2022年CFDA關于制劑穩(wěn)定性研究技術指導原則

1、附件 2 化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)固性討論 技術指導原就（修訂）一、概述原料藥或制劑的穩(wěn)固性是指其保持物理、化學、 生物學和微生物學特性的才能； 穩(wěn)固性討論是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)討論和懂得,通過設計試驗獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照耀等）的影響下隨 時間變化的規(guī)律,并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件 和有效期 /復檢期的確定供應支持性信息；穩(wěn)固性討論始于藥品研發(fā)的初期,并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程； 本指導原就為原料藥和制劑穩(wěn)固性討論的一般性原就,其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（ NDA/ANDA ,New D

2、rug Application/Abbreviated New Drug Application ）；其他如創(chuàng)新藥（NCE,New Chemical Entity ）的臨床申請（ IND ,Investigational New Drug Application）、上市后 變更申請（ Variation Application ）等的穩(wěn)固性討論,應遵循藥物 研發(fā)的規(guī)律, 參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量掌握討論、上市后變 更討論技術指導原就的詳細要求進行；本指導原就是基于目前認知的考慮,其他方法如經(jīng)證明合理也可采納；二、穩(wěn)固性討論的基本思路（一）穩(wěn)固性討論的內(nèi)容及試驗設計穩(wěn)固性討論是原料藥或制劑質(zhì)量

3、掌握討論的重要組成部分,其是通過設計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)固性特點；穩(wěn)固性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等；影響因素試驗主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧 化等的穩(wěn)固性, 明白其對光、 濕、熱、酸、堿、氧化等的敏銳性,主要的降解途徑及降解產(chǎn)物,并據(jù)此為進一步驗證所用分析方法的專屬性、 確定加速試驗的放置條件及挑選合適的包裝材料供應 參考；加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度 條件下的穩(wěn)固性, 為處方工藝設計、 偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)固供應依據(jù),并依據(jù)試驗結果確定是否需要進行中間條件下的穩(wěn)固性試驗及確定長期試驗的放置條件；長期試

4、驗就是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)固性,為確認包裝、貯藏條件及有效期 /復檢期供應數(shù)據(jù)支持；對臨用現(xiàn)配的制劑, 或是多劑量包裝開啟后有肯定的使用期限的制劑, 仍應依據(jù)其詳細的臨床使用情形,驗或開啟后使用的穩(wěn)固性試驗；進行配伍穩(wěn)固性試穩(wěn)固性試驗設計應環(huán)繞相應的試驗目的進行；例如, 影響因素試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光的敏銳性,通常應采納去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結果顯示其過度降解,首先要排除是否因光源照耀時引起的四周環(huán)境溫度上升造成的降解,故可增加避光的平行樣品作對比,以排除光線照耀之外其他因素對試驗結果的影響；另外,仍應采納有內(nèi)包裝（必要時,甚至是內(nèi)包裝加外包裝）作用；的

5、樣品進行試驗, 考察包裝對光照的愛護（二）穩(wěn)固性試驗樣品的要求及考察項目設置的考慮穩(wěn)固性試驗的樣品應具有代表性；原料藥及制劑注冊穩(wěn)固性試驗通常應采納至少中試規(guī)模批次的樣品進行,其合成路線、 處方及生產(chǎn)工藝應與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一樣或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關鍵工藝步驟一樣,試驗樣品的質(zhì)量應與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一樣；包裝容器應與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相像；影響因素試驗通常只需1 個批次的樣品； 如試驗結果不明確,就應加試 2 個批次樣品； 加速試驗和長期試驗通常采納 3 個批次 的樣品進行；穩(wěn)固性試驗的考察項目應能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情形,即在放置過程中易發(fā)生變化的,可能影響其質(zhì)量、安全性和 /或有效 性

6、的指標,并應涵蓋物理、化學、生物學和微生物學的特性；另外,仍應依據(jù)高濕或高溫 水等項目；/低濕等試驗條件,增加吸濕增重或失原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度 等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對映異構體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等；另外,仍應依據(jù)品種的詳細情形,有針對性地設置考察項目；如聚合物的黏度、 分子量及分子量分布等；素/熱原、無菌、可見異物等；無菌原料藥的細菌內(nèi)毒制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物 等）、水分和含量等；另外,仍應依據(jù)劑型的特點設置能夠反映 其質(zhì)量特性的指標；如固體口服制劑的溶出度,緩控釋制劑、 腸

7、 溶制劑、透皮貼劑的釋放度,吸入制劑的霧滴（粒）分布,脂質(zhì) 體的包封率及泄漏率等；另外,制劑與包裝材料或容器相容性討論的遷移試驗和吸附試驗,通常是通過在加速和/或長期穩(wěn)固性試驗（留意藥品應與包裝材料充分接觸）增加相應潛在目標浸出物、功能性輔料的含量等檢測指標, 獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物成分的吸附數(shù)據(jù)； 所以,高風險制劑 （吸入制劑、 注射劑、 滴眼劑等）的穩(wěn)固性試驗應考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一并設計；相容性討論的詳細內(nèi)容與試驗方法,器相容性討論技術指導原就；三、原料藥的穩(wěn)固性討論（一）影響因素試驗可參照藥品與包裝材料或容影響因素試驗是通過賜予原料藥較為猛烈的試驗條件,如高

