高級(jí)病理學(xué)動(dòng)脈粥樣硬化課件

1、 第十講 動(dòng)脈粥樣硬化Atherosclerosis (AS)1思考題 1、動(dòng)脈粥樣硬化有哪些常見危險(xiǎn)因素？2、動(dòng)脈粥樣硬化病理形態(tài)變化有哪些？3、談?wù)勀銓?duì)動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防及治療原則的認(rèn)識(shí)。2心血管疾病 （cardiovascular disease, CVD ） 發(fā)病率： 2000年1700萬， 2020年2500萬總死亡人數(shù): 1/3 3概 述動(dòng)脈硬化: 泛指動(dòng)脈管壁增厚并失去彈性的一類疾病。動(dòng)脈粥樣硬化；細(xì)動(dòng)脈硬化；動(dòng)脈中膜鈣化。4【血脂組成成分】血脂中性脂肪類脂甘油三酯膽固醇磷脂、糖脂、固醇、類固醇參與能量代謝參與合成細(xì)胞漿膜、類固醇、膽汁酸0.951.0061.021.101.151

2、.2020406080500直徑 (nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLAp(a)CM殘粒密度 (g/ml)【脂蛋白的大小及分類】7一、AS病因和發(fā)病機(jī)制8危險(xiǎn)因素（一）血脂異常LDL、VLDL和載脂蛋白apo B升高； HDL和載脂蛋白apo A-降低對(duì) AS的發(fā)生發(fā)展具有重要的意義。 9ox-LDL致AS的機(jī)制ox-LDL不能被正常的LDL受體識(shí)別，經(jīng)巨噬細(xì)胞上的清道夫受體被攝取，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞;對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的毒性作用;促使單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，并促使其向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化;直接引起血小板的聚集，促進(jìn)血栓的形成;促使血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖;刺激巨噬

3、細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子。10LDL致動(dòng)脈粥樣硬化HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化黏附分子內(nèi)膜血管腔內(nèi)皮細(xì)胞LDLLDLMCP-1巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子泡沫細(xì)胞被修飾的 LDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表達(dá)HDL 促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)單核細(xì)胞11Circulation. 2008;117:3002-30092008年6月，TNT/IDEAL血脂分析文章發(fā)表，提示ApoB 與 non-HDL 也是心血管風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子12危險(xiǎn)因素（二） 高血壓：與同年齡、同性別的血壓正常者相比，AS發(fā)病率高4倍。（三） 吸煙：使血CO濃度升高 內(nèi)皮C損傷 氧化血LDL，易使單核 C遷入內(nèi)膜

4、導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成含有糖蛋白 激活含有某些致突變物質(zhì) SMC增生13（四）致繼發(fā)性高酯血癥的疾病糖尿病、高胰島素血癥、甲減等 （六）其他因素 年齡，性別，體重等（五）遺傳因素 家族性高膽固醇血癥(familiar hypercholesterolemia，F(xiàn)H):常染色體顯性遺傳性疾病，由于LDL受體基因發(fā)生突變使LDL受體數(shù)量減少或缺失而引起。14發(fā)病機(jī)制1. 損傷應(yīng)答學(xué)說： 各種病因 內(nèi)皮C損傷 分泌生長因子 吸引單核細(xì)胞聚集 遷入內(nèi)皮下 經(jīng)受體介導(dǎo) 攝取 ox-LDL 單核細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞 內(nèi)皮C增生、分泌生長因子 激活中膜SMC遷入 內(nèi)膜 增生、轉(zhuǎn)化、分泌細(xì)胞因子、合成C外基質(zhì) LPL受

