膀胱癌診斷治療指南修訂版

1、膀胱癌診斷治療指南主 編 李寧忱 北京大學吳階平泌尿外科醫(yī)學中心北京大學首鋼醫(yī)院副主編 謝立平 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院編委（按姓氏拼音排序）陳凌武 中山大學附屬第一醫(yī)院董勝國青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院范欣榮 中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院（清華大學醫(yī)學部）北京協和醫(yī)院潘鐵軍 廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院王 忠 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院魏東衛(wèi)生部北京醫(yī)院徐 可 復旦大學附屬華山醫(yī)院許傳亮第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院許克新 北京大學人民醫(yī)院秘書宋毅北京大學泌尿外科研究所北京大學第一醫(yī)院目錄一、前言二、膀胱癌的流行病學和病因學三、膀胱癌的組織病理學四、膀胱癌的診斷五、非肌層浸潤性膀胱癌的治療六、肌層浸潤性膀

2、胱癌的治療七、尿流改道術八、膀胱癌的化療與放療九、膀胱癌患者的生活質量、預后與隨訪十、膀胱非尿路上皮癌一、前言膀胱癌是我國泌尿外科臨床上最常見的腫瘤之一，是一種直接威脅患者生存的 疾病。為了進一步規(guī)范膀胱癌診斷和治療方法的選擇，提高我國膀胱癌的診斷治療 水平，中華醫(yī)學會泌尿外科學分會于 2006年組織有關專家組成編寫組， 在學會委員 會的直接領導與組織下，以國內外循證醫(yī)學資料為依據， 參考吳階平泌尿外科學 Campbell s Urology 以及歐洲泌尿外科學會（EAU、美國泌尿外科學會（AUA）、 美國國立綜合癌癥網絡（NCCN等相關膀胱癌診斷治療指南，結合國內臨床實際, 編寫完成了 20

3、07年版中國膀胱癌診斷治療指南，并在2009年進行了更新，為我 國不同醫(yī)療條件下泌尿外科醫(yī)師選擇合理的膀胱癌診斷方法與治療手段提供了有益 的指導，對提高我國膀胱癌的診治水平起到了巨大的推動作用。兩年來，隨著膀胱癌診斷治療相關研究的進展，使得膀胱癌診斷治療指南又有了進一步更新的需要。在中華醫(yī)學會泌尿外科學分會的統一領導安排下，膀胱癌診斷治療指南編寫組通過廣泛征求意見，仔細查閱最新相關文獻，并經過反復 討論，完成此版更新后的膀胱癌診斷治療指南，以期對膀胱癌的臨床診斷治療工 作提供更好的幫助。本版膀胱癌診斷治療指南中共引用371條文獻，其中由我國學者在國內或國際學術期刊中發(fā)表的論文共35條。二、膀胱

4、癌的流行病學和病因學（一）流行病學.發(fā)病率和死亡率世界范圍內，膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第九位，在男性排名第六位，女性排在第十位之后1 0在歐美，膀胱癌發(fā)病率居男性惡性腫瘤的第四位，位列前列腺癌、肺癌和結腸癌之后，在女性惡性腫瘤亦排在十位以后2-3 0 2002 年世界膀胱癌年齡標準化發(fā)病率男性為10.1/10萬，女性為2.5/10萬，年齡標準化死亡率男性為4/10萬，女性為1.1/10萬。美國男性膀胱癌發(fā)病率為24.1/10萬，女性為6.4/10萬1。美國癌癥協會預測2010年美國膀胱癌新發(fā)病例數為 70530例 （男52760例，女17770例），死亡病例數為14680例（男10410例，女

5、4270例） 4 o在我國，男性膀胱癌發(fā)病率位居全身腫瘤的第八位，女性排在第十二位以后5,發(fā)病率遠低于西方國家，2002年我國膀胱癌年齡標準化發(fā)病率男性為3.8/10萬，女性為1.4/10萬1。近年來，我國部分城市腫瘤發(fā)病率報告顯示膀胱癌發(fā)病率有增 高趨勢6-7。膀胱癌男性發(fā)病率為女性的3-4倍。且城市居民膀胱癌死亡率明顯高于農村。2009年我國城市居民膀胱癌年齡標準化死亡率男性為3.79/10萬，女性為1.30/10萬；而農村男性居民膀胱癌年齡標準化死亡率為2.42/10萬，女性為0.81/10一8 萬。而對分期相同的膀胱癌，女性的預后比男性差9 o男性膀胱癌發(fā)病率高于女性不能完全解釋為吸煙