8、溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等,考察其在相應條件下的降解情形,以明白試驗原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏銳性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物,供參考信息；并為包裝材料的挑選提影響因素試驗通常只需 1 個批次的樣品, 試驗條件應考慮原料藥本身的物理化學穩(wěn)固性；高溫試驗一般高于加速試驗溫度10以上（如 50、60等）,高濕試驗通常采納相對濕度 75%或 更 高 （ 如 92.5% RH 等 ） , 光 照 試 驗 的 總 照 度 不 低 于1.2 10 6Lux hr、近紫外能量不低于 200w hr/m 2；另外,仍應評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH 值范疇內(nèi)對水的敏銳度（水解）；

9、如試驗結果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏銳 性,就應加試 2 個批次樣品進行相應條件的降解試驗；恒濕條件可采納恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽 和鹽溶液來實現(xiàn)； 依據(jù)不同的濕度要求, 挑選 NaCl 飽和溶液（15.5-60,75% 1%RH ）或 KNO 3 飽和溶液（ 25,92.5%RH ）；可采納任何輸出相像于D65/ID65 發(fā)射標準的光源, 如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈；D65 是國際認可的室外日光標準ISO 109771993,ID65 相當于室內(nèi)間接日光標準；應濾光除去低于 320nm 的發(fā)射光；也可將樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下；冷

10、白熒光燈應具有 ISO 10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率；近紫外熒光燈應具有 320400nm 的光譜范疇,并在 350370nm 有最大發(fā)射能量； 在 320360nm 及 360400nm 二個譜帶范疇的紫外光均應占有顯著的比例；固體原料藥樣品應取適量放在相宜的開口容器中,分散放置,厚度不超過 3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時加透亮蓋子愛護（如揮發(fā)、升華等）容器中；液體原料藥應放在化學惰性的透亮考察時間點應基于原料藥本身的穩(wěn)固性及影響因素試驗條件下穩(wěn)固性的變化趨勢設置；高溫、高濕試驗,通?？稍O定為 0天、 5 天、 10 天、 30 天等；如樣品在較高的試驗條件下質(zhì)量發(fā)生

11、了顯著變化,就可降低相應的試驗條件；例如,溫度由 50或 60降低為 40,濕度由 92.5%RH 降低為 75%RH 等；（二）加速試驗加速試驗及必要時進行的中間條件試驗,偏離標簽上的貯藏條件對原料藥質(zhì)量的影響主要用于評估短期 如在運輸途中可能發(fā)生的情形 ,并為長期試驗條件的設置及制劑的處方工藝設計 供應依據(jù)和支持性信息；加速試驗通常采納3 個批次的樣品進行, 放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn) 品 相 同 或 相 似 的 包 裝 容 器 中 , 試 驗 條 件 為 40 2 /75%RH 5%RH ,考察時間為6 個月,檢測至少包括初始和末次的 3 個時間點（如 0、3、6 月）；依據(jù)研發(fā)體會,估計加速試

12、驗結果可能會接近顯著變化的限度,就應在試驗設計中考慮增加檢測時間點,如 1.5 月,或 1、2 月；如在 252/60%RH 5%RH 條件下進行長期試驗,當加速試驗 6 個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化,就應進行中間條件試驗； 中間條件為302/65%RH 5%RH ,建議的考察時間為 12 個月,應包括全部的考察項目,檢測至少包括初始和末次的 4 個時間點（如0、6、9、12 月）；原料藥如超出了質(zhì)量標準的規(guī)定,即為質(zhì)量發(fā)生了 “顯著變化”；如長期試驗的放置條件為302/65%RH 5%RH ,就無需進行中間條件試驗；擬冷藏儲存 （53）的原料藥, 加速試驗條件為 252/60%RH

13、5%RH ；新原料藥或仿制原料藥在注冊申報時均應包括至少 6個月的試驗數(shù)據(jù)；另外,對擬冷藏儲存的原料藥,如在加速試驗的前 3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化,就應對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試1批樣品進行少于 3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前 3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化,就可終止試驗；目前尚無針對冷凍儲存（-205）原料藥的加速試驗的放置條件；討論者可取 1批樣品,在略高的溫度（如 53或252條件下進行放置適當時間的試驗,以明白短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中對其質(zhì)量的影響；對擬在 -20以下儲存的原料藥,可參考冷凍

14、儲存（-205）的原料藥,酌情進行加速試驗；（三）長期試驗 長期試驗是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)固性,為確認 包裝、貯藏條件及有效期（復檢期）供應數(shù)據(jù)支持；長期試驗通常采納3 個批次的樣品進行, 放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相像的包裝容器中,放置條件及考察時間要充分考慮貯藏和使用的整個過程；長期試驗的放置條件通常為252/60%RH 5%RH 或 302/65%RH 5%RH,考察時間點應能確定原料藥的穩(wěn)固性情形；如建議的有效期（復檢期）為 一年每 3 個月一次,其次年每 有效期（復檢期）；12 個月以上,檢測頻率一般為第 6 個月一次, 以后每年一次, 直至注冊申報時,新原料藥長期試驗應包

