衛(wèi)生毒理學(xué)第八章化學(xué)致癌作用及其評價I課件

1、化學(xué)致癌作用及其評價（I）22 1775年，英國Pott注意到清掃煙囪的工人常患陰囊癌。這些工人整天在煙囪里爬上爬下，經(jīng)常裸體工作，極少洗澡，渾身上下特別是腹股溝部位積滿油煙污垢。工作服難得換洗，煤煙累累。陰囊癌因此得名為“掃煙囪者癌”（chimney sweeps cancer）。Pott推測煤煙中存在某些化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)了陰囊癌的發(fā)生，于是開始了致癌物的探索，這是歷史上化學(xué)致癌研究的開端。煤煙中是什么化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致陰囊癌的發(fā)生？ 33腫瘤是當(dāng)今世界上危害人類生命健康的一種常見病。至2006年，惡性腫瘤已成為我國城、鄉(xiāng)居民首要死因。與2005年相比，2006惡性腫瘤的死亡率分別上升了18.6%和2

2、3.1%。致癌物： 化學(xué)性致癌物，如苯并（a）芘、2萘胺等； 物理性致癌物，如X射線、放射性核素氡等； 生物性致癌物，如某些致癌病毒。 人類的腫瘤90與化學(xué)致癌物有關(guān)。44致癌作用（carcinogenesis）：環(huán)境致癌物引起或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程?；瘜W(xué)致癌（chemical carcinogenesis）：化學(xué)物質(zhì)引起或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程?；瘜W(xué)致癌物（chemical carcinogen）：具有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。5第一節(jié) 化學(xué)致癌物分類5 目前主要的兩種分類法：1.根據(jù)對人類和動物致癌性2.根據(jù)作用機(jī)制66一、根據(jù)對人類和動物致癌作用的

3、證據(jù)分類國際癌癥研究中心的分類（世界衛(wèi)生組織下屬機(jī)構(gòu)）（ International Agency for Research on Cancer）77The International Agency for Research on Cancer ( IARC ) 89108 Classification for Carcinogens Group Description Comment 1 Human carcinogen Sufficient evidence in epidemiologic studies to support causal association ( 因果聯(lián)系) 2A

4、Probable human carcinogen Limited evidence of carcinogenicity in humans, but sufficient evidence in animals 2B Possible human carcinogen Limited evidence in humans and animals 3 Not classified Inadequate evidence of carcinogenicity to classify 4 No evidence of carcinogenesis No evidence in humans or

5、 animals for humans 截止2012年1月，第1組有107種，2A組有58種，2B組有249種，第3組有512種，第4組僅有1種（己內(nèi)酰胺）。29部分已知的人類致癌物及其靶器官 致癌物 靶器官 砷及砷化合物 肺、皮膚 石棉 肺、胸膜、腹膜（可能作用胃腸、咽部）含石棉纖維的滑石 肺 氡及其裂變產(chǎn)物 肺 4-氨基酚 膀胱 硫酸嘌呤 淋巴系統(tǒng)、間質(zhì)、肝膽系統(tǒng)、皮膚 硫替哌 造血系統(tǒng) 氯乙烯 肝、血管（可能作用肺、腦、淋巴系統(tǒng)） 苯 造血系統(tǒng) 聯(lián)苯胺 膀胱 N-N-雙(2-氯已基)-2-苯胺 膀胱 1,4-丁二醇-二甲磺酸鹽 造血系統(tǒng) 雙氯甲醚及氯甲甲醚 肺 含煙草的檳榔 口腔、咽喉、

6、食管 煤煙中煤焦油 皮膚、肺（可能作用膀胱） 煤焦油瀝青 皮膚、肺、膀胱（可能作用咽、口腔） 不處理的礦物油 皮膚（可能作用肺、膀胱、胃腸道） 有煙煙草制品 肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、腎無煙煙草制品 口腔、咽、食管 酒精飲料 咽、食管、肝、喉、口腔 (可能作用乳房)黃曲霉毒素 肝（可能作用肺） 1310二、根據(jù)化學(xué)致癌機(jī)制分類分為：遺傳毒性致癌物，非遺傳毒性致癌物，暫未確定遺傳毒性的致癌物1411（一）遺傳毒性致癌物 （genotoxic carcinogen） 指進(jìn)入細(xì)胞后與DNA共價結(jié)合，引起機(jī)體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)。 大部分常見的有機(jī)致癌物屬于這一大類。 多環(huán)芳烴類化合

