藥用合成高分子課件

1、藥用合成高分子 聚乙烯基類高分子 聚酯類高分子 聚醚類高分子有機(jī)雜原子高分子壓敏膠材料合成聚氨基酸 第1頁(yè)，共105頁(yè)。4聚乙烯基類高分子丙烯酸類聚乙烯醇類 聚丙烯酸聚丙烯酸鈉聚乙烯醇 聚乙烯醇衍生物 聚乙烯基吡咯烷酮類 乙烯共聚物交聯(lián)聚丙烯酸鈉 聚丙烯酸水凝膠 卡波沫 丙烯酸樹脂 聚氰基丙烯酸酯 聚甲基丙烯酸羥乙酯 聚維酮 交聯(lián)聚維酮 聚維酮共聚物 乙烯醋酸乙烯 乙烯乙烯醇共聚物 第2頁(yè)，共105頁(yè)。一、丙烯酸類均聚物和共聚物（一）聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉第3頁(yè)，共105頁(yè)。聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉主要用于軟膏、乳膏、搽劑、巴布劑等外用藥劑及化妝品中，作為基質(zhì)、增稠劑、分散劑、增粘劑使用。新用途藥物

2、控制釋放體系其與聚乙烯醇、聚乙二醇形成的可逆絡(luò)合物及PAA與殼聚糖離子復(fù)合凝膠能夠較好地控制多肽及蛋白質(zhì)藥物的釋放，并呈現(xiàn)環(huán)境敏感性。如：胰島素等口服或粘膜制劑。 PAA較好的生物粘附性PAA與其它水溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等共混制備巴布膏劑的壓敏膠，具有較好的皮膚粘結(jié)性和良好的生物相容性。第4頁(yè)，共105頁(yè)。（二）交聯(lián)聚丙烯酸鈉 外用軟膏或乳膏的水性基質(zhì)，也是巴布劑的基質(zhì)的主要材料，交聯(lián)聚丙烯酸鈉具有保濕、增稠、皮膚浸潤(rùn)、膠凝等作用 第5頁(yè)，共105頁(yè)。（三）卡波沫 （Carbomer） 羧基乙烯共聚物，丙烯酸與烯丙基蔗糖的共聚物 商品名是卡波普（Carbopol），有Carb

3、opol940、Carbopol934、 Carbopol941 少量交聯(lián)結(jié)構(gòu)，可分散于水中，迅速溶脹，但不溶解；在乳劑系統(tǒng)中具有乳化和穩(wěn)定雙重作用 ；凝膠化作用（氫鍵作用，堿中和）第6頁(yè)，共105頁(yè)?？ú膽?yīng)用1 粘合劑與包衣材料2 局部外用制劑基質(zhì) （軟膏、洗劑、乳膏劑、 栓劑或親水性凝膠劑）乳化劑、增稠劑和助懸劑親水性凝膠骨架型控釋制劑 卡波沫與堿性藥物形成內(nèi)鹽并形成可溶性凝膠 ，制備緩釋液體制劑，如滴眼劑、滴鼻劑等，同時(shí)還可發(fā)揮掩味作用。粘膜粘附材料：大分子鏈可以與粘膜糖蛋白大分子相互纏繞而維持長(zhǎng)時(shí)間粘附作用，在與一些水溶性纖維素衍生物配伍使用時(shí)有更好的效果 第7頁(yè)，共105頁(yè)。（四

4、）丙烯酸樹脂 甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物統(tǒng)稱為丙烯酸樹脂。 腸溶型樹脂 ：分子量 R1 R2 Tg/I號(hào)：1/1 2.5105 H C4H9 -8II 1/1 1.35105 CH3 CH3 160III 1/2 1.30105 CH3 CH3 160第8頁(yè)，共105頁(yè)。丙烯酸樹脂型號(hào) N1/N2/N3 R1 R2胃崩型膠乳液： 2/1/0 C4H9 胃溶型號(hào) 1/2/1 C4H9 C2H5N(CH3)2高滲透型 1/2/0.2 C2H5 C2H5N(CH3)3+CI-低滲透型 1/2/0.1 C2H5 C2H5N(CH3)3+CI-結(jié)構(gòu)最低成膜溫度 、機(jī)械性質(zhì)、應(yīng)用第9頁(yè)，共105