15、括至少 3 個注冊批次、12 個月的試驗數(shù)據(jù),并應同時承諾連續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期（復檢期）；仿制原料藥長期試驗應包括至少 3 個注冊批次、 6 個月的試驗數(shù)據(jù),并應同時承諾連續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期（復檢期）；擬冷藏儲存原料藥的長期試驗條件為53；對擬冷藏保存的原料藥, 如加速試驗在 3個月到 6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著 變化,就應依據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)固性數(shù)據(jù)確定 有效期（復檢期）；擬冷凍儲存原料藥的長期試驗條件為-205；對擬冷凍儲存的原料藥, 應依據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)固 性數(shù)據(jù)確定其有效期（復檢期）；對擬在 -20以下儲存的原料藥,應在擬定的貯

16、藏條件下進 行試驗,并依據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)固性數(shù)據(jù) 確定其有效期（復檢期）；（四）分析方法及可接受限度 穩(wěn)固性試驗所用的分析方法均需經(jīng)過方法學驗證,各項考察指標的可接受限度應符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求；安全性相關的質(zhì)量指標的可接受限度應有毒理學試驗或文 獻依據(jù),并應能滿意制劑工藝及關鍵質(zhì)量屬性的要求；（五）結果的分析評估穩(wěn)固性討論的最終目的是通過對至少3個批次的原料藥試驗及穩(wěn)固性資料的評估（包括物理、化學、生物學和微生物學等的試驗結果） ,建立適用于將來全部在相像環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝 的全部批次原料藥的有效期（復檢期）；假如穩(wěn)固性數(shù)據(jù)說明試驗原料藥的降解與批次間的變異均

17、特別小,從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期（復檢期）是合理的, 此時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析,只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可； 假如穩(wěn)固性數(shù)據(jù)顯示試驗原料藥有降解趨勢,且批次間有肯定的變異,（復檢期）；就建議通過統(tǒng)計分析的方法確定其有效期對可能會隨時間變化的定量指標（通常為活性成分的含量、降解產(chǎn)物的水平及其他相關的質(zhì)量屬性等）進行統(tǒng)計分析, 詳細方法是： 將平均曲線的 95%單側(cè)置信限與認可標準的相交點所對 應的時間點作為有效期（復檢期）；假如分析結果說明批次間的 變異較?。▽γ颗鷺悠返幕貋砬€的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗）,即 P值 0.25（無顯著性差異）,最好將數(shù)據(jù)合并進行整體分析評估；假

18、如批次間的變異較大（P值0.25）,就不能合并分析,有效期（復檢期）應依據(jù)其中最短批次的時間確定；能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回來分析是由降解反應動力學的性 質(zhì)打算的；通常降解反應動力學可表示為數(shù)學的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關系；各批次及合并批次（適當時）的數(shù)據(jù)與假 定降解直線或曲線擬合程度的好壞,應當用統(tǒng)計方法進行檢驗；原就上,原料藥的有效期（復檢期）應依據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)固性數(shù)據(jù)確定；如經(jīng)證明合理, 在注冊申報時也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù),有限外推得到超出實際觀看時間范疇外的有效期（復檢期）； 外推應基于對降解機制全面、精確的分析,包括加速試驗的結果,數(shù)學模型的良好擬合

19、及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)固性數(shù)據(jù)等；因外推法假設建立的基礎是確信“ 在觀看范疇外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關 系”；（六）穩(wěn)固性承諾 當申報注冊的 3個生產(chǎn)批次樣品的長期穩(wěn)固性數(shù)據(jù)已涵蓋了 建議的有效期 （復檢期）,就認為無需進行批準后的穩(wěn)固性承諾；但是,如有以下情形之一時應進行承諾：1.假如遞交的資料包含了至少3個生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)固性試驗數(shù)據(jù),但尚未至有效期（復檢期）,就應承諾連續(xù)進行討論直 到建議的有效期（復檢期）；2.假如遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)固性試驗數(shù)據(jù) 少于 3批,就應承諾連續(xù)進行討論直到建議的有效期（復檢期） ,同時補充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批,并進行直到建議有效期（復

20、檢期）的長期穩(wěn)固性討論；3.假如遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)固性試驗數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)固性試驗數(shù)據(jù)）模生產(chǎn)的前 3批樣品進行長期穩(wěn)固性試驗,檢期）；,就應承諾采納生產(chǎn)規(guī) 直到建議的有效期 （復通常承諾批次的長期穩(wěn)固性試驗方案應與申報批次的方案 相同；（七）標簽應依據(jù)國家相關的治理規(guī)定,在標簽上注明原料藥的貯藏條件；表述內(nèi)容應基于對該原料藥穩(wěn)固性信息的全面評估；對不能冷凍的原料藥應有特別的說明；應防止使用如 溫”這類不準確的表述；“ 環(huán)境條件 ” 或“室應在容器的標簽上注明由穩(wěn)固性討論得出的有效期（復檢期）運算的失效日期（復檢日期）；四、制劑的穩(wěn)固性討論 制劑的穩(wěn)固性討論應基于對原料