5、體介導(dǎo) 吞噬脂質(zhì) SMC源性泡沫細(xì)胞152. 脂質(zhì)滲入學(xué)說：高脂血癥 內(nèi)皮C損傷 通透性增強(qiáng) 血脂沉積動(dòng)脈內(nèi)膜 巨噬細(xì)胞清除反應(yīng) 中膜SMC增生 形成AS163. 單核巨噬細(xì)胞作用學(xué)說： 巨噬作用：AS早期病變中泡沫C多來自單核細(xì)胞。 增殖作用：激活巨噬C 釋放生長因子和細(xì)胞因子 中膜SMC遷移、增生。參與炎癥與免疫過程：T細(xì)胞浸潤 通過巨噬細(xì)胞相互作用參與AS病變形成。174、VSMC 凋亡與AS 未來研究展望及思考？機(jī)制：凋亡的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC）不但具有產(chǎn)生凝血酶的能力，而且還能夠增加AS斑塊局部凝血酶的活性，直接形成血栓，促進(jìn)AS的發(fā)生過程特征：核染色體固縮，濃集到核邊或裂成碎片

6、，且胞質(zhì)濃縮、細(xì)胞體積變小、細(xì)胞表面起泡形成膜性小體。其重要的生化特征是核小體問脫氧核糖核酸(DNA)的斷裂。尚有幾個(gè)問題有待明確：VSMC凋亡發(fā)生的部位；凋亡發(fā)生的程度；病理過程中凋亡的時(shí)相。18 血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管平滑肌細(xì)胞 血小板 單核-巨噬細(xì)胞【參與AS病灶形成的主要細(xì)胞】192021二、病理變化病理變化分三期： （一）脂紋脂斑 肉眼 鏡下 附圖 （二）纖維斑塊 肉眼 鏡下 附圖 （三）粥樣斑塊 肉眼 鏡下 附圖 三期大體標(biāo)本的病變比較（附圖） 繼發(fā)性變化： 斑塊內(nèi)出血；粥樣潰瘍；附壁血栓；鈣化；動(dòng)脈瘤形成。22三、主要?jiǎng)用}的病變及后果（一）主動(dòng)脈粥樣硬化：部位：主動(dòng)脈后壁及分支的開口

7、處。病變：病變嚴(yán)重程度依次為腹主動(dòng)脈、胸主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓、升主動(dòng)脈，肉眼可見動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)各不同階段大小不等的纖維粥樣斑塊和潰瘍等病變?？捎懈奖谘ㄐ纬?，嚴(yán)重者還可形成動(dòng)脈瘤。23三、主要?jiǎng)用}的病變及后果（二）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病部位：左冠狀動(dòng)脈前降支、右冠狀動(dòng)脈、左旋支。病變：肉眼：冠狀動(dòng)脈增厚變硬、彎曲隆起于心外膜下，切面管腔狹窄偏于一側(cè)。鏡下：內(nèi)膜增厚、玻璃樣變；內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積；中外膜常受壓而萎縮。冠心?。河晒跔顒?dòng)脈粥樣硬化引起的心臟病。24三、主要?jiǎng)用}的病變及后果冠心病的后果心絞痛：原因：心肌一過性短暫缺血、缺氧。癥狀：胸骨后或心前區(qū)劇烈疼痛或壓榨感、恐怖感，持續(xù)35分鐘，并向左肩、

8、左壁或左手尺側(cè)放射。心肌梗死：原因：較大冠狀動(dòng)脈分支突然閉塞，導(dǎo)致心肌因急性缺血缺氧而壞死。部位：左室前壁、室間隔前三分之二；左室后壁底部、室間隔后三分之一；左室側(cè)壁。25三、主要?jiǎng)用}的病變及后果冠心病的范圍（根據(jù)梗死所占厚度不同分三種）：內(nèi)膜下梗死位于心內(nèi)膜下，薄層，其厚度不及心肌厚度的一半。厚層梗死梗死超過心肌厚度一半以上,但未達(dá)全層。全層梗死梗死自心內(nèi)膜直至心外膜，貫穿整個(gè)心壁，范圍大。26三、主要?jiǎng)用}的病變及后果冠心病的病理變化：肉眼：早期無明顯形態(tài)改變，但在46小時(shí)后即出現(xiàn)典型的貧血性梗死。梗死灶：呈灰白或土黃色，略干燥，無光澤，質(zhì)軟，三、四天后，梗死灶則呈淡黃色，外形不規(guī)則，地圖狀

