非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期TKI治療課件

1、非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期TKI治療的“路在何方”？亞裔肺腺癌患者，個(gè)體化治療是大勢(shì)所趨患者已有可知驅(qū)動(dòng)基因Seo JS, et al. Genome Res 2012; 22:2109-2119.87%81%66%患者可接受已上市藥物的個(gè)體化靶向治療驅(qū)動(dòng)基因已有明確的靶向抑制劑“突變”的發(fā)現(xiàn)J Guillermo Paez科學(xué)雜志2004年Thomas Lynch新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2004年正是EGFR-TKI驅(qū)動(dòng)了個(gè)體化治療的飛躍厄洛替尼上市易瑞沙上市?？颂婺嵘鲜邪⒎ㄌ婺嵘鲜蠭PASSNEJ002First-SignalWJTOG3405OPTIMALEURTACLUX-LUNG3LUX-LUNG

2、6EGFR突變患者一線首選今天的TKI20022004200820112013明天？Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al Lancet Oncol 2010; Yang et al JCO ePub; Wu et al Lancet Oncol: In Press，NCCN 2015七項(xiàng)重要隨機(jī)研究顯示：一代TKI治療EGFR基因突變陽(yáng)性患者療效顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 4

3、7.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 ENSURE68% vs 39% 11.0 vs 5.5月對(duì)于EGFR基因突變陽(yáng)性患者約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月TKI化療TKI化療緩解率無(wú)進(jìn)展生存Mok et al NEJM 2009

4、, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010. Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012.最早有關(guān)TKI新輔助的報(bào)道2例腺癌EGFR（+）Gefitinib治療后手術(shù)切除Kazuya et al, 2007Lung Cancer (2007) 58, 149155需要臨床實(shí)驗(yàn)觀察EGFR陽(yáng)性肺癌術(shù)前TKI治療病例1. T2N2M1 期 服藥2 m病例2. T1N2M

5、0 A服藥4 m夢(mèng)幻般的效果！Dramatic Response服藥前服藥后服藥后服藥前TKI易瑞沙放療停藥PP化療TKI維持PET/CT僅右肺上葉病灶多西他賽 二線化療？2010.6 N3exon19 Del肝功能異常2011.76個(gè)月2012.32012.72013.1IIIa-N3 術(shù)后病理回報(bào)：腺癌，大小4.4*4.0*4.0cm，未侵犯臟層胸膜，可見脈管癌栓，淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移（10/29： 2R+4R 0/3，7組6/14，8組0/2，9組0/2，10組1/1，12上葉1/4，13前段0/1，13后段2/2），病理分期pT2aN2M0。特殊病例個(gè)體化綜合治療術(shù)后分別檢測(cè)切除肺腫瘤及7

6、組轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)EGFR基因突變：右肺上葉原發(fā)腫瘤：EGFR基因19、20外顯子突變（T790M）第7組淋巴結(jié)：僅EGFR基因19外顯子突變。II期ESTERN研究IIIA-N2期EGFR突變NSCLC厄洛替尼新輔助治療Han Baohui, et al. 2015 ELCC 81O.*: 樣本量因?yàn)槿虢M緩慢從44縮減到25例。#: ITT 人群指入組后至少接受過一次藥物治療的患者。研究設(shè)計(jì) 有獲益且可切除初治 EBUS確診的IIIA-N2 NSCLC 測(cè)序法確認(rèn)的EGFR突變(19 或21外顯子) ECOG PS 01 N=25*厄洛替尼150mg/dd1- 28輔助化療 手術(shù)N=16厄洛替尼

7、150mg/dd29- 56d29 進(jìn)行評(píng)估無(wú)進(jìn)展9例患者未接受手術(shù)PD，N=5SAE，N=2不適合手術(shù)，n=2主要終點(diǎn)：根治切除率。次要終點(diǎn)：病理完全緩解率(pCR)、客觀緩解率(ORR)、無(wú)病生存期(DFS)、總生存(OS)、生活質(zhì)量 (QoL)、安全性數(shù)據(jù)和探索性生物標(biāo)志物分析。療效分析將在ITT#人群中進(jìn)行。結(jié)果：緩解率和根治切除率手術(shù)至出院中位時(shí)間為8(3-15) 天。Han Baohui, et al. 2015 ELCC 81O.指標(biāo)ITT人群%(n)手術(shù)人群%(n)n2516PR32.0% (8)43.8% (7)SD44.0% (11)50.0% (8)PD24.0% (6)