21、藥特性的明白及由原料藥 的穩(wěn)固性討論和臨床處方討論中獲得的試驗結果進行設計,并應 說明在貯藏過程中可能產(chǎn)生的變化情形及穩(wěn)固性試驗考察項目 的設置考慮；注冊申報時應供應至少3個注冊批次制劑正式的穩(wěn)固性討論資料； 注冊批次制劑的處方和包裝應與擬上市產(chǎn)品相同,生產(chǎn)工藝應與擬上市產(chǎn)品相像,質(zhì)量應與擬上市產(chǎn)品一樣,并應符合相同的質(zhì)量標準； 如證明合理, 新制劑 3個注冊批次其中 2批必需至少在中試規(guī)模下生產(chǎn),另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn),但必需采納有代表性的關鍵生產(chǎn)步驟；仿制制劑 3個注冊批次均必需至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)； 在條件許可的情形下,采納不同批次的原料藥；生產(chǎn)不同批次的制劑應通常制劑的每一種規(guī)格和包

22、裝規(guī)格均應進行穩(wěn)固性討論；如 經(jīng)評估認為可行, 也可采納括號法或矩陣法穩(wěn)固性試驗設計；括 號法或矩陣法建立的基礎是試驗點的數(shù)據(jù)可以代替省略點的數(shù) 據(jù)；另外,在注冊申報時,除需遞交正式的穩(wěn)固性討論資料外,仍可供應其他支持性的穩(wěn)固性數(shù)據(jù)；穩(wěn)固性討論應考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的,可能影響制 劑質(zhì)量、安全性和 /或有效性的項目；內(nèi)容應涵蓋物理、化學、生物學、微生物學特性,以及穩(wěn)固劑的含量（如,抗氧劑、抑菌 劑）和制劑功能性測試 如,定量給藥系統(tǒng) 等；所用分析方法應 經(jīng)過充分的驗證, 并能指示制劑的穩(wěn)固性特點；如在穩(wěn)固性討論過程中分析方法發(fā)生了變更,就應采納變更前后的兩種方法對相同的試驗樣品進行測定,

23、以確認該方法的變更是否會對穩(wěn)固性試驗結果產(chǎn)生影響； 假如方法變更前后的測定結果一樣,就可采納變更后的方法進行后續(xù)的穩(wěn)固性試驗；假如方法變更前后測定結果差異較大, 就應考慮采納兩種方法平行測定后續(xù)的時間點,并通過對二組試驗數(shù)據(jù)的比較分析得出相應的結論；或是重復進行穩(wěn)固性試驗,獲得包括前段時間點的完整的試驗數(shù)據(jù)；依據(jù)全部的穩(wěn)固性信息確定制劑有效期標準的可接受限度；由于有效期標準的限度是在對貯藏期內(nèi)制劑質(zhì)量變化情形及所有穩(wěn)固性信息評估的基礎上確定的,所以有效期標準與放行標準存在肯定的差異是合理的；如,放行標準與有效期標準中抑菌劑 含量限度的差異,是在藥物研發(fā)階段依據(jù)對擬上市的最終處方（除抑菌劑濃度外

24、） 中抑菌劑含量與其有效性之間關系的論證結 果確定的； 無論放行標準與有效期標準中抑菌劑的含量限度是否相同或不同,均應采納1批制劑樣品進行初步的穩(wěn)固性試驗（增加抑菌劑含量檢測）,以確認目標有效期時抑菌劑的功效；（一）光穩(wěn)固性試驗制劑應完全暴露進行光穩(wěn)固性試驗；必要時, 可以直接包裝進行試驗；如再有必要,可以上市包裝進行試驗；試驗始終做到 結果證明該制劑及其包裝能足以抵擋光照為止；可采納任何輸出相像于 D65/ID65 發(fā)射標準的光源,如具有 可見 -紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈；D65是國際認可的室外日光標準ISO 109771993 ,ID65 相當于室內(nèi)間接日光標準；應濾光

25、除去低于 320nm 的發(fā)射光；也可將樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下；冷白熒光燈應具有ISO10977（ 1993）所規(guī)定的類似輸出功率；近紫外熒光燈應具有 320 400nm的光譜范疇, 并在 350 370nm 有最大發(fā)射能量；在 320 360nm 及 360 400nm二個譜帶范疇的紫外光均應占有顯著的比例；至少應采納 1個申報注冊批次的樣品進行試驗；假如試驗結果顯示樣品對光穩(wěn)固或者不穩(wěn)固,采納1個批次的樣品進行試驗即可；假如 1個批次樣品的討論結果尚不能確認其對光穩(wěn)固或者 不穩(wěn)固,就應加試 2個批次的樣品進行試驗；有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝完全避光,如鋁管或鋁罐, 一般只需進行制