5、頁(yè)。（五）聚-氰基丙烯酸烷基酯 -氰基丙烯酸烷基酯陰離子聚合反應(yīng)機(jī)理PACA包括甲、乙、丁、異丁和己酯 第10頁(yè)，共105頁(yè)。陰離子聚合法制備PACA的載藥納米微球的工藝示意圖用于非胃腸道給藥、口服用藥、眼用藥等多種領(lǐng)域。負(fù)載藥物包括抗癌藥物類（如放射菌素D、阿霉素、米拖蒽醌、去甲斑蟊素、氟尿嘧啶、阿克拉霉素A）、抗生素類（如氨芐西林、慶大霉素）、口服類藥物（如長(zhǎng)春胺、胰島素）和眼用藥物如毛果蕓香堿等。 缺點(diǎn)：?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞 吞噬，PACA納米粒很快從血液循環(huán)系統(tǒng)中排除出去 。第11頁(yè)，共105頁(yè)。PACA-g-PEG兩親性接枝聚合物：PEG與馬來(lái)酸酐進(jìn)行反應(yīng)制備PEG大分子單體，并與氰基丙烯酸

6、酯進(jìn)行自由基聚合 包裹初期 降解后 氰基丙烯酸酯聚乙二醇共聚物膠束對(duì)疏水性藥物（撲熱息痛）進(jìn)行包裹的微膠囊及囊材降解后的電鏡照片。 第12頁(yè)，共105頁(yè)。 氰基丙烯酸酯聚乙二醇共聚物膠束對(duì)疏水性藥物（撲熱息痛）進(jìn)行包裹的微膠囊, A: 未包藥; B: 包藥后第13頁(yè)，共105頁(yè)。（六）聚甲基丙烯酸羥乙酯（PHEMA）交聯(lián)PHEMA、與其它單體共聚水凝膠抗血液凝固體肝素、胰島素、抗生素、局部麻醉、抗癌藥等藥物的控制釋放體系，有的在臨床上得到了良好的結(jié)果。第14頁(yè)，共105頁(yè)。膠原PHEMA形成的水凝膠體系結(jié)合天然聚合物和生物相容性和合成材料的很好的強(qiáng)度，在藥物控制釋放中得到了研究和應(yīng)用制備方法：

7、水溶性膠原的鹽酸溶液（1M）中加入HEMA單體，加入乙二醇和過(guò)硫酸銨和偏亞硫酸鈉，攪拌均勻，然后在37下反應(yīng)3小時(shí)，形成的凝膠水洗、丙酮萃取低分子量的均聚物第15頁(yè)，共105頁(yè)。含有藥物的HEMA在PEG水溶液中分散成水包水乳液，然后聚合，得到PHEMA微球，用于生物大分子控制釋放。第16頁(yè)，共105頁(yè)。二 聚乙烯醇及其衍生物（一）聚乙烯醇 聚醋酸乙烯（polyvinyl acetate, PVAc）醇解而成 醇解度為98%99%的PVA被稱為完全醇解物 第17頁(yè)，共105頁(yè)。溶解性：醇解度87%89%的產(chǎn)品水溶性最好，在冷水和熱水中均很快溶解；醇解度更高的產(chǎn)品，一般需要加熱到6070才能溶解

8、，醇解度越高，溶解溫度越高；醇解度在75%80%的產(chǎn)品不溶于熱水，只溶于冷水，隨著醇解度進(jìn)一步下降，分子中乙?；吭龃?，水溶性下降，醇解度50%以下的PVA則不溶于水 PVA的結(jié)晶性較強(qiáng)，結(jié)晶性隨分子量和醇解度的增大而增強(qiáng)，溶解性下降；醇解度增大，羥基增多，使聚合物親水性增強(qiáng) 曇點(diǎn)：醇解度為80%以下時(shí)，PVA的水溶液在低溫時(shí)是透明的，但升溫即出現(xiàn)乳濁狀，有。第18頁(yè)，共105頁(yè)。醇解度/%聚乙烯醇（=77000）的溶解度與醇解度的關(guān)系曲線 第19頁(yè)，共105頁(yè)。聚乙烯醇在酯、醚、烴及高級(jí)醇中微溶或不溶，但醇解度低的產(chǎn)品在有機(jī)溶劑中的溶解度增加，在一些低級(jí)醇和多元醇中加熱能夠溶解。 第20頁(yè)

