第3章鎮(zhèn)靜催眠和抗癲癇藥概要

1、第3章鎮(zhèn)靜催眠和抗癲癇藥概要第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedative-hypnotics睡眠的作用失眠的危害失眠怎么辦？作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點：不同劑量產(chǎn)生不同作用鎮(zhèn)靜藥: 使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥: 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。 小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡 1998年預(yù)計有2160萬美國人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬.基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)構(gòu)效關(guān)系分類命名合成通法臨床應(yīng)用基本結(jié)構(gòu)化學(xué)命名發(fā)展及常用藥物構(gòu)效關(guān)系地西泮分類：1、巴比妥類（20世紀初）3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀90年代）2、苯并二氮雜卓類（20世紀60年代） 一、苯并二氮雜卓類發(fā)展

2、：20世紀60年代發(fā)展的一類藥物，療效好，安全作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物， 有些也用作抗癲癇藥基本結(jié)構(gòu)發(fā)展及常用藥物化學(xué)命名構(gòu)效關(guān)系代表藥物：地西泮主要內(nèi)容：（一）基本結(jié)構(gòu)：1，4-苯并二氮雜卓卓氮雜卓苯并氮雜卓苯并二氮雜卓氯氮卓（利眠寧）1960年臨床。 結(jié)構(gòu)簡化后得到地西泮（安定）。（二）發(fā)展及常用藥物地西泮的代謝產(chǎn)物地西泮的取代基改變產(chǎn)物 在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，可使作用增強。R1R2R3R4NamesHFBrH鹵沙唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam 在

3、苯二氮卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了對代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如:R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam留言內(nèi)容：【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥） 強力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個小時以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分鐘起效。小結(jié)：苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型母環(huán)：1，4苯并二氮雜卓（三）苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系*1、均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,

4、4-苯并二氮卓-2-酮的母核，結(jié)構(gòu)中七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效的必要結(jié)構(gòu)。2、1位N上引入長鏈烴基可延長作用；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸電子基團（如-NO2 ）能增強生理活 性，5位苯環(huán)的2位引入吸電子基團（如-Cl）可使活性增強。3、在1,2 位或4,5位并入雜環(huán)，例如：在1,2 位并入三唑環(huán)或咪唑環(huán)，在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，由于提高了藥物對受體的親和力和藥物對代謝的穩(wěn)定性，生物活性增強。 地西泮化學(xué)名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮標示氫1、性質(zhì)：遇酸(或堿液)受熱易被水解 -水解性酰胺水解-1,2

5、開環(huán)烯胺水解-1,4開環(huán)在胃酸作用下，4，5 開環(huán) 進入堿性 腸道，又閉環(huán) 4，5 開環(huán)，不影響 生物利用度 可逆性水解2、藥物代謝在肝臟進行 去甲基（NHCH3）C-3的羥基化 1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物仍有活性羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出3、藥物作用作用靶點：中樞的苯二氮卓受體發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用 ，主要用于治療神經(jīng)官能癥 較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大 目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物二、新型鎮(zhèn)靜催眠藥1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆唑吡坦的介紹第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 常用酒石酸鹽 內(nèi)

6、容小結(jié)1，基本結(jié)構(gòu)2，發(fā)展及常用藥物3，化學(xué)命名4，構(gòu)效關(guān)系5，典型藥物：地西泮癲癇的分類作用：中樞抑制作用抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)類型典型藥物第二節(jié) 抗癲癇藥大發(fā)作、小發(fā)作精神運動性發(fā)作局限性發(fā)作1、環(huán)內(nèi)酰脲類2、苯并二氮雜卓類3、其他類苯妥英鈉卡馬西平鹵加比巴比妥類氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰胺類堊唑酮類丁二酰亞胺類環(huán)內(nèi)酰脲類（一）基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物一、巴比妥類巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類藥物5，5-雙取代1903年1912年代表藥物：苯巴比妥化學(xué)名：5-乙基-5-苯基-丙二酰脲魯米那白色有光澤的結(jié)晶或白色結(jié)晶粉末，弱酸性。（二）理化性質(zhì)：弱酸性：溶于氫氧化鈉 或 碳酸鈉溶液1、通

7、過成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑2、鈉鹽水溶液勿與酸性藥物配伍使用3、鈉鹽水溶液避免與空氣接觸 2、水解性： 酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.水解速度與溫度、pH有關(guān) :10%溶液于35貯存時，在一個月內(nèi)分解達22% 如于1貯存，二個月基本無變化pH,水解3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）a.吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng)，顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。b.汞鹽反應(yīng)：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀， 溶于過量的試劑和氨試液中 c. 銀鹽反應(yīng)：遇硝酸銀試液 ，生成銀鹽沉淀（三）構(gòu)效關(guān)系：作用的強弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關(guān)；作用時間的長

8、短與5，5-取代基的代謝難易有關(guān)。2、與脂水分配系數(shù)lgP的關(guān)系3、代謝方式主要為5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時間的長短。1、與解離常數(shù)pKa的關(guān)系取代基的結(jié)構(gòu)要求1)總碳數(shù)以4-8為最好，碳數(shù)超過8則產(chǎn)生驚厥作用2)在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶 性若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用3)將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫噴妥鈉，起效快4)飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長5)支鏈或不飽和時，作用時間短（五）命名： 化學(xué)命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮為母體通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥根據(jù)作用時間長短分為：長時、中時、短時、超短時

9、四類。（四）分類：加氫（六）合成方法：以丙二酸二乙酯為原料（七）臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮 缺點：成癮性、耐受性、安全范圍 自2001-04-09起，法國暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥。 使用受限二、*苯妥英鈉 sodium phenytoin（一）化學(xué)名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽 (二）理化性質(zhì)1、苯妥英的弱酸性成鈉鹽制成注射劑鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用，鈉鹽水溶液不能與空氣長時間接觸。2、堿性溶液中水解，放出氨氣應(yīng)制成粉針劑，用前臨時配制。3、成鹽反應(yīng)：與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍色。 苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。(

10、三）體內(nèi)代謝主要被肝微粒體酶代謝 主要代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲約20%以原形由尿排出具有“飽和代謝動力學(xué)”的特點治療指數(shù)低(四） 作 用 治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥，但對小發(fā)作無效。亦可用于三叉神經(jīng)痛和洋地黃引起的心律不齊。安息香輔酶合成-二苯乙醇酮的合成二苯乙二酮的合成苯妥英鈉的合成苯妥英鈉的合成二、卡馬西平 carbamazepine(一）結(jié)構(gòu)特點2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。具有尿素的結(jié)構(gòu) (二） 化學(xué)命名5H-二苯并b，f氮雜卓-5-甲酰胺 稠環(huán)化合物的命名規(guī)則：1）母環(huán)各邊按順序標以a,b,c。2）稠和環(huán)各原子按順序標以1，2，3.。3）稠和環(huán)并稠和環(huán)數(shù)字-母環(huán)字母母環(huán) 注意： 以母環(huán)為準，方向相同的數(shù)字從小到大，方向相反的數(shù)字從大 到小。(三）理化性質(zhì)1、結(jié)構(gòu)為一個大的共軛體系，乙醇溶液在一定波長下有最大吸收。2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物（圖），變成橙黃色。避光保存。3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解，吸收，藥效。干燥保存。（四）代謝：在肝臟廣泛