26、劑的直接暴露試驗；有些制劑如輸液、 皮膚用霜劑等,仍應證明其使用時的光穩(wěn)固性試驗；討論者可依據(jù)制劑的使用方式,自行考慮設計并進行光穩(wěn)固性試驗；（二）放置條件 通常,應在肯定的放置條件下（在適當?shù)姆懂爟?nèi)）評估制劑 的熱穩(wěn)固性； 必要時, 考察制劑對濕度的敏銳性或潛在的溶劑損 失；挑選的放置條件和討論時間的長短應充分考慮制劑的貯藏、運輸和使用的整個過程；必要時, 應對配制或稀釋后使用的制劑進行穩(wěn)固性討論,為 說明書 /標簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提 供依據(jù)； 申報注冊批次在長期試驗開頭和終止時,均應進行配制和稀釋后建議的使用期限的穩(wěn)固性試驗,試驗的一部分；該試驗作為正式穩(wěn)固性對易

27、發(fā)生相分別、黏度減小、沉淀或集合的制劑,仍應考慮進行低溫或凍融試驗；低溫試驗和凍融試驗均應包括三次循環(huán),低溫試驗的每次循環(huán)是先于 28放置 2天,再在 40放置 2天,取樣檢測；凍融試驗的每次循環(huán)是先于 在40放置 2天,取樣檢測；-20 -10放置 2天,再加速及長期試驗的放置條件討論項目放置條件申報數(shù)據(jù)涵蓋的最短時間長期試驗252/60%RH 5%RH或302新制劑 12個月仿制制劑 6個月/65%RH 5%RH 中間試驗6個月302/65%RH 5%RH 加速試驗402/75%RH 5%RH 6個月加速試驗的放置條件為402/75%RH 5%RH,考察時間為6 個月,檢測至少包括初始和末

28、次的 3 個時間點（如 0、3、6 月）；依據(jù)研發(fā)體會, 估計加速試驗結果可能會接近顯著變化的限度,就應在試驗設計中考慮增加檢測時間點,如1.5 月,或 1、2 月；如在 252/60%RH 5%RH 條件下進行長期試驗,當加速試驗 6 個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了“ 顯著變化 ” ,就應進行中間條件試驗； 中間條件為 302/65%RH 5%RH ,建議的考察時間為 12 個月,應包括全部的考察項目,檢測至少包括初始和末次的 4 個時間點（如0、6、9、12 月）；制劑質(zhì)量的 “ 顯著變化 ” 定義為：1.含量與初始值相差 符合規(guī)定；5%,或用生物或免疫法測定時效價不2.任何降解產(chǎn)物超出有效

29、期標準規(guī)定的限度；3.外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗（如：顏色、相分別、再分 散性、沉淀或集合、 硬度、每撳劑量） 不符合有效期標準的規(guī)定；一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速 試驗條件下顯現(xiàn)；另外,對某些劑型,“ 顯著變化 ” 仍包括：1.pH 值不符合規(guī)定；2.12 個劑量單位的溶出度不符合規(guī)定；如長期試驗的放置條件為 進行中間條件試驗；長期試驗的放置條件通常為302/65%RH 5%RH ,就無需252/60%RH 5%RH 或 302/65%RH 5%RH ；考察時間點應能確定制劑的穩(wěn)固性情形；對建議的有效期至少為 每 3 個月一次,其次年每 的有效期；12 個月的制劑

30、,檢測頻率一般為第一年 6 個月一次, 以后每年一次, 直到建議注冊申報時, 新制劑長期試驗應包括至少 3 個注冊批次、 12個月的試驗數(shù)據(jù), 并應同時承諾連續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期；仿制制劑長期試驗應包括至少3 個注冊批次、 6 個月的試驗數(shù)據(jù),并應同時承諾連續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期；（三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑對采納非滲透性容器包裝的藥物制劑,可不考慮藥物對濕度的敏銳性或可能的溶劑缺失；由于非滲透性容器具有防潮及溶劑通過的永久屏障； 因此, 包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)固性討論可在任何濕度下進行；對采納半滲透性容器包裝的水溶液制劑,除評估該制劑的物理、化學、生物學和

31、微生物學穩(wěn)固性外,仍應評估其潛在的失水 性；失水性試驗是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件 下進行,以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中；對非水或溶劑型基質(zhì)的藥物,驗,并應說明所建方法的合理性；可建立其他可比的方法進行試申報數(shù)據(jù)涵蓋的 討論項目 放置條件 最短時間252/40%RH 5%RH或302新制劑 12個月 長期試驗 /35%RH 5%RH 仿制制劑 6個月中間試驗 302/65%RH 5%RH 6個月加速試驗 402/不超過（ NMT ）25%RH 6個月長期試驗是在 25 2 /40%RH 5%RH 或是在 30 2/35%RH 5%RH 條件下進行,由討論者自行打算；假如以

32、302/35%RH 5%RH為長期試驗條件, 就無需進行中間條件試驗；假如在 252/40%RH 5%RH條件下進行長期試驗,而在加速放置條件下 6個月期間的任何時間點發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化, 就應進行中間條件試驗,以評估 30溫度對質(zhì)量的影響；假如在加速試驗放置條件下,僅失水一項發(fā)生了顯著變化,就不必進行中間條件試驗；但應有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于 25/40%RH條件下無明顯失水；采納半滲透性容器包裝的制劑,在 件下放置 3個月,失水量與初始值相差40、不超過 25%RH 條 5%,即認為有顯著變化；但對小容量（1mL）或單劑量包裝的制劑,在40 、不超過25%RH 條件下