9、，共105頁(yè)。凝膠化 較高濃度（7%20%）的聚乙烯醇溶液，在30以下貯放過(guò)程中由于聚乙烯醇凝膠化作用機(jī)械強(qiáng)度差，浸漬于水中膨脹，在溫水中溶解。用線、紫外線等可使之交聯(lián)而增加其力學(xué)強(qiáng)度反復(fù)冷凍解凍法（凍-融技術(shù)）：將PVA水溶液-20以下凍結(jié)，室溫下融解，再凍結(jié)，如此反復(fù)多次 。凍融過(guò)程和條件導(dǎo)致不同結(jié)晶程度和孔隙的凝膠 第21頁(yè)，共105頁(yè)。凍/融PVA凝膠的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)示意圖 第22頁(yè)，共105頁(yè)?；烊苄跃垡蚁┐妓芤嚎膳c許多水溶性聚合物混合 成膜性聚乙烯醇具有良好的成膜性能。 （1）聚乙烯醇作為藥物膜片的基材聚乙烯醇是一種良好的成膜材料，柔軟性及粘附性均佳，廣泛用于涂膜劑、膜劑中，如外用

10、避孕膜、口腔用膜、口服膜劑 應(yīng)用（2） 液體、半固體制劑中的應(yīng)用聚乙烯醇具有助懸、增稠、增粘劑及在皮膚、毛發(fā)表面成膜等作用，用于糊劑、軟膏以及面霜、面膜、發(fā)型膠中 PVA是眼科用藥的優(yōu)良載體， 第23頁(yè)，共105頁(yè)。（3）PVA凝膠的藥物控制釋放很好的生物相容性和良好的理化性能，如無(wú)毒、無(wú)致癌性、良好的生物粘附性及適度的凝膠分?jǐn)?shù)、溶脹度、斷裂伸長(zhǎng)率和理想的抗張強(qiáng)度、良好的親水性和通透性、彈性等特點(diǎn) Akamatsu K.等利用攜帶阿霉素和葡聚糖的PVA水凝膠作為藥物釋放體系，不僅降低了藥物的粘附，而且通過(guò)向腹膜腔釋放活性的阿霉素阻止了腹膜腔的感染。Peppas N.A利用控制冷凍解凍次數(shù)制得了

11、具有粘貼性能的治療傷口的藥物釋放PVA水凝膠。實(shí)驗(yàn)表明，由于凝膠的結(jié)晶度隨著冷凍解凍循環(huán)次數(shù)的增加而增加，所以樣品的粘貼性能則隨著冷凍解凍循環(huán)次數(shù)的增加而降低。第24頁(yè)，共105頁(yè)。以PVA、聚乙烯基吡咯烷酮和甘油形成的壓敏膠膜，增大PVP的濃度或增塑劑的量可增加藥物的透皮吸收量 PVA還可用于制備水凝膠壓敏膠，將聚乙烯基吡咯烷酮與PVA共混，采用戊二醛進(jìn)行交聯(lián)，形成輕度交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這種水凝膠具有適當(dāng)?shù)恼承裕乙蚱渚哂芯W(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)使這種壓敏膠具有一定的緩釋作用 目前已有硝酸甘油、東莨若堿、可樂定等易于透過(guò)皮膚的藥物的透皮系統(tǒng)問世。第25頁(yè)，共105頁(yè)。聚乙烯醇微球在醫(yī)藥中的應(yīng)用把聚乙烯醇和交聯(lián)

