯丁酸氮芥，緩解時(shí)間較長(zhǎng)氟達(dá)拉濱治療的170例患者中，20，完全緩解，43部分緩解。氟達(dá)拉濱與苯丁酸氮芥相比，顯著提高CR率(20% vs 4%)、PR率(43% vs 33%)、中位緩解持續(xù)時(shí)間（25月 vs 14月）和中位PFS（20月 vs 14 月）Rai KR,

14、 N Engl J Med 2000; 343:1750第四十四張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺(FC) vs 氟達(dá)拉濱治療對(duì)重癥慢性淋巴細(xì)胞白血病的期臨床試驗(yàn)馬軍,慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷、預(yù)后與治療第四十五張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺（FC）對(duì)del(11q)患者的初治有很好療效David Oscie, Haematologica 2010;95:1705- 1712. 氟達(dá)拉濱加用烷化劑可能有助于克服CLL患者中del(11q)造成的不良預(yù)后影響第四十六張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)磷酰胺，氟達(dá)拉濱，阿侖單抗，利

15、妥昔單抗對(duì)重癥慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的搶救治療氟達(dá)拉濱 25mg/m2阿侖單抗 30mg i.m.利妥昔單抗 375mg/m2環(huán)磷酰胺 250mg/m2143256-28/30一療程共6個(gè)療程，檢測(cè)指標(biāo)2-微球蛋白CD38活檢骨髓穿刺免疫球蛋白定量Badoux XC, et al. Blood 2011; 118:2085-93.第四十七張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、阿侖單抗、利妥昔單抗(CFAR)是重癥初治CLL患者的有效補(bǔ)救治療Badoux XC, et al. Blood 2011; 118:2085-93.ITT人群的總緩解率為65%，其中29%達(dá)到完全

16、緩解。預(yù)計(jì)的無(wú)進(jìn)展生存期為10.6個(gè)月，中位總生存期為16.7個(gè)月。第四十八張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氟達(dá)拉濱，環(huán)磷酰胺，利妥昔單抗(FCR) 作為慢性淋巴細(xì)胞白血病初始治療方案的長(zhǎng)期療效氟達(dá)拉濱 25mg/m2利妥昔單抗 375mg/m2環(huán)磷酰胺 250mg/m212-45-28第一療程2-314-28第二-第六療程治療完成后，每36個(gè)月進(jìn)行一次患者隨訪，Tam CS, et al. Blood 2008; 112:975-80.第四十九張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月長(zhǎng)期隨訪顯示，氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗(FCR)方案作為CLL患者的初始治療療效顯著總緩解率

17、為95%，其中CR 72%、淋巴結(jié)PR 10%、PR 7%、因疾病殘留所致PR 6%6年總生存率和無(wú)失敗生存率分別為77%和51%中位至疾病進(jìn)展時(shí)間為80個(gè)月Tam CS, et al. Blood 2008; 112:975-80.安德森癌癥中心組織的II期研究，n=300第五十張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 CALGB 9712研究：氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗治療慢性淋巴細(xì)胞白血病CLL患者R氟達(dá)拉濱氟達(dá)拉濱+ 利妥昔單抗6療程檢查Byrd JC, et al. Blood 2003; 101:6-14.第五十一張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 氟達(dá)拉濱同步利妥昔單抗治療比

18、序貫治療可誘導(dǎo)更高緩解Byrd JC, et al. Blood 2003; 101:6-14.同步組和序貫組的總緩解率分別為90%和77%。與序貫組相比，同步組的3或4級(jí)嗜中性粒細(xì)胞減少（74% vs. 41%）和輸注相關(guān)反應(yīng)（20% vs. 0%）較高，其他不良反應(yīng)兩組間類似。中位隨訪23個(gè)月，兩組均未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間和生存。n=104第五十二張，PPT共五十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氟達(dá)拉濱，奧沙利鉑，阿糖胞苷，利妥昔單抗(OFAR)聯(lián)合治療Richter綜合征和慢性淋巴細(xì)胞白血病的I、II期研究n=50， 其中20例伴Richters綜合征，30例CLL治療方案：奧沙利鉑劑量遞增（17.5、20、25mg/m2/d）d1-4，氟達(dá)拉濱30mg/m2 d2-3，阿糖胞苷 1g/m2 d2-3，利妥昔單抗375mg/m2 第1周期d3、隨