9、，常有暗紅色出血帶圍繞。（附圖）鏡下：心肌纖維變性壞死，梗死灶外圍有大量中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤，梗死灶內(nèi)壞死物逐漸清除干凈，后期由肉芽組織長入代替。（附圖）27三、主要?jiǎng)用}的病變及后果冠心病的合并癥： 1、心源性休克或心衰 2、心臟破裂（急性心包填塞 死亡） 3、心律失常 4、附壁血栓、心外膜炎 5、室壁瘤 28三、主要?jiǎng)用}的病變及后果（三）腦動(dòng)脈粥樣硬化： 部位：腦基底動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈病變：腦血管彎曲、變硬、管腔狹窄甚至閉塞。透過腦血管可見內(nèi)膜下成串的黃色粥樣斑塊，切面見血管厚薄不均。后果：腦萎縮腦軟化腦出血29三、主要?jiǎng)用}的病變及后果（四）腎動(dòng)脈粥樣硬化（五）四肢動(dòng)脈粥樣硬化：下肢常見，較

10、嚴(yán)重。較大動(dòng)脈狹窄，供血減少 肢體缺血 “間歇性跛行”。30動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影像學(xué)檢測(cè)進(jìn)展無創(chuàng)影像學(xué)技術(shù)多排螺旋CT計(jì)算機(jī)斷層掃描（MSCT） 能提供良好的血管解剖和粥樣斑塊形態(tài)，并將其分為富含脂質(zhì)、纖維樣或鈣化斑塊，同時(shí)可通過區(qū)分鈣化與非鈣化來確定斑塊的穩(wěn)定性31磁共振（MRI） 優(yōu)點(diǎn)：具有識(shí)別潛在易損斑塊靶點(diǎn)的作用。新型釓噴酸對(duì)比劑Gd-DTPA（釓噴乙酸）對(duì)于判斷斑塊特征有一定優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，使用特異的對(duì)比劑易于檢出易損斑塊，并能追蹤抗粥樣斑塊的療效。 缺點(diǎn)：MRI對(duì)冠脈管徑的分辨率不足，且受心臟、呼吸運(yùn)動(dòng)影響較大，故斑塊成像仍有較大局限性。32正電子發(fā)射體層掃描（PET） 優(yōu)點(diǎn)：已從單純

11、評(píng)估心肌缺血和活力轉(zhuǎn)向了粥樣斑塊影像學(xué)。氟18-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET成像有助于檢出高危粥樣斑塊。 缺點(diǎn)：技術(shù)要求高、相關(guān)藥物制備難、相對(duì)花費(fèi)大和臨床應(yīng)用資料有限的缺陷，心臟PET的廣泛使用受到了限制33有創(chuàng)影像學(xué)技術(shù)血管內(nèi)超聲（IVUS）及虛擬組織成像 優(yōu)點(diǎn)：IVUS血管穿透性良好，能提供血管壁的詳細(xì)結(jié)構(gòu)圖像，檢測(cè)脂質(zhì)池容積的敏感性達(dá)80%90%。虛擬組織成像技術(shù)能更加細(xì)節(jié)化地評(píng)估斑塊成分，其辨別準(zhǔn)確率達(dá)87%97% 缺點(diǎn)：由于區(qū)分附壁血栓與纖維斑塊的邊界較困難，IVUS評(píng)價(jià)血栓的研究并不多。34光學(xué)相干斷層掃描（OCT） 優(yōu)點(diǎn)：能提供血管腔橫斷面的高清圖像，最小分辨率達(dá)10 m

