慢性肝病與肝纖維

1、關于慢性肝病和肝纖維第一張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Hepatic Fibrosis is the Livers Wound Healing Response to Many Chronic InjuriesFIBROSIS Inherited Metabolic DisordersExcess Vitamin ACholestatic DisordersImmune DisordersDrugsHepatitis VirusesAlcoholNASH第二張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Natural History of Chronic Liver DiseaseCh

2、ronic hepatitiswith fibrosis10-50 yrsCirrhosis Normal liverHepatocellularCarcinomaLiverTransplant第三張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月0123401020304050F METAVIRDuration in yearsRapidIntermediateSlow fibroserPoynard et al. Lancet 1997; 349: 825N=1157Progression of Liver Fibrosis in HCV第四張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Samplin

3、g error of liver biopsyFibrosis area: 55%Fibrosis area: 13%modified from M. Pinzani, Florence第五張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Hepatic elasticity measurement (Fibroscan)Liver sampleThe scanned volume represents 1/ 500 of the whole liver 第六張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Depth (mm)Depth (mm)Depth (mm)Hepatic elasticity me

4、asurement (Fibroscan)第七張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月110100F0F1F2F3F4Fibrosis StageStiffness (kPa)Logarithmic scalePatient distribution52217149Sandrin L et al., Ultrasound Med. Biol. 2003Discriminative power of hepatic elasticity measurementsPatients with chronic hepatitis C第八張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Hepatic Ste

5、llate cells - Perisinusoidal cells of Normal LiverFriedman and Arthur, Science & Medicine, 2002 第九張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Hepatic Stellate cell Activation - A Central Event in Liver FibrosisNormal LiverActivated HSC with Fibrosis Friedman SL and Arthur, Science and Medicine, 2002第十張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月

6、Cirrhosis is Reversible!Evidence in:HBVHCVSecondary biliary cirrhosisAIHPBCWilsons diseaseThalassemia after bone marrow xplantAnimal models第十一張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Cirrhosis Reversal following Lamivudine Rx in HBVCourtesy of Ian Wanless, MD第十二張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Treatment Landscape in US : 2007Gener

7、ic NameTrade Name ManufacturerDate Approved for Hepatitis BInterferon alfa-2bINTRON ASchering Corporation1991LamivudineEPIVIR-HBVGlaxoSmithKline1998Adefovir dipivoxilHEPSERAGilead Sciences2002EntecavirBARACLUDEBristol-Myers Squibb2005Peginterferon alfa-2aPEGASYSHoffmann La-Roche 2005TelbivudineTYZEK

8、AIdenix/Novartis2006第十三張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2007年AASLD 慢性乙型肝炎臨床指南Lok A S F, McMahon B J. Hepatology 2007; 45(2): 507-539第十四張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月指南共包括41條推薦意見防止HBV感染慢性感染人群疾病的控制慢性HBV感染患者評價 慢性乙肝的治療第十五張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月慢乙肝患者的臨床咨詢HBsAg陽性人群應該：使性伴侶接種乙肝疫苗、如果性伴侶未進行免疫接種或者未產(chǎn)生自然免疫，建議在性交時使用安全套不共用牙刷和剃須刀包扎開放性創(chuàng)口和

9、覆蓋感染皮膚用清潔劑或漂白粉清理血跡不要獻血、器官、精子HBsAg陽性的兒童和成年人：可以參加所有日常活動，包括接觸性運動不應被排除在學校、托幼機構(gòu)之外，亦不應與其他兒童隔離 可以共用食物、器具，也可以接吻對乙肝血清標志物陰性慢乙肝患者的性接觸者及家庭成員建議接種乙肝疫苗。第十六張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月慢乙肝患者評價初始評價HBV DNA檢測難以單用血清HBV DNA水平確定治療的適應癥和應答系統(tǒng)監(jiān)測HBV DNA水平來預測預后和決定是否需要治療比設定一個單一閾值更為重要。肝活檢最新研究建議ALT正常值上限男性為30 IU/ml,女性為19 IU/ml是否需要肝活檢要考慮年齡

10、、新建議的ALT上限、HBeAg情況、HBV DNA水平和其他提示慢性肝病的臨床特征或門脈高壓。不治療患者的隨訪第十七張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月慢乙肝的治療治療目標達到HBV復制持續(xù)抑制肝病好轉(zhuǎn)最終目標阻止肝硬化阻止肝衰竭阻止肝癌第十八張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月慢乙肝抗病毒治療應答定義應答類別定義生化學應答(BR)血清ALT下降到正常值范圍病毒學應答(VR)PCR檢測血清HBV DNA水平達到不可測水平，同時最初HBeAg陽性患者的e抗原消失無應答(干擾素治療不適用)至少治療24周后血清HBV DNA下降 2ULN或活檢顯示中度/重度肝臟炎癥，同時HBV DNA