12、劑（如戊二醛）水溶液分散在在油包水型乳液體系中，進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，可制得聚乙烯醇微球。將PVA微球進(jìn)行動(dòng)脈栓塞，可治療肝腎惡性腫瘤。可以把藥物分子共價(jià)鍵或離子鍵合到PVA的側(cè)基上，制成聚合物藥物 。還可作為醫(yī)用導(dǎo)管材料、傷口敷料、傳感器、軟角內(nèi)膜接觸鏡、作為手術(shù)縫合線等。 第26頁(yè)，共105頁(yè)。（二）聚乙烯醇衍生物聚乙烯醇酞酸酯（DVAP）是PVA衍生物，目前國(guó)外已有商品出售，并成為美國(guó)NF的收載品種。，可用于水性噴霧包衣。PVA改性的親水性聚合物凝膠被開發(fā)出來(lái)，用于藥物的控制釋放。 如在PVA、羧甲基纖維素、丙烯酰胺和雙丙烯酰胺的混合水溶液中，用過(guò)硫酸銨引發(fā)聚合，制得聚丙烯酰胺交聯(lián)接枝的PVA和

13、羧甲基纖維素混合凝膠，對(duì)包埋在凝膠網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的藥物有較好的控制釋放作用。 淀粉/PVA混合凝膠也被制備出來(lái)，用于藥物控制釋放的研究。把淀粉與PVA的水溶液體系經(jīng)輻射交聯(lián)制得。德國(guó)的Stockhausen 股份有限公司開發(fā)了聚丙烯酸鈉/PVA交聯(lián)接枝的水凝膠。第27頁(yè)，共105頁(yè)。 三 聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物（一） 聚乙烯基吡咯烷酮1、化學(xué)結(jié)構(gòu)與制備方法第28頁(yè)，共105頁(yè)。規(guī)格PVP K15PVP K25PVP K30PVP K60PVP K90無(wú)熱原C級(jí)PVP K120分子量（萬(wàn)）0.83.05.040.0100.0300.0聚維酮易溶于水，在許多有機(jī)溶劑中極易溶解可壓性良好 PVP玻璃化溫

14、度175 PVP呈化學(xué)隋性，能與大多數(shù)無(wú)機(jī)鹽以及許多天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶 PVP有較好的可結(jié)合性，可與碘、普魯卡因、丁卡困、氯霉素等形成可溶性復(fù)合物 無(wú)毒，用作血漿的代用品 第29頁(yè)，共105頁(yè)。4、應(yīng)用(1) 粘合劑 PVP具有很好的粘結(jié)強(qiáng)度:不易破碎、在消化道內(nèi)易崩解， 與其它粉末干混、溶劑濕潤(rùn)制粒，適用于吸濕性大的藥物； 聚維酮還是直接壓片的干燥粘合劑。 PVP的高溶解性及可調(diào)節(jié)的粘度減少了造粒溶液的體積，從而減少了干燥時(shí)間及成本。 對(duì)那些濕、熱敏感及易揮發(fā)的藥物，用PVP的醇溶液造粒，可有效消除水分、干燥溫度及時(shí)間對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。 對(duì)于疏水性藥物，用其水溶液作粘合劑

15、不但有利于均勻濕潤(rùn)，而且還能使疏水性藥物顆粒表面具有親水性，有利于增加藥物溶出度。 （2） 固體分散體載體PVP作為難溶藥物的固體分散體載體，可以提高微溶、難溶于水的藥物的溶解度和溶出速度。（3） 助溶劑或分散穩(wěn)定劑低分子量的PVP在注射液中作為助溶劑或結(jié)晶生長(zhǎng)抑制劑、液體制劑增溶作用。藥物和PVP的締合作用。第30頁(yè)，共105頁(yè)。（4）包衣材料或成膜劑PVP作為薄膜包衣材料，其膜光亮、柔韌性好。PVP可從水、甲醇、二氯甲烷和氯仿中成膜。與其它材料合用。PVP用于包衣的主要優(yōu)點(diǎn)有：能改善衣膜對(duì)片劑表面的粘附能力，減少碎裂現(xiàn)象；本身可作薄膜增塑劑；縮短疏水性材料薄膜的崩解時(shí)間；其優(yōu)良的分散性使包