8、6.3% (1)ORR32.0% (8)43.8% (7)DCR76.0% (19)93.8% (15)根治切除率60% (15)93.8% (15)pCR4.0% (1)6.3% (1)EGFR-TKI的新輔助治療：小結(jié)EGFR基因突變已經(jīng)是IIIB-IV期肺腺癌TKI一線治療的絕對(duì)依據(jù)；EGFR-TKI新輔助治療個(gè)案報(bào)道提示是可行的；EGFR基因突變是新輔助TKI治療的最大獲益者(ORR43.8%, DCR93.8%)；EGFR突變的IIIa腺癌人群，是可以考慮術(shù)前TKI治療，降低術(shù)前化療帶來(lái)的細(xì)胞毒性的副作用以及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)； 目前術(shù)前使用TKI可以顯著減少關(guān)鍵癌細(xì)胞（vital cance

9、r cell）的數(shù)量，并且已經(jīng)有了可以誘導(dǎo)pCR的研究證據(jù)；但目前尚有許多術(shù)前新輔助TKI治療的關(guān)鍵問題有待進(jìn)一步研究。EGFR TKI輔助治療的研究歷史BR 19研究MSKCC經(jīng)驗(yàn)SELECT研究2002年 2011年報(bào)道 2014年報(bào)道 期隨機(jī)研究未選擇人群：503例患者76例EGFR突變40例化療，36例吉非替尼，中位治療時(shí)間5月PFS和OS無(wú)差異回顧性分析 EGFR突變?nèi)巳海?67例- 患者76%單化療，33%E/G治療，2年DFS 89% vs 72% p=0.062年OS無(wú)差異期隨機(jī)研究EGFR 突變?nèi)巳海?00例患者厄羅替尼治療2年2年的DFS 89%1,Goss et al.J

10、CO,2013:31(27) 2, 2014 ASCO #75013,Janjigian. JTO,2011,6(3):569 4, 2014 ASCO #7514RADIANT研究2015年報(bào)道 期隨機(jī)研究EGFR FISH陽(yáng)性人群（后續(xù)增加突變?nèi)巳海?73例患者161例EGFR突變59例安慰劑，102例厄羅替尼，治療時(shí)間2年DFS和OS無(wú)差異 亞組分析中厄洛替尼DFS優(yōu)于對(duì)照組BR19：非選擇性人群輔助吉非替尼研究計(jì)劃入組1242位患者，治療期2年*2003年1月方案修改,允許接受過輔助化療的患者入組,并將輔助化療作為分層因素Goss GD et al. JCO 2013; 31:332

11、0-6.BR19：研究結(jié)果全體人群DFS全體人群OSEGFR+人群DFSEGFR+人群OSGoss GD et al. JCO 2013; 31:3320-6.BR19研究存在的問題研究對(duì)象：51.7%的IB期患者，IIIA期患者僅占13.3%以白人（93%）吸煙（89%）患者為主因試驗(yàn)提前終止，最終入組503名患者，僅達(dá)到試驗(yàn)預(yù)設(shè)樣本量(1242)的40%，導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不足。研究治療：研究提前終止時(shí), 所有患者停用吉非替尼，導(dǎo)致治療期大大低于計(jì)劃用藥期。(試驗(yàn)設(shè)計(jì)為吉非替尼組服用吉非替尼24個(gè)月，而實(shí)際情況吉非替尼的中位治療時(shí)間僅為4.8個(gè)月)生物標(biāo)志物：已知突變狀態(tài)的患者中EGFR突變率僅

12、為4%。吉非替尼治療組中至少有43名患者明確KRAS突變陽(yáng)性，可對(duì)吉非替尼產(chǎn)生原發(fā)性耐藥。MSKCC回顧性研究美國(guó)紐約MSKCC單中心回顧性研究入組時(shí)間2002.52008.8入組患者所有患者EGFR外顯子19/21突變手術(shù)完全切除的I-III期肺腺癌患者 (N=167) Janjigian YY et al. J Clin Oncol 2009; 27:15s.患者術(shù)后接受過的治療分類Janjigian YY et al. J Clin Oncol 2009; 27:15s.N=167研究結(jié)果：中位DFSHR=0.38, 95%CI: 0.16-0.90 p=0.03中位DFS (月)研究提

13、示：TKI用于術(shù)后患者的治療可改善手術(shù)完全切除的EGFR突變I-III期肺腺癌患者的DFSJanjigian YY et al. J Clin Oncol 2009; 27:15s.SELECT：?jiǎn)伪矍罢靶匝芯繂伪跧I期研究手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后輔助厄洛替尼治療IA-IIIA期NSCLC手術(shù)切除EGFR突變陽(yáng)性完成常規(guī)輔助化療和/或XRTN=100 (45% I期)觀察厄洛替尼150mg/d2年CTj監(jiān)測(cè)：每6個(gè)月3年；第4、5年每年1次主要終點(diǎn)：DFS (目標(biāo)：2年86%)次要終點(diǎn)：安全性與耐受性、OSPennell NA, et al, ASCO 2014 Abstract 7514.SEL