11、20,000IU/ml, 應該考慮進行治療。(I)在代償性肝病患者中治療應該延緩3-6個月，視有無HBeAg自發(fā)血清學轉(zhuǎn)換在決定治療。(II-2)有黃疸型ALT復燃患者需要立即治療。(III)初始治療可選用任一6個獲準的抗病毒藥物，但傾向pegIFN-、阿德福韋、或恩替卡韋。(I)ALT持續(xù)正?；蛐》仙?2 ULN者，如果ALT水平持續(xù)在這個水平超過6個月，則需要治療。(I)初始治療可以用IFN- 或拉米夫定。(I)第二十一張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月HBeAg陰性慢乙肝患者的治療 HBV DNA20,000IU/ml和ALT2ULN 需要考慮治療。(I)對于低HBV DNA水

12、平(2,000-20,000IU/ml)和升高的ALT水平處于正常值上限或小幅升高的HBeAg陰性患者需要考慮進行肝活檢。(II-2)如果活檢顯示中度/重度炎癥或顯著纖維化，則需要開始治療。(I)初始治療可選用任一6個獲準抗病毒藥物，但因需長期治療故傾向于pegIFN-、阿德福韋、或恩替卡韋。(I- pegIFN-、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定；II-1- IFN-和拉米夫定).第二十二張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月肝硬化患者的抗病毒治療 代償性肝硬化-對于ALT2倍ULN，和正?；蛐》仙撸绻錒BV DNA水平高（2,000IU/ml)，需要考慮治療。(II-2)由于IF

13、N-相關的肝炎復燃導致肝失代償?shù)娘L險，代償性肝硬化的患者最好選用NA治療。鑒于需長期治療，傾向于阿德福韋或恩替卡韋。(II-3) 失代償性肝硬化-需要選用一種具有快速抑制病毒而且低耐藥風險的NA藥物立即進行治療。(II-1)拉米夫定或阿德福韋可以被用于初始治療，推薦聯(lián)合使用以減少耐藥風險和達到快速病毒抑制。(II-2)替比夫定能夠選擇出對拉米夫定的位點置換，但在肝硬化失代償患者中其安全性和療效臨床數(shù)據(jù)缺乏。恩替卡韋在這類人群應該是一種適當?shù)闹委?，但尚缺乏在肝硬化失代償?shù)陌踩院童熜R床數(shù)據(jù)。(III)治療需要和移植中心合作。（III)IFN- /pegIFN-禁用于肝硬化失代償患者。(II-3

14、)第二十三張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月免疫抑制劑或細胞毒性治療人群建議在化療或免疫抑制治療開始前，對于HBV感染高危患者需要進行HBsAg檢測。(II-3)對于HBV攜帶者在腫瘤化療或固定療程的免疫抑制治療開始前推薦預防性的抗病毒治療?；颊呋€HBV DNA2,000 IU/ml)需要繼續(xù)治療至和免疫正常人群一樣的終點。(III)如果患者治療時間較短(12月), 可用拉米夫定或替比夫定治療。(I-拉米夫定，III-替比夫定)如果患者需要更長的治療時間，可用阿德福韋或恩替卡韋。由于恩替卡韋比阿德福韋作用更快，也許更適合這一人群。(II-3)考慮到IFN-有骨髓抑制作用，所以應避免使

15、用。(II-3)第二十四張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月HBV/HIV合并感染人群治療建議符合慢乙肝治療標準則需要治療(III)患者有ALT波動或輕度上升(1-2倍的正常值上限)應當考慮肝活檢。(II-3)沒有進行HARRT治療，而且在近期預計不需要HARRT治療，則應該用無抗HIV病毒活性的抗病毒治療，如：pegIFN-、阿德福韋或恩替卡韋。雖然替比夫定雖然不是針對HIV的藥物，但在這種情況下不應使用。(II-3)打算對HBV和HIV治療的應該接受對此二種病毒均有效的治療：推薦拉米夫定加替諾夫韋、或恩曲他濱加替諾夫韋。(II-3)已經(jīng)接受有效的HARRT治療，但沒有包括一種有抗HB

16、V活性的藥物，則可以用pegIFN-、阿德福韋或恩替卡韋治療。(III)有拉米夫丁耐藥者，需要加用替諾夫韋或阿德福韋。(III)當HARRT療法有所改變時，不應當在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換，同時完成了適當?shù)撵柟讨委煛?II-3)第二十五張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月急性癥狀性乙肝患者治療建議 僅適用于暴發(fā)性乙肝和頑固性、嚴重的急性乙肝患者。(III)推薦拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋。(II-3)在肝移植的患者中治療需要持續(xù)至確認HBsAg清除或無限期。禁用IFN-。第二十六張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月治療過程中