16、衣懸浮液穩(wěn)定性增加，改善色淀或染料、遮光劑的分散性及延展能力，最大程度地減少可溶性染料在片劑表面的顏色遷移，防止包衣液中顏料與遮光劑的凝結(jié)。（5）眼用藥物的助劑減少藥物對(duì)眼的刺激性，提高粘度，延長(zhǎng)眼藥水在眼中的作用時(shí)間（6）膠囊助流劑第31頁(yè)，共105頁(yè)。（7）藥物的緩釋和控釋 PVP與許多藥物有分子間的締合作用作為制孔劑與不溶性聚合物制成骨架型緩釋片 PVP用于制備透皮吸收膜劑及水凝膠壓敏膠（8）PVP是涂膜劑的主要材料 PVP的共聚物，用于藥物制劑體系：VP-HEMA 第32頁(yè)，共105頁(yè)。第33頁(yè)，共105頁(yè)。（二）交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（交聯(lián)聚維酮）分子量高（1.0106）并具交聯(lián)結(jié)構(gòu)，故

17、不溶于水、但遇水可發(fā)生溶脹具有較高的毛細(xì)管活性、強(qiáng)的水合能力及相對(duì)較大的比表面積，因此可迅速吸收大量水分，藥片瞬時(shí)崩解 高度交聯(lián)的PVP可作為片劑或硬膠囊的崩解劑，可采用濕法壓片，也可直接壓片 。 作片劑干性粘合劑和填充劑、賦形劑 。四、乙烯共聚物（一）乙烯醋酸乙烯共聚物（Ethylene-Vinylacetate copolymer，EVAc）（二）乙烯乙烯醇共聚物(Ethylene-Vinylalcohol copolymer, EVAL) 第34頁(yè)，共105頁(yè)。EVAc的性質(zhì)與醋酯乙烯的含量有關(guān)，藥物的通透性受Tg和結(jié)晶度綜合作用的影響 作為成膜劑，適合制備在皮膚、腔道、眼內(nèi)及植入給藥的

18、控釋系統(tǒng) 。 目前已上市的幾個(gè)品種：眼用毛果蕓香堿膜、硝酸甘油透皮給藥系統(tǒng)、宮內(nèi)避孕器等，均采用EVAc為控制釋放材料。第35頁(yè)，共105頁(yè)。EVAL是乙烯與醋酸乙烯共聚，再醇解的產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)式如下：EVAL經(jīng)共擠吹塑、共擠流涎方法可制成薄膜、片材、管材等。其優(yōu)良的抗氧透過(guò)性能使其在藥品包裝上將會(huì)有很大發(fā)展與應(yīng)用。EVAL用于藥物的緩、控釋膜、膠囊或骨架材料，在一些藥物的緩、控釋中得到了應(yīng)用 第36頁(yè)，共105頁(yè)。第三節(jié) 聚酯類高分子（一）聚乳酸1、聚乳酸的結(jié)構(gòu)與制備方法 L乳酸 D乳酸 第37頁(yè)，共105頁(yè)。（2）聚乳酸的合成丙交酯的開環(huán)聚合第38頁(yè)，共105頁(yè)。 乳酸直接縮聚制備聚乳酸PLL

19、A和PDLA的物理化學(xué)性質(zhì)基本上近似 PDLLA的性能卻有很大變化 第39頁(yè)，共105頁(yè)。 聚D，L-乳酸的降解量與分子量、降解時(shí)間的關(guān)系第40頁(yè)，共105頁(yè)。（二）聚乳酸共聚物 1、乳酸與乙醇酸共聚物（PLGA）第41頁(yè)，共105頁(yè)。 羥基乙酸含量對(duì)PLGA降解速率的影響 第42頁(yè)，共105頁(yè)。2、聚乳酸與聚乙二醇嵌段共聚物PEG/PLA嵌段共聚物的性質(zhì) ab PEG/PDLLA藥物釋放無(wú)突釋現(xiàn)象，連續(xù)釋藥可達(dá)40小時(shí)以上，藥物的釋放速率與聚合物的嵌段比、載藥量、藥物與聚乳酸的相互作用等因素有關(guān) 第43頁(yè)，共105頁(yè)。3、 聚乳酸及其共聚物在藥物控釋系統(tǒng)的應(yīng)用 抗菌素 抗癌藥物 胰島素 激素