14、ECT：DFS0.10.20.40.60.81.001234567中位隨訪時(shí)間：3.4年mDFS未達(dá)到時(shí)間 ( 年)DFS2年DFS 89%Pennell NA, et al, ASCO 2014 Abstract 7514.在2年評(píng)估時(shí)間點(diǎn)之前2例患者失訪RADIANT研究中2年DFS為75%培美曲塞聯(lián)合卡鉑輔助化療吉非替尼治療可切除的IIIA-N2期EGFR突變的NSCLC的II期研究主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS、安全性、耐受性本研究假設(shè)：化療組2年DFS50%，試驗(yàn)組70%效能80%，單側(cè)=0.05，需入組60例(每組30例)切除的IIIA-N2期NSCLC (N=60)EGFR突變

15、(外顯子19缺失或L858R點(diǎn)突變)培美曲塞 (500mg/m2)+卡鉑 (AUC=5)，q3w 4后+吉非替尼 (250mg/d)，6個(gè)月培美曲塞 (500mg/m2)+卡鉑 (AUC=5)q3w 4R根據(jù)性別、吸煙史隨機(jī)Wang Si-Yu et al. Ann Surg Oncol 2014.DFS 與 OS 中位DFS: PC-G = 39.8 m PC = 27.0 mHR, 0.3795%CI: 0.160.85 (P=0.014)2年DFS率：78.9% vs 54.2%中位OS: PC-G = 41.6 m PC = 32.6 m沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P=0.076)2年生存率：9

16、2.4% vs 77.4%吉非替尼的加入顯著延緩了腦部轉(zhuǎn)移的發(fā)生：肺癌復(fù)發(fā)最常見的部位是腦部試驗(yàn)組3例(30%)、對(duì)照組9例(53%)Wang Si-Yu et al. Ann Surg Oncol 2014.RADIANT研究設(shè)計(jì)Shepherd FA, et al, ASCO 2014 Abstract 7501.RADIANT研究設(shè)計(jì)Shepherd FA, et al, ASCO 2014 Abstract 7501.RADIANT研究結(jié)果Shepherd FA, et al, ASCO 2015 Abstract 7540.全組EGFR Del19/L858R亞組非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助

17、TKI治療對(duì)于EGFR突變患者，輔助EGFR-TKI治療 顯著改善 DFSLv C, et al. Clin Lung Cancer. 2015 Apr 20. pii: S1525-7304(15)00085-6.*EGFR 突變陽(yáng)性：19del 或 L858RTKI 輔助治療顯著改善 DFSTKI 輔助治療是影響復(fù)發(fā)的因素之一非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助TKI治療TKI 輔助治療對(duì)OS無(wú)顯著影響，但3年生存率優(yōu)于無(wú)TKI輔助治療組 (92.5% vs. 81%)Lv C, et al. Clin Lung Cancer. 2015 Apr 20. pii: S1525-7304(15)00085-

18、6.非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助TKI治療對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性II-IIIa期患者，相比輔助化療，EGFR-TKI 顯著改善 DFSII-IIIa期EGFR突變陽(yáng)性患者(n=61)：輔助 TKI vs. 輔助化療EGFR-TKI 顯著改善 DFSTKI 輔助治療仍是影響復(fù)發(fā)的因素對(duì)于 II-IIIa 期 EGFR 突變患者，TKI 單藥輔助可能可以作為術(shù)后輔助治療的模式之一，尚需前瞻性研究證實(shí)Lv C, et al. Clin Lung Cancer. 2015 Apr 20. pii: S1525-7304(15)00085-6.非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助TKI治療非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助TKI治療一項(xiàng)Met

19、a分析：從PUBMED、Embase、WOK等檢索文獻(xiàn)研究EGFR突變 (%)藥物使用中位TKIs持續(xù)時(shí)間分期NAC/AC(%)樣本量女性 (%)不吸煙(%)中位隨訪設(shè)計(jì)Kelly 2015 (RADIANT)16.5E11.9I-IIIA51 vs. 5797359.120.547RCTLv 2015100E/G/I18I-IIIA13 vs. 4513868.119.631RCSLi 2014100G6IIIA100 vs. 1006041.75530.6RCTGoss 2013 (BR 19)4G4.8IB-IIIA17 vs. 1750346.18.356RCTDAngeio 2012

20、100G/E18.6I-IIIA45 vs. 1628673.46034RCSHuang Q, et al. Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.EGFR-TKI輔助治療(n=1019) vs.非EGFR-TKI輔助治療(n=941)早期NSCLC非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助TKI治療DFS與非EGFR-TKI治療相比，EGFR-TKI輔助治療NSCLC顯著改善患者DFS，3年DFS提高3.1%10.50.12輔助TKI更優(yōu)對(duì)照更優(yōu)所有患者DFS月DFS (%)輔助TKI對(duì)照0612182430364240406070809010060.9%57.8%Huang Q, et al. Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.研究HR (95% CI) weight,%Kelly 2015 (RADIANT)0.90 (0.74, 1.10) 25.64Lv 20150.34 (0.18, 0.73) 16.14Li 20140.37 (0.1