17、的決策 對于之前的IFN-(標準或長效)治療沒有應答者, 如果患者符合所列治療的標準可以用核苷類似物(NA)。(I) 在核苷類似物治療至少6個月后血清HBV DNA水平下降1 log10 (10倍)病毒學反彈在連續(xù)治療中達到病毒學應答后，血清HBV DNA上升20,000 IU/ml或超過治療前的水平生化學突破在連續(xù)治療中達到復常后，ALT上升超過正常值上限基因型耐藥檢測到的突變在體外研究中確認導致對正在治療的核苷類藥物耐藥表型耐藥檢測到的突變降低對給予的核苷類藥物治療的敏感性(通過需要提高抑制濃度證實)的體外證實第二十八張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗病毒耐藥的表現(xiàn)時間HBV D

18、NA (log10 拷貝/毫升)ALT (IU/L)抗病毒藥物治療基因型耐藥病毒學突破病毒學反彈2468ULN生化學突破肝炎發(fā)作第二十九張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗病毒-耐藥HBV的控制預防：避免不必要的治療初始治療選用強效抗病毒和低耐藥發(fā)生率的藥物或聯(lián)合治療早期治療無應答則轉(zhuǎn)到其他可選擇的治療檢測：治療期間每3-6個月檢測血清HBV DNA(PCR法)對于病毒學反彈的患者確認其服藥的依從性用基因型檢測確認抗病毒耐藥的發(fā)生第三十張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗病毒藥物耐藥的處理 對拉米夫定(或替比夫定)耐藥的治療如果用阿德福韋，拉米夫定(或替比夫定)應該無限制地繼續(xù)

19、治療以減少在轉(zhuǎn)接期肝炎復燃的風險，和減少隨后阿德福韋耐藥的發(fā)生。(II-3-拉米夫定耐藥HBV，和III-替比夫定耐藥HBV。)如果用恩替卡韋，則拉米夫定或替比夫定需要停用，因為拉米夫定(替比夫定)耐藥突變位點的連續(xù)存在將會提高恩替卡韋耐藥發(fā)生的風險。(II-3-拉米夫定耐藥HBV,和III-替比夫定耐藥HBV。) 對阿德福韋耐藥的治療患者之前沒有接受其它NA治療，可以加用拉米夫定或恩替卡韋。(III)之前對拉米夫定耐藥，且在轉(zhuǎn)到阿德福韋治療時拉米夫定已經(jīng)停用，可以重新加用拉米夫定但應答持久性未知，而且有報道拉米夫定耐藥突變再次出現(xiàn)。(II-2) 對恩替卡韋耐藥的治療阿德福韋在體外顯示對恩替卡

20、韋耐藥HBV仍有活性，但缺乏臨床數(shù)據(jù)；(II-3)第三十一張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗病毒-耐藥HBV的控制治療拉米夫定耐藥阿德福韋耐藥恩替卡韋耐藥替比夫定耐藥+加用阿德福韋或替諾福韋停用拉米夫定，轉(zhuǎn)用Truvada停用拉米夫定，轉(zhuǎn)用恩替卡韋(既存拉米夫定耐藥位點使恩替卡韋耐藥易發(fā)生) #加用拉米夫定停用阿德福韋，轉(zhuǎn)用Truvada*轉(zhuǎn)用或加用恩替卡韋#轉(zhuǎn)用或加用阿德福韋或替諾福韋加用阿德福韋或替諾福韋停用特比夫定，換用Truvada停用特比夫定，換用恩替卡韋(既存替比夫定耐藥位點使恩替卡韋耐藥易出現(xiàn))*Truvada=含有恩曲他濱200mg和替諾福韋300mg#未知病毒抑制持

21、續(xù)時間，特別對于之前為拉米夫定耐藥的患者在HIV合并感染的患者中；在沒有HIV合并感染的患者中的數(shù)據(jù)缺乏+沒有臨床數(shù)據(jù)第三十二張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月IFN-/ pegIFN-的劑量和療程 標準IFN-成人推薦劑量每日5MU或10MU每周三次。 pegIFN-2a推薦劑量每周180mcg。(I)IFN-兒童推薦劑量為6MU/m2，每周3次，最高為10MU。(I) pegIFN-未獲準用于慢乙肝的兒童。HBeAg陽性患者治療療程對標準IFN-為16周，而pegIFN-為48周。(I)HBeAg陰性患者治療療程標準IFN-和pegIFN-均為48周。(II-3)第三十三張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月核苷類似物療程的建議 HBeAg陽性慢乙肝-治療需要持續(xù)到患者達到HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，并且在抗HBe出現(xiàn)后繼續(xù)鞏固6個月。(I) 在停止治療后需要密切隨訪是否復發(fā)。(I) HBeAg陰性慢乙肝-治療需要持續(xù)到患者達到HBsAg消失。(I) 代償性肝硬化-需要長期治療。但HBeAg陽性者如果確認HBeAg血清學轉(zhuǎn)換并完成了6個月的鞏固治療，或在HBeAg陰性者中如果確認達到HBsAg消失，則可以停止。(II-