20、類藥物 疫苗佐劑 二 其它可生物降解聚合物1、 聚酯類(polyester)聚乙醇酸（PGA）、聚己內(nèi)酯（PCL）聚3-羥丁酸酯（PHB）、 已內(nèi)酯/ D，L-乳酸共聚物（兼具聚D，L-乳酸的滲透性好和聚-已內(nèi)酯的較高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（60-70）的特點(diǎn)，有較快的生物降解性，適于藥物的控制釋放 ）第44頁(yè)，共105頁(yè)。2、聚酸酐類（polyanhydride）R1、R2為：第45頁(yè)，共105頁(yè)。聚酐主要由二元羧酸單體熔融縮聚制得，分子量常在2000-200000之間。 藥物釋放中得到應(yīng)用的：聚1,3-雙(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸 ，聚(芥酸二聚體癸二酸) 、聚(富馬酸癸二酸) 等。局部植入給

21、藥是聚酸酐控釋制劑應(yīng)用的主要形式。目前已有人用其制備阿司匹林、肌紅蛋白、胰島素植入片。這表明此類聚合物對(duì)分子量大小同的藥物都具有適應(yīng)性。如：用熱熔法和溶劑揮發(fā)法制備了聚酸酐胰島素納米球，用于糖尿病治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，盡管經(jīng)過(guò)兩步加工成球過(guò)程，胰島素仍保持活性，并能在3-4天維持正常糖水平。第46頁(yè)，共105頁(yè)。3、聚原酸酯(poly(ortho ester)，POE) 聚原酸酯的的FDA審批正在進(jìn)行中。POE基藥物緩釋體系，制成膜狀、小片，用于長(zhǎng)效釋放苯并噻嗪，二氯吩和胰島素等藥物；植入眼腔內(nèi)，釋放藥物治療眼疾；還可以制成骨釘?shù)榷唐隗w內(nèi)植入物。POE的載藥微包囊與納米包囊用于對(duì)癌癥器官的靶

22、向治療。第47頁(yè)，共105頁(yè)。4、 含磷聚合物（1）聚磷腈(polyphosphazene)聚二氯磷腈 第48頁(yè)，共105頁(yè)。 聚磷腈具有獨(dú)特的磷-氮骨架和顯著的合成多樣性，側(cè)鏈降解而不是主鏈降解，水解最終產(chǎn)物為磷酸、氨、氨基酸和乙醇等無(wú)毒物質(zhì)。 可通過(guò)側(cè)基結(jié)構(gòu)的變化和組合，調(diào)節(jié)聚磷腈降解的速度從而控制藥物釋放速率，還可通過(guò)生物大分子及其組合體在聚磷腈表面的固定化，達(dá)到生物功能化和智能化的目的。 如：聚(二羧基苯酚磷酸鹽) 可使藥物分子在溫和環(huán)境下包進(jìn)聚磷腈微球中。 含羥苯甲酸和甲氧基乙氧基乙氧基側(cè)基的聚磷腈被用作pH敏感的水凝膠，通過(guò)改變兩個(gè)側(cè)基的比例可控制聚磷腈的pH敏感性。第49頁(yè)，共1