7、物（PAHs）、苯及其苯系物、芳 香胺類化合物等。 可利用遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)來檢測這類致癌物。12 不需要代謝活化即具有親電子活性，能與親核分子(包括DNA)共價結(jié)合形成加合物(adduct)。1. 直接致癌物（direct carcinogen） 絕大多數(shù)是合成的有機(jī)物。內(nèi)酯類、烯化環(huán)氧 化物等。 致癌金屬化合物多為此類。鎳、鎘、砷等。13苯并芘（BaP）的活化代謝為在P450催化下生成BaP-7，8-環(huán)氧化物，再經(jīng)過環(huán)氧化物水化酶（EH）的作用，生成BaP-7，8-二氫二醇，經(jīng)P450的再次作用形成終致癌物BaP-7，8-二氫二醇-9，10-環(huán)氧化物。 本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化形

8、成的代謝產(chǎn)物才具有致癌作用。2. 間接致癌物（indirect carcinogen）17間接致癌物在代謝活化前為前致癌物（procarcinogen），代謝中間產(chǎn)物稱為近致癌物（proximate carcinogen），代謝活化的產(chǎn)物稱終致癌物（ultimate carcinogen）。14 終致癌物通常是帶正電荷的親電子物質(zhì)。 代表性間接致癌物包括： 多環(huán)或雜環(huán)芳烴，苯并（a）芘、苯并（a）蒽， 單環(huán)及多環(huán)芳香胺， 亞硝胺類， 甲醛等。黃曲霉素B1、煙草燃燒 的煙氣、檳榔及酒精性飲料可樂等是間接致癌物。1915（二） 非遺傳毒性致癌物 （nongenotoxic carcinogen）

9、不與DNA發(fā)生作用的致癌物。16 促癌劑單獨(dú)不致癌，卻可促進(jìn)亞致癌劑量的致癌物與機(jī)體接觸后啟動致癌，與致癌物起協(xié)同作用。1. 促癌劑 外源性促癌劑，包括- 工業(yè)來源的促癌劑： 煤焦油中的酚類化學(xué)物、 石油中的正十二烷苯基十二烷、 石蠟中的脂肪族烴等。 植物源性促癌劑： 巴豆油、 環(huán)丙烯脂肪酸等。 17 內(nèi)源性促癌劑，包括- 腫瘤病毒，體內(nèi)激素等。 常見的促癌劑有佛波酯（TPA）、巴豆油、煤焦油中的酚類、鹵代烴等。 雌激素與人類和實(shí)驗(yàn)動物腫瘤發(fā)生有關(guān)。2. 性激素 雌激素治療更年期綜合征有增加子宮內(nèi)膜癌的可能。 控制流產(chǎn)服用已烯雌酚，增加下一代陰道腺癌的發(fā)生。 服用已烯雌酚，增加肺癌發(fā)生。19

10、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫抑制劑能引發(fā)白血病或淋巴瘤。3. 免疫抑制劑 動物皮下包埋塑料后，經(jīng)過較長的潛伏期，可導(dǎo)致肉瘤形成。4. 固態(tài)物質(zhì) 有降血脂藥物安妥明、降脂異丙酯、和有機(jī)溶劑三氯乙烯等。5. 過氧化物酶體增生劑 導(dǎo)致細(xì)胞死亡的物質(zhì)可引起代償性增生，發(fā)生腫瘤。6. 細(xì)胞毒物2420（三）暫未確定遺傳毒性的致癌物 致癌方式尚未闡明。四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烴和烯烴等。25第二節(jié) 化學(xué)致癌過程2126221918年，日本學(xué)者將煤煙中提取的煤焦油涂抹在137只兔子的耳朵上，每周兩次，360天后部分發(fā)展成癌。這是歷史上第一次人工制造了癌癥模型，證實(shí)了煤焦油物質(zhì)是掃煙囪工人患陰囊癌的病因。2