33、放置 3個月,失水 5%或以上是可以接受的；另外,也可以采納另一種方法進行下表舉薦的參比相對濕度 條件下的失水討論（包括長期試驗和加速試驗）；即在高濕條件 下進行穩(wěn)固性試驗, 然后通過運算算出參比相對濕度時的失水率；詳細方法就是通過試驗測定包裝容器的滲透因子,或如下例所示,由運算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器 的滲透因子； 包裝容器的滲透因子可由采納該包裝的制劑在最差 情形下（如：系列濃度中最稀的濃度規(guī)格）的測定結果得出；失水測定方法實例：對裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑,運算其在參比相對濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實測相對濕度下測得的失水率與下表中的失水率之

34、比相乘；前提是應能證明在貯藏過程中實測時的相對濕度與失水率呈線性關系；例如,運算 40 溫度下、不超過25%RH 時的失水率,就是將75%RH 時測得的失水率乘以 3（相應的失水率之比）；實測時的相對濕度 參比相對濕度 特定溫度下失水率之比60%RH 25%RH 1.9 60%RH 40%RH 1.5 65% 35%RH 1.9 75%RH 25%RH 3.0 除上表外其他相對濕度條件下的失水率之比,如有充分的證據(jù),也可采納；（四）擬冷藏的制劑討論項目放置條件申報數(shù)據(jù)涵蓋的最短時間長期試驗5312個月加速試驗252/60%RH 5%RH 6個月擬冷藏制劑如采納半滲透性容器包裝,件下的低濕試驗,

35、以評估其失水情形；也應進行適當溫度條對擬冷藏儲存的制劑,如在加速試驗的前 3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化, 就應對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試 1批制劑樣品進行少于 3個月、 增加取樣檢測頻度的試驗；如前 3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化,就可終止試驗, 不必連續(xù)進行至 6個月；擬冷藏儲存制劑的長期試驗條件為53；對擬冷藏儲存的制劑,如加速試驗在 3個月到 6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化,有效期應依據(jù)長期放置條件下實際考察時間的穩(wěn)固性數(shù)據(jù)確定；（五）擬冷凍貯藏的制劑討論項目放置條件申報數(shù)據(jù)涵蓋的最短時間長期試驗-20512個月擬冷凍儲存制劑的

36、長期試驗條件為-205；對擬冷凍貯藏的制劑, 有效期應依據(jù)長期放置條件下實際試驗時間的數(shù)據(jù)確 定；雖然未規(guī)定擬冷凍貯藏制劑的加速試驗條件,仍應對 1批樣品在略高的溫度下（如：53或252）進行放置適當時間的試驗,以明白短期偏離說明書 /標簽上的貯藏條件對該制劑質(zhì)量的影響；對擬在 -20以下貯藏的制劑, 可參考冷凍儲存 （-205）的制劑, 酌情進行加速試驗；其應在擬定的貯藏條件下進行長期試驗,并依據(jù)長期放置實際考察時間的穩(wěn)固性數(shù)據(jù)確定有效期；（六）分析方法及可接受限度 穩(wěn)固性試驗所用的分析方法均需經(jīng)過方法學驗證,各項考察 指標的可接受限度應符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求；安全性指標的可接受限度

37、應有毒理學試驗或文獻的依據(jù),與 有 劑型相關的關鍵質(zhì)量指標的可接受限度應符合臨床用藥安全、效的要求；（七）結果的分析評估 注冊申報時應系統(tǒng)陳述并評估制劑的穩(wěn)固性信息,包括物理、化學、 生物學和微生物學等的試驗結果,性（如：固體口服制劑的溶出度等）；穩(wěn)固性討論的最終目的是依據(jù)至少以及制劑的特別質(zhì)量屬3 個批次制劑的試驗結果,確定將來全部在相像環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的制劑的有效期 和說明書 /標簽上的貯藏說明；因穩(wěn)固性試驗樣品批次間數(shù)據(jù)的變異程度會影響將來生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標準的把握度,故應依據(jù)試驗樣品的降解及批次間的變異程度,對穩(wěn)固性試驗結果進行分析評估；假如穩(wěn)固性數(shù)據(jù)說明試驗制劑的降解與

38、批次間的變異均非 常小, 從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期是合理的,此時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析,只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可；假如穩(wěn)固性數(shù)據(jù)顯示試驗制劑有降解趨勢,且批次間有肯定的變異,就建議通過統(tǒng)計分析的方法確定其有效期；對可能會隨時間變化的定量指標進行統(tǒng)計分析,詳細方法是：將平均曲線的 95%單側(cè) /雙側(cè)置信限與認可標準的相交點所對應 的時間點作為有效期；假如分析結果說明批次間的變異較小（對 每批樣品的回來曲線的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗）,即P值 0.25（無顯著性差異）,最好將數(shù)據(jù)合并進行整體分析評估；假如批 次間的變異較大（P值0.25）,就不能合并分析,有效期應依據(jù) 其中最短批