12、，適于檢測(cè)易損斑塊纖維帽（100 m）厚度和細(xì)胞成分（巨噬細(xì)胞） ，并判斷炎性細(xì)胞局限于纖維帽或整個(gè)斑塊，而且脂質(zhì)核心、鈣化和巨噬細(xì)胞浸潤的檢測(cè)結(jié)果與病理結(jié)果高度相關(guān)。 缺點(diǎn)：無法解決對(duì)非透明組織穿透率過低的問題，檢測(cè)含較厚纖維帽結(jié)構(gòu)的粥樣斑塊的壞死核心需要與IVUS進(jìn)行整合與互補(bǔ)。35冠脈內(nèi)血管鏡 優(yōu)點(diǎn)：通過斑塊顏色對(duì)高密度血栓進(jìn)行評(píng)價(jià)，能提供斑塊表面的直觀圖像和腔內(nèi)結(jié)構(gòu)。 缺點(diǎn)：因其穿透性差，只能觀察血管內(nèi)膜有無破潰，難以檢測(cè)纖維帽厚度，故無法顯示斑塊在血管壁的大小。36有創(chuàng)性MRI技術(shù) 優(yōu)點(diǎn)：對(duì)斑塊成分進(jìn)行定量。對(duì)體外主動(dòng)脈和冠脈組織的初步研究顯示該技術(shù)的巨大前景。 缺點(diǎn)：臨床應(yīng)用缺陷在

13、于患者需要置身于MRI設(shè)備中。37四、防治原則38血脂異?；颊唛_始治療標(biāo)準(zhǔn)值及治療目標(biāo)值mg/dl(mmol/L)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.1)TC 160(4.14)TC 160(4.14)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C 100(2.6)LDL-C 100(2.6)LDL-C 100(2.6)TC 160(4.14)TC 160(4.14)TC 160(4.14)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險(xiǎn)性1015LDL-C 130(3.41)LDL-C 160(4.14)LDL-C 13

14、0(3.41)TC 200(5.2)TC 240（6.21）TC 200(5.2)中危：(10年危險(xiǎn)性5-10)LDL-C 160(4.14)LDL-C 190(4.92)LDL-C 160(4.14)TC240(6.21)TC270(6.99)TC240(6.21)低危：(10年危險(xiǎn)性5%)治療目標(biāo)值藥物治療開始TLC開始危險(xiǎn)等級(jí)39治療性生活方式改變(TLC)的基本要素包括足夠的中等強(qiáng)度鍛煉，每天至少消耗200k熱量體力活動(dòng)調(diào)節(jié)到能夠保持理想的體重或能夠預(yù)防體重增加總熱量1025克/日可溶性纖維素2克/日植物固醇能夠降低LDL-C的膳食成分200mg/日膳食膽固醇總熱量的7飽和脂肪酸*使L

15、DL-C增加的營養(yǎng)素建議要素*反式脂肪酸也能夠升高LDL-C，不宜多攝入。40四、防治原則41Nature 2008;451:904-913動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)：脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng) At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes.

16、 迄今為止，理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)42預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的可能炎性指標(biāo) 粘附分子 細(xì)胞因子 纖維蛋白原 SAA CRP WBC計(jì)數(shù) 其他（如血沉）在各種炎性指標(biāo)中，CRP受到的關(guān)注最多目前的證據(jù)支持可將CRP作為臨床檢測(cè)指標(biāo)43斑塊體積改變 (mm3)REVERSAL進(jìn)一步分析提示：同時(shí)降LDL-C和CRP，斑塊逆轉(zhuǎn)更多進(jìn)展逆轉(zhuǎn)LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3- 1mm3- 2mm3中位數(shù)LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl)中位數(shù)CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L)-4-2024681044P

17、ROVE IT研究提示：同時(shí)降LDL-C和CRP，心血管獲益越多心肌梗死再發(fā)或冠心病死亡(%)LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 2 mg/L隨 訪 時(shí) 間 (年)LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10LDL-C 70 mg/dL, CRP 1 mg/L45A to ZMIRACL治療辛伐 (40 mg, 80 mg) vs 安慰劑 + 辛伐 20

18、 mg立普妥 80 mg vs 安慰劑隨機(jī)患者數(shù)44973086早期* 治療組LDL降低至(mg/dL)6272早期* LDL-C組間差異( mg/dL)6263CRP降低 (%)1734早期事件降低 (%)0*16*MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥強(qiáng)化治療更多、更早獲益的原因 隨機(jī)分組后120天時(shí)的測(cè)量結(jié)果46JUPITER TRIALJustification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin JUPITER是評(píng)價(jià)他汀類對(duì)LDL-C水