11、0世紀(jì)40年代，科學(xué)家注意到PAHs的致癌活性與其分子結(jié)構(gòu)和性能的關(guān)系。之后有大量的體內(nèi)和體外試驗(yàn)均表明，PAHs能與DNA和蛋白質(zhì)結(jié)合。但研究發(fā)現(xiàn)與這些生物大分子結(jié)合的并不是PAHs本身，苯并（a）芘等PAHs本身并不會誘發(fā)癌癥。？1933年英國學(xué)者從煤焦油中分離出以苯并（a）芘為代表的多環(huán)芳烴類化合物（PAHs），并以此誘發(fā)出小鼠皮膚癌。這是歷史上首次從環(huán)境中分離出化學(xué)致癌物。2723一、化學(xué)致癌物的代謝與活化致癌物的代謝活化- 環(huán)境中存在的多種化學(xué)致癌物，如多環(huán)芳香烴、亞硝胺類等，其本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，形成具有致癌活性的終致癌物后才能作用于細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，使細(xì)胞發(fā)生

12、惡性轉(zhuǎn)化。24 哺乳動物細(xì)胞含有生物轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)，能將化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)變成高活性的水溶性親電子物質(zhì)。 肝臟細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)是肝臟發(fā)揮生物轉(zhuǎn)化功能的主要酶系統(tǒng)之一。產(chǎn)生三個可能結(jié)果： 損傷被修復(fù)酶修復(fù)， 導(dǎo)致細(xì)胞死亡， 引起突變 突變可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生P450酶催化反應(yīng)所生成的活性產(chǎn)物能與DNA形成復(fù)合物而損傷DNA 25致癌物代謝活化的種屬特異性。人和動物對化學(xué)致癌物的代謝在種屬、品系、家族和個體上的差異與遺傳因素決定的代謝酶類的多態(tài)性有關(guān)。致癌物的代謝活化的組織特異性。以肝臟為主，但可在多種組織、器官中進(jìn)行。代謝酶的誘導(dǎo)活化的化學(xué)物特異性。苯并芘誘導(dǎo)的P450能特異性地識別苯并芘，催化

13、其氧化過程。而用苯巴比妥或其他藥物所誘導(dǎo)的細(xì)胞色素P450并不能識別該底物。人的肺支氣管上皮細(xì)胞具有代謝活化苯并芘的能力本課題組研究揭示：26 代謝以氧化過程為主 所形成的終致癌物具有親電子性 能與DNA結(jié)合造成DNA的損傷 引起突變，誘發(fā)腫瘤化學(xué)致癌物代謝的特點(diǎn)3127二、DNA加合物的形成 活化了的致癌物與生物大分子物質(zhì)如DNA、RNA、蛋白質(zhì)等進(jìn)行共價結(jié)合或非共價結(jié)合并導(dǎo)致?lián)p傷效應(yīng)。 其中與DNA堿基的共價結(jié)合所形成的DNA加合物（DNA-adduct）是DNA損傷的主要形式。 28致癌物體內(nèi)代謝前致癌物終致癌物與細(xì)胞內(nèi)DNA作用無致癌性產(chǎn)物DNA加合物直 接 作 用間接作用解毒作用酶激

14、活解毒作用代謝活化 DNA加合物形成示意圖29多數(shù)DNA加合物具有誘變潛力。絕大多數(shù)化學(xué)致癌物加合物形成的位點(diǎn)與突變位點(diǎn)之間存在著相關(guān)性。DNA加合物形成可導(dǎo)致堿基突變、缺失、插入、交聯(lián)等后果，甚至發(fā)生DNA鏈斷裂。這些DNA改變成為體細(xì)胞突變機(jī)制的分子基礎(chǔ)。DNA加合物可導(dǎo)致癌基因激活和抑癌基因滅活，還可影響腫瘤調(diào)控因子的表達(dá)。30 致癌物與DNA大分子的結(jié)合具有位點(diǎn)特異性，該特異性位點(diǎn)即是基因作用的靶點(diǎn)。 不同位點(diǎn)的加合物有著不同的生物學(xué)效應(yīng)。 化學(xué)致癌物與DNA結(jié)合位點(diǎn)的特異性可能是某種化學(xué)毒物導(dǎo)致特定部位特定腫瘤的原因之一。 31DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原始損傷的證據(jù)。由于