6、習慣和職業(yè)因素，性激素可能是導致這一結果的重要原因“a11。膀胱癌可發(fā)生在任何年齡，甚至于兒童。但是主要發(fā)病年齡在中年以后，并且 其發(fā)病率隨年齡增長而增加12 o 2001-2005年，美國65歲以下男性膀胱癌發(fā)病率為 9.5/10萬，女性為2.9/10萬；而65歲以上老年男性發(fā)病率則為 229.4/10萬，女 性為 54.3/10 萬13。種族對膀胱癌發(fā)病的影響迄今還沒有確定。美國黑人膀胱癌發(fā)病危險率為美國 白人的一半，但是其總體生存率卻更差，而美國白人發(fā)病率高于美國黑人僅局限于非肌層浸潤性腫瘤，而肌層浸潤性膀胱癌的發(fā)病危險率卻相似14由于對低級別腫瘤認識不同，不同國家報道的膀胱癌發(fā)病率存在

7、差異，使不同 域域間的比較非常困難。 不同人群的膀胱癌組織類型不同，在美國及大多數國家中，以移行細胞癌為主，占膀胱癌的90%以上，而非洲國家則以血吸蟲感染所致的鱗狀細胞癌為主，如在埃及，鱗狀細胞癌約占膀胱癌的75%516。.自然病程 大部分膀胱癌患者確診時處于分化良好或中等分化的非肌層浸潤 性膀胱癌，其中約10%勺患者最終發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌或轉移性膀胱癌17 o膀胱癌的大小、數目、分期與分級與其進展密切相關，尤其是分期與分級，低分期低分 級腫瘤發(fā)生疾病進展的風險低于高分期高分級腫瘤?？傮w上說，T1期膀胱癌發(fā)生肌肉浸潤的風險要遠高于Ta期。在歐洲腫瘤協作組（EORTC廣泛采用的用于預測膀胱

8、癌復發(fā)及進展的權重評分表中，Ta期膀胱癌發(fā)生進展的權重評分為 0,而T1期進展的 權重評分則為418 o但膀胱癌的分級可能是更為重要的預測因子。研究發(fā)現：6諼膀胱癌出現進展的風險（6%僅為G跋膀胱癌（30%的1/519。一組長達20年的隨訪 資料發(fā)現，G跋膀胱癌出現疾病進展風險更高，TaG儲胱癌為14%而T1G3W高達45% 但是其復發(fā)的風險卻相同，約為 50需0。原位癌的發(fā)病率占非肌層浸潤性膀胱癌的5%-10%1 ,Lamm2將原位癌分為3型。I型沒有侵襲性，單一病灶，為疾病的早期階段。n型為多病灶，可引起膀胱刺激 癥狀。田型合并有一個或多個其他膀胱癌，會增加腫瘤復發(fā)、進展及死亡的風險23o

9、經腔內切除的n型原位癌發(fā)生疾病進展的風險約54%膀胱灌注化療可降低其進展風險至30%-52%而BCG旁胱灌注可以將風險降至 30%Z下24。（二）致病的危險因素與病因學膀胱癌的發(fā)生是復雜、多因素、多步驟的病理變化過程，既有內在的遺傳因素， 又有外在的環(huán)境因素。較為明確的兩大致病危險因素是吸煙和長期接觸工業(yè)化學產 品。吸煙是目前最為肯定的膀胱癌致病危險因素，約30%-50%勺膀胱癌由吸煙引起，吸煙可使膀胱癌危險率增加2-4倍，其危險率與吸煙強度和時間成正比25,26。另一重 要的致病危險因素為長期接觸工業(yè)化學產品，職業(yè)因素是最早獲知的膀胱癌致病危險因素，約20%勺膀胱癌是由職業(yè)因素引起的27 ,