39、次的時間確定；能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回來分析是由降解反應動力學的性 質(zhì)打算的；通常降解反應動力學可表示為數(shù)學的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關系；各批次及合并批次（適當時）的數(shù)據(jù)與假 定降解直線或曲線擬合程度的好壞,應當用統(tǒng)計方法進行檢驗；原就上,制劑的有效期應依據(jù)長期試驗條件下實際考察時間 的穩(wěn)固性數(shù)據(jù)確定；如經(jīng)證明合理, 在注冊申報階段也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù),有限外推得到超出實際觀看時間范疇外的有效期；外推應基于對降解機制全面、精確的分析, 包括加速試驗的結果, 數(shù)學模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)固性數(shù)據(jù)等；因外推法假設建立的基礎是確信“在觀看范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相

40、同的降解關系” ；進行評估的定量指標不僅應考慮活性成分的含量,仍應考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關的質(zhì)量屬性；必要時, 仍應關注質(zhì)量平穩(wěn)情形、穩(wěn)固性差異和降解特性；（八）穩(wěn)固性承諾 當申報注冊的 3個生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)固性數(shù)據(jù)已涵蓋了 建議的有效期 ,就認為無需進行批準后的穩(wěn)固性承諾；但是,如 有以下情形之一時應進行承諾：1.假如遞交的資料包含了至少3個生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)固性試驗數(shù)據(jù), 但尚未至有效期, 就應承諾連續(xù)進行討論直到建議的有 效期；2.假如遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)固性試驗數(shù)據(jù) 少于 3批,就應承諾連續(xù)進行現(xiàn)有批次樣品的長期穩(wěn)固性試驗直 到建議的有效期,同時補充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至

41、 3批,進行直到建議有效期的長期試驗并進行6個月的加速試驗；3.假如遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)固性試驗數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)固性試驗數(shù)據(jù)）,就應承諾采納生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前 3批樣品進行長期穩(wěn)固性試驗,直到建議的有效期并 進行 6個月的加速試驗；通常承諾批次的穩(wěn)固性試驗方案應與申報批次的方案相同；此外, 需留意： 申報注冊批次加速試驗質(zhì)量發(fā)生了顯著變化需進行中間條件試驗,承諾批次可進行中間條件試驗,也可進行加速試驗；然而,假如承諾批次加速試驗質(zhì)量發(fā)生了顯著變化,仍需進行中間條件試驗；（九）說明書 /標簽應依據(jù)國家相關的治理規(guī)定,在說明書/標簽上注明制劑的貯藏條件； 表述內(nèi)容應基于對該制劑

42、穩(wěn)固性信息的全面評估；對不能冷凍的制劑應有特別的說明；應防止使用如“ 環(huán)境條件 ”或“ 室溫 ” 這類不準確的表述；說明書 /標簽上的貯藏條件直接反映制劑的穩(wěn)固性；失效日期應標注在標簽上；五、名詞說明1.加速試驗（ Accelerated testing）加速試驗是采納超出貯藏條件的試驗設計來加速原料藥或制劑的化學降解或物理變化的試驗,是正式穩(wěn)固性討論的一部分；加速試驗數(shù)據(jù)仍可用于評估在非加速條件下更長時間的化 學變化,以及在短期偏離標簽上注明的貯藏條件（如運輸過程中）時對質(zhì)量產(chǎn)生的影響；化；但是, 加速試驗結果有時不能猜測物理變2.中間試驗或中間條件試驗（Intermediate testi

43、ng）中間試驗是為擬在25 下長期貯藏的原料藥或制劑設計的在 30/65%RH 條件下進行的試驗,目的是適當加速原料藥或制 劑的化學降解或物理變化；3.長期試驗（ Long-term testing ）長期試驗是為確定在標簽上建議（或批準）的有效期（復檢期）進行的,在擬定貯藏條件下的穩(wěn)固性討論；4.正式的穩(wěn)固性討論（Formal stability studies ）正式的穩(wěn)固性討論是用申報注冊和/或承諾批次依據(jù)遞交的穩(wěn)固性方案進行的長期和加速（或中間）試驗, 目的是建立或確定原料藥和制劑的有效期（復檢期）；5.括號法（ Bracketing）括號法是一種穩(wěn)固性試驗方案的簡略設計方法；它僅對某

44、些處于設計因素極端點的樣品（如,規(guī)格、包裝規(guī)格等）進行全部時間點的完整試驗； 此設計假定是極端樣品的穩(wěn)固性可以代表中間樣品的穩(wěn)固性； 當進行試驗的是一系列規(guī)格的制劑,假如各個規(guī)格的組成相同或特別相近（將相像的顆粒壓成不同片重的系列規(guī)格片劑, 或?qū)⑾嗤M分填充于不同體積的空膠囊中的不同填充 量的系列規(guī)格膠囊劑）,即可采納括號法設計；括號法仍適用于 裝在不同大小的容器中或容器大小相同裝量不同的系列制劑；6.矩陣法（ Matrixing ）矩陣法是一種穩(wěn)固性試驗方案的簡略設計方法；其是在指定 的取樣時間點, 只需從全部因子組合的總樣品數(shù)中取出一組進行測定； 在隨后的取樣時間點,就測定全部因子組合的總