15、DNA加合物的形成可持久性反映生物體暴露于化學(xué)物的濃度和時間、生物體對化學(xué)物的吸收、代謝以及對DNA損傷的修復(fù)能力，因此DNA加合物既可以作為接觸生物學(xué)標(biāo)志，又可以作為效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志。3632 苯并（a）芘并非直接致癌物。大部分經(jīng)肝、肺細(xì)胞微粒體中混合功能氧化酶激活而轉(zhuǎn)化為數(shù)十種代謝產(chǎn)物。其中7，8-環(huán)氧苯并芘在環(huán)氧化物水化酶及P450作用下生成的反式7，8-二羥-9，10-環(huán)氧苯并芘（anti-BPDE）的化學(xué)反應(yīng)活性最高，目前被認(rèn)為是苯并（a）芘的最終致癌物。 anti-BPDE可與DNA的親核集團(tuán)發(fā)生不可逆的共價結(jié)合，形成加合物，造成DNA損傷，如果不能修復(fù)，細(xì)胞就可能發(fā)生癌變。3733

16、三、化學(xué)致癌多階段過程上世紀(jì)40年代皮膚致癌試驗(yàn)，在小鼠皮膚上涂抹苯并（a）芘等PAHs，發(fā)現(xiàn)多次涂抹后方能引起皮膚腫瘤。60年代進(jìn)一步小鼠皮膚致癌實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)為1570周：單給予小劑量的PAHs，結(jié)果沒有腫瘤發(fā)生；先給予小劑量PAHs后，每周兩次再輔以巴豆油，結(jié)果產(chǎn)生了腫瘤；先給予巴豆油后給予PAHs，結(jié)果無腫瘤發(fā)生；單給予巴豆油，結(jié)果沒有產(chǎn)生腫瘤。對揭示化學(xué)致癌的發(fā)生過程有何啟示？3834腫瘤的發(fā)生是一個多階段的過程，分為三個階段： 啟動（initiation） 促進(jìn)（promotion） 進(jìn)展（progression）多階段致癌理論模式圖化學(xué)致癌物形成DNA加合物代謝活化解毒作用排泄固定啟

17、動細(xì)胞癌前病變惡性變 暴露 引發(fā) 促長 演進(jìn) 效應(yīng)潛 伏 期DNA修復(fù)（不能修復(fù)者凋亡） 3935（一） 啟動階段 致癌物直接作用于DNA的初級序列，引起基因突變，使單個細(xì)胞或少量細(xì)胞發(fā)生永久性的、不可逆的遺傳性改變。啟動劑可以直接改變DNA的成分或結(jié)構(gòu)，一次接觸即可完成，其作用無明確的閾劑量。此種細(xì)胞稱為“啟動細(xì)胞”（initiated cell），誘發(fā)細(xì)胞突變的因素稱為啟動劑（initiator）。4036（二） 促進(jìn)階段 細(xì)胞啟動后，在某些因素作用下，優(yōu)勢擴(kuò)增，形成鏡下能觀察到的或肉眼可見的細(xì)胞群，即良性腫瘤。起促進(jìn)作用的因素稱作促進(jìn)劑或促癌劑（promotor）。4137 促進(jìn)階段是腫瘤形成過程中較易受干預(yù)和預(yù)防的階段。 啟動劑作用之后，促癌劑的慢性作用將引起腫瘤 啟動劑單獨(dú)作用不會引起腫瘤 只有促癌劑的慢性作用也不會引起腫瘤 啟動劑與促癌劑的作用次序：啟動必須發(fā)生在促進(jìn)之前 啟動產(chǎn)生的是不可逆的改變，促進(jìn)在早期階段的改變是可逆的促癌劑的作用特點(diǎn)：4238（三） 進(jìn)展（演變）階段由良性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤，并進(jìn)一步演變成更具惡性表型或具有侵襲特征的腫瘤的過程。有些化學(xué)致癌物同時具有啟動、促進(jìn)和進(jìn)展的作用，稱為完全致癌物。使細(xì)胞由促進(jìn)階段進(jìn)入到進(jìn)展階段的因素稱為進(jìn)展劑（progressor）。進(jìn)展過程比啟動和促進(jìn)