10、包括從事紡織、染料制造、橡膠化 學、藥物制劑和殺蟲劑生產、油漆、皮革及鋁、鐵和鋼生產26-31 o柴油機廢氣累積也可增加膀胱癌的發(fā)生危險320其他可能的致病因素還包括慢性感染（細菌、血吸 蟲及HP遮染等）33-35、應用化療藥物環(huán)磷酰胺（潛伏期 6-13年）36、濫用含有非那 西汀的止痛藥（10年以上）即、近期及遠期的盆腔放療史38-39、長期飲用碑含量高 的水40和氯消毒水41、咖啡陽、人造甜味劑肉及染發(fā)44。另外，膀胱癌還可能與遺 傳有關46,有家族史者發(fā)生膀胱癌的危險性明顯增加”憫，遺傳性視網膜母細胞瘤患者的膀胱癌發(fā)生率也明顯升高49 o對于肌層浸潤性膀胱癌，慢性尿路感染、殘余 尿及長期

11、異物刺激（留置導尿管、結石 即）與之關系密切，其主要見于鱗狀細胞癌 和腺癌。正常膀胱細胞惡變開始于細胞DNA的改變。流行病學證據表明化學致癌物是膀胱癌的致病因素，尤其是芳香胺類化合物，如2-素胺、4-氨基聯苯，廣泛存在于煙草和各種化學工業(yè)中。煙草代謝產物經尿液排出體外，尿液中的致癌成分誘導膀胱 上皮細胞惡變。目前大多數膀胱癌病因學研究集中在基因改變。癌基因是原癌基因 的突變形式，原癌基因編碼正常細胞生長所必須的生長因子和受體蛋白。原癌基因 突變后變?yōu)榘┗?，可使細胞無節(jié)制的分裂，導致膀胱癌復發(fā)和進展。與膀胱癌相關的癌基因包括 HER-2 H-Ras、BcL-2、FGFR3 C-myc、c-er

12、bB-2、MDM2 CDC91L1等51-63。膀胱癌發(fā)生的另一個重要分子機制是編碼調節(jié)細胞生長、DNA匿復或凋亡的蛋白抑癌基因失活，使 DNA8損的細胞不發(fā)生凋亡，導致細胞生長失控。研究發(fā)現：含有p53、Rb p21等抑癌基因的17、13、9號染色體的缺失或雜合性丟失與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展密切相關 防，而且，P53、Rb的突變或失活也與膀胱癌侵襲力65及預后 密切相關65,66。近來，SYK CAGE-1等基因的超甲基化被認為與膀胱癌的進展相關 67 o 此外，膀胱癌的發(fā)生還包括編碼生長因子或其受體的正?；虻臄U增或過表達，如EGFR表達可增加膀胱癌的侵襲力68及轉移69,70尿路上皮腫瘤具有時

13、間和空間的多中心性，上尿路尿路上皮腫瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危險因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治療后出現膀胱癌的風險累計達15%-50%但目前尚無可靠的指標對膀月癌的發(fā)病風險進行預測71 o參考文獻：Parkin MD, Bray F, Ferlay J, et al. Global Cancer Statistics, 2002. CACancer J Clin, 2005: 55:74-108.Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, 2008. CA Cancer JClin, 2008: 58(2):71-96 5

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48、勺國際腫瘤組織學分類(WHQ973, 1998, 2004) 分級標準1-3,而浸潤深度則主要以國際抗癌聯盟(Union Internationale Contre leCancer/International Union Against Cancer, UICC) TNM分期法為標準 4,5。(一)膀胱癌的組織學類型被覆尿路的上皮統稱為尿路上皮(urothelium) 或移行上皮(transitional epithelium),本指南中主要采用尿路上皮的概念。膀胱癌包括尿路上皮(移行)細胞癌、鱗狀細胞癌和腺細胞癌，其次還有較少 見的小細胞癌、混合型癌、癌肉瘤及轉移性癌等。其中，膀胱尿路上皮

49、癌最為常見， 占膀胱癌的90減上6,7;膀胱鱗狀細胞癌比較少見，約占膀胱癌的3%- 7%膀胱腺癌更為少見，占膀胱癌的比例v2%6-10 ,膀胱腺癌是膀胱外翻最常見的癌11,12。(二)膀胱癌的組織學分級膀胱癌的分級與膀胱癌的復發(fā)和侵襲行為密切相關。膀胱腫瘤的惡性程度以分 級(Grade)表示。關于膀胱癌的分級，目前普遍采用 WH妗級法(WHQ9731, WHO/ISUP 19982 , WHO20043)。WHO197分級法1973年的膀胱癌組織學分級法根據癌細胞的分化程度分為 高分化、中分化和低分化 3級，分別用grade 1、2、3或grade I、n、田表示(表 1）。WHO/ISUP分