19、平正?；虻陀谡?、但CRP水平升高導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)升高個(gè)體的治療效果的首個(gè)大規(guī)模、前瞻性的臨床研究該研究針對(duì)CRP水平升高導(dǎo)致心血管(CV)風(fēng)險(xiǎn)升高、但根據(jù)當(dāng)前治療指南不符合降脂治療指征的個(gè)體，和安慰劑相比，評(píng)估瑞舒伐他汀(可定 ) 20mg長期治療是否能降低首次主要心血管事件的發(fā)生Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-220747他汀在抗動(dòng)脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定14年堅(jiān)持探索的循證歷程針對(duì)特定的高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對(duì)照 與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照 早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可

20、降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用48他?。鹤疃嗟难芯坑绊懥酥改闲抻喫∫淹瓿蒀V終點(diǎn)研究影響指南更新的研究數(shù)目，包括NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、ADA(2007)和NKF(2005)

21、立普妥辛伐他汀瑞舒伐他汀依折麥布/辛伐他汀136410000CV終點(diǎn)研究數(shù)據(jù)影響了最近的調(diào)脂治療指南1.Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239; 2.Smith SC et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-2139; 3.American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S4-S41; 4.National kidney Foundation. 492008 ESC：TNT研究再添新篇在為期5年的TNT研究中，立普妥積極降膽固醇治療

22、能持續(xù)減少冠心病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。 德國慕尼黑 8月30日至9月3日TNT研究心臟負(fù)擔(dān)亞組分析：50TNT-心臟負(fù)擔(dān)亞組分析：冠心病患者能從立普妥積極治療中持續(xù)獲益John LaRosa, 2008 ESC Congress 原先的TNT研究，和大多數(shù)心血管終點(diǎn)研究一樣，只評(píng)估了患者發(fā)生首次心血管事件的時(shí)間，因此可能無法完全顯示強(qiáng)化降脂治療的總體臨床益處。冠心病患者常常發(fā)生不止一次的心血管事件，因此這項(xiàng)亞組分析非常重要。 Dr. John La Rosa (紐約州立大學(xué)Downstate醫(yī)學(xué)中心主任和醫(yī)學(xué)教授) 首次事件第2次事件第3次事件第4次事件第5次事件RRR (%)P值比值比（95

23、%CI）19210.00012428290.00040.00010. 0020. 0180.40.60.81.01.2立普妥80mg更好立普妥10mg更好51Statins Remain First Line 從理論到實(shí)踐，循證證據(jù)是“試金石”在新治療手段出現(xiàn)前，我們應(yīng)重返“他汀一線治療時(shí)代”John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 2008年34卷13期52 HALTS研究顯示：服用煙酸14月的208名動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者，平均的HDL-C從42 mg/dL升高至50 mg/dL，頸動(dòng)脈厚度明顯減低

24、。 結(jié)論：患者LDL-C經(jīng)他汀類藥物治療已經(jīng)達(dá)標(biāo)，而HDL-C水平低，應(yīng)該加用煙酸類等藥物以升高HDL-C。 AHA，200953來自FDA警告 服用規(guī)格為80mg的降膽固醇藥辛伐他汀（Simvastatin，商品名為Zocor）可能會(huì)增加肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn)。橫紋肌溶解是最嚴(yán)重的肌病形式，可導(dǎo)致嚴(yán)重腎損害、腎衰竭甚至死亡。FDA承諾將會(huì)在完成辛伐他汀審查后及時(shí)更新相關(guān)的信息告知公眾。 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），2010.354血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識(shí) 調(diào)脂治療顯著降低老年人心腦血管疾病的病死率、減少心血管事件。建議根據(jù)患者心血管疾病的危險(xiǎn)分層及個(gè)體特點(diǎn)合理選擇調(diào)脂藥物，積極治療老年人的血脂異常。合理的飲食結(jié)構(gòu)、健康的生活方式和使用調(diào)脂藥物均是治療老年人血脂異常的有效措施。-中華內(nèi)科雜志,201055對(duì)于高齡老年患者，應(yīng)