45、樣品中的另一組樣品； 此設計假定是在特定時間點被測定的每一組樣品的穩(wěn)固性均具有代表性；矩陣法設計應考慮相同制劑樣品間的各種差異；如,不同批次、 不同規(guī)格、 材質(zhì)相同大小不同的包裝容器,某些情形下可能是包裝容器不同；7.氣候帶（ Climatic zones ）依 據(jù) W.Grimm 提 出 的 概 念 （ Drugs Made in Germany, 28:196-202, 1985 and 29:39-47. 1986 ）,依據(jù)年度氣候條件,將全球分為 4個氣候帶；氣候帶 ：溫帶 2145%RH 氣候帶 ：亞熱帶 2560%RH 氣候帶 ：干熱 3035%RH 氣候帶 A ：濕熱 3065%

46、RH 氣候帶 B：特別濕熱 3075%RH 因人用藥品注冊技術要求國際和諧會議（ICH ）三個地區(qū)僅包含了氣候帶 和氣候帶 ,故在 1993年 10月和諧的穩(wěn)固性研 究 指 導 原 就 中 設 定 長 期 試 驗 的 放 置 條 件 為 25 2 /60%RH 5%RH ；后因 ICH 國家 /地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品普遍在全球多種氣候的國家或地區(qū)上市,ICH 于 2003年 2月修訂了穩(wěn)固性討論指導原就（Q1A/R2 ）中長期試驗的放置條件,由 252 /60%RH5%RH 調(diào)整為 252 /60%RH5%RH 或302 /65%RH 5%RH ；8.中試規(guī)模批次（Pilot scale b

47、atch）依據(jù)模擬生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次；對固體口服制劑,中試規(guī)模一般至少是生產(chǎn)規(guī)模的特別之一；9.注冊批次（ Primary batch）用于正式穩(wěn)固性討論的原料藥或制劑批次,其穩(wěn)固性數(shù)據(jù)在注冊申報時可分別用于建立原料藥和制劑的有效期 復檢期 ；原料藥申報批次均至少是中試規(guī)模；新制劑 3個批次中至少 2個批次是中試規(guī)模,另 1個批次的規(guī)?？尚∫恍?但必需采納有代表性的關鍵生產(chǎn)步驟； 仿制制劑申報批次均至少是中試規(guī)模；注冊批次也可以是生產(chǎn)批次；10.生產(chǎn)批次（ Production batch）使用申報時確認的生產(chǎn)廠房及生產(chǎn)設備,原料藥或制劑批次；11.承諾批次（ Commitment

48、 batch ）以生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的注冊申報時承諾的在獲得批準后開頭進行或連續(xù)完成穩(wěn)固 性討論的原料藥或制劑的生產(chǎn)規(guī)模批次；12.包裝容器系統(tǒng)（Container closure system）用于盛裝和愛護制劑的包裝總和,包括內(nèi)包裝（初級包裝）和外包裝（次級包裝）；外包裝是為給制劑供應進一步的愛護；包裝系統(tǒng)（ Packaging system）相當于包裝容器系統(tǒng)；13.非滲透性容器（Impermeable container）非滲透性容器是指對氣體或溶劑通過具有永久性屏障的容 器；如,半固體（制劑）的密封鋁管, 溶液劑的密封玻璃安瓿等；14.半滲透性容器（Semi-permeable conta

49、iner）半滲透性容器是指可防止溶質(zhì)缺失,但答應溶劑特別是水通過的容器； 溶劑的滲透機制是被容器的內(nèi)側(cè)表面吸取,然后擴散進入容器材料, 再從外側(cè)表面解吸附；滲透是通過分壓梯度完成的；半滲透性容器包括塑料軟袋和半剛性塑料袋、低密度聚乙烯（LDPE ）大容量非腸道制劑袋（瓿、瓶、小瓶等；LVPs）,以及低密度聚乙烯安15.有效期（ Expiration dating period ）在此期間內(nèi), 只要原料藥或制劑在容器標簽規(guī)定的條件下保存,就能符合批準的有效期標準；16.失效日期（ Expiration date ）通常失效日期是制劑容器標簽上注明的日期,含義是在此日期前, 該制劑只要放置在規(guī)定的條件下,合批準的有效期標準；但在此日期后,預期其質(zhì)量將保持并符 藥品將不能使用；失效日期為生產(chǎn)日期與有效期的加和；例如,有效期為 2年,生產(chǎn)日期為2022年1月10日,失效日期即為2022年1月 10日；17.復檢期（ Re-test period）通常對多數(shù)已知不穩(wěn)固的生物技術/生物原料藥和某些抗生素,建立確認的是有效期,而對多數(shù)較穩(wěn)固的化學原料藥,建立確認的實為復檢期；復檢期是在此期間內(nèi),只要原料藥儲存于規(guī)定的條件下, 就認為其符合質(zhì)量標準,并可用于生產(chǎn)相應的制劑；而在此期限后, 假如用該