50、級法：1998年 WH5口國際泌尿病理協會(InternationalSociety of Urological Pathology, ISUP）提出了非浸潤性尿路上皮（移行細胞）癌新分類法2 , 2004年WHOE式公布了這一新的分級法3 o此分級法將尿路上皮腫瘤分為低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀腫瘤（papillaryurothelial neoplasms of low malignant potential, PUNLMP）、低分級和高分級尿路上皮癌（表1） （/bladder上可以查到各級膀胱腫瘤的詳細描述）。低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀腫瘤的定義為尿路上皮乳頭狀腫瘤，其細胞形態(tài) 正常，無

51、惡性腫瘤的細胞學特征。雖然，此種尿路上皮腫瘤進展的風險很小，但不 完全屬于良性病變，仍有 復發(fā)的可能。建議使用WHQ004分級法，以便用統一的標準診斷膀胱腫瘤，更好地反映腫瘤 的危險傾向。但是，需要更多的臨床試驗驗證新的WH妗級法優(yōu)于 WHO973分級法13 0目前應該同時使用 WHO 1973 WHO 200粉級標準。（三）膀胱癌的分期膀胱癌的分期指腫瘤浸潤深度及轉移情況，是判斷膀胱腫瘤預后的最有價值的 參數。國際抗癌協會的2002年第6版4 TN*期法已被普遍采用，2009年更新為第 7版5 （表2）,其中膀胱癌的T分期和M分期較過去的2002年第6版沒有變化，N- 淋巴結分期進行了重新修

52、訂，不再以淋巴結大小作為淋巴結分期的依據。膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌（Tis, T a, T i）和肌層浸潤性膀胱癌（T2以上）。原位癌雖然也屬于非肌層浸潤性膀胱癌，但一般分化差，屬于高度惡性的腫瘤，向肌層浸潤性進展的幾率要高得多14因此，應將原位癌與Ta、Ti期膀胱癌加以區(qū)別表1膀胱尿路上皮癌惡性程度分級系統WHO 1973 分級乳頭狀瘤尿路上皮癌1級，分化良好尿路上皮癌2級，中度分化尿路上皮癌3級，分化不良WHO/ISUP 1998, WHO 2004 分級乳頭狀瘤低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀瘤乳頭狀尿路上皮癌，低分級乳頭狀尿路上皮癌，高分級* WH0973, WHC2004分級法是兩個

53、不同的分類系統，二者之間不能逐一對應表2膀胱癌2002 TNM分期T（原發(fā)腫瘤）T x原發(fā)腫瘤無法評估T 0無原發(fā)腫瘤證據T a非浸潤性乳頭狀癌Tis 原位癌（扁平癌）T i腫瘤侵及上皮下結締組織T 2腫瘤侵犯肌層T 2a腫瘤侵犯淺肌層（內側半）T 2b腫瘤侵犯深肌層（外側半）T 3腫瘤侵犯膀胱周圍組織T 3a顯微鏡下發(fā)現腫瘤侵犯膀胱周圍組織T3b肉眼可見腫瘤侵犯膀胱周圍組織（膀胱外腫塊）T 4腫瘤侵犯以下任一器官或組織，如前列腺、子宮、陰道、盆壁和腹壁T 4a腫瘤侵犯前列腺、子宮或陰道T 4b腫瘤侵犯盆壁或腹壁N（區(qū)域淋巴結）N區(qū)域淋巴結無法評估N0無區(qū)域淋巴結轉移N1真骨盆區(qū)（骼內、閉孔、

54、骼外，或舐前）單個淋巴結轉移N2真骨盆區(qū)（骼內、閉孔、骼外，或舐前）多個淋巴結轉移N3骼總淋巴結轉移M （遠處轉移）M遠處轉移無法評估M0無遠處轉移M遠處轉移推薦意見:.膀胱癌分期系統推薦采用膀胱癌2009 TNM分期系統（UICC）。.膀胱癌分級系統在證明新的 WH考級法比WHO973分級法更合理之前，應該同時使用 WHO 1973F口 WHO 200粉級法。參考文獻Mostofi FK, Sorbin LH, Torloni H. Histologic typing of urinary bladder tumours. International classification of tu

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