23、05頁(yè)。（2） 聚磷酸酯（polyphosphoester） 聚磷酸酯是把磷酸酯接到聚氨酯上，生成保持聚氨酯固有機(jī)械性能的可降解材料。聚氨酯被用作與血液接觸的生物材料、藥物的控制釋放。通過(guò)把磷酸酯接到聚氨酯上，可提供一種即保持聚氨酯固有機(jī)械性能又可降解的生物材料。在生理?xiàng)l件下，聚合物的磷酸酯鍵易斷裂，經(jīng)水解生成磷酸鹽、氨、乙醇、二氧化碳。聚磷酸酯制劑的藥物釋放機(jī)理是擴(kuò)散、溶脹、降解的結(jié)合 Wenbin制備了適合腹腔給藥的治療卵巢癌的聚磷酸酯制劑，該制劑延長(zhǎng)了抗腫瘤試劑在體內(nèi)的釋放時(shí)間，提高了抗腫瘤試劑的生物利用度。第50頁(yè)，共105頁(yè)。第四節(jié) 聚醚類高分子一、聚乙二醇(polyethylene

24、 glycol, PEG)（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備 環(huán)氧乙烷的開環(huán)聚合 M2.5104, 聚氧乙烯(polyoxyethylene, PEO) 第51頁(yè)，共105頁(yè)。（二）性質(zhì)1、性狀和溶解性 分子量在200-600的聚乙二醇為無(wú)色透明液體；分子量大于1000者在室溫下呈白色或米色糊狀或固體. 藥用型號(hào)的聚乙二醇（M：4006000）易溶于水和多數(shù)極性溶劑，在脂肪烴、苯以及礦物油等非極性溶劑中不溶。隨著分子量升高，其在極性溶劑中的溶解度逐漸下降。 升高溫度易于溶解，但高溫下會(huì)產(chǎn)生混濁或形成膠狀沉淀，分子量越高越明顯。聚乙二醇水溶液發(fā)生混濁或沉淀的溫度稱為濁點(diǎn)或曇點(diǎn)（cloud point），亦稱沉

25、淀溫度 。分子量增大、電解質(zhì)濃度增大 曇點(diǎn)下降。第52頁(yè)，共105頁(yè)。2、吸濕性較低分子量的聚乙二醇具有很強(qiáng)的吸濕性，隨著分子量增大，吸濕性迅速下降。3、表面活性與粘度 聚乙二醇具有微弱的表面活性 ，端羥基為酯基等其他疏水基團(tuán)取代后，表面活性有很大提高。4、化學(xué)反應(yīng)性 羥基具有反應(yīng)活性，能發(fā)生所有脂肪族羥基的化學(xué)反應(yīng)。 通常情況下，聚乙二醇十分穩(wěn)定。大量醚氧原子的存在，聚乙二醇也能與許多物質(zhì)形成不溶性絡(luò)合物，一些抗生素、抑菌劑也可因絡(luò)合減活或失效 第53頁(yè)，共105頁(yè)。（三）應(yīng)用許多國(guó)家藥典收載的藥用輔料，國(guó)內(nèi)已有部分品種生產(chǎn)，應(yīng)用十分廣泛。 液態(tài)聚乙二醇常用做注射劑的復(fù)合溶劑， 固、液態(tài)PE

26、G復(fù)合使用可調(diào)節(jié)栓劑基質(zhì)的硬度與溶化溫度，調(diào)節(jié)軟膏及化妝品基質(zhì)的稠度，具有潤(rùn)濕、軟化皮膚、潤(rùn)滑等效果 液態(tài)聚乙二醇與其他乳化劑合用，對(duì)液體藥劑具有助懸、增粘與增溶作用及穩(wěn)定乳劑的作用。 是常用的薄膜衣增塑劑、致孔劑、打光劑、滴丸基質(zhì)以及片劑的固態(tài)粘合劑、潤(rùn)滑劑、軟囊制劑的新型稀釋劑（PEG400）。 疏水聚合物微球或膜的表面親水性修飾 第54頁(yè)，共105頁(yè)。甲氧基聚乙二醇CH3(OCH2CH2)nOH 二、聚乙二醇衍生物（一） 氧乙烯類非離子表面活性劑1 聚氧乙烯脫水山梨醇酯, （polysorbate），商品名為吐溫（tweens）脫水山梨醇脂肪酸酯與環(huán)氧乙烷反應(yīng)生成的復(fù)雜的混合物 . 常作

27、為增溶劑、乳化劑、分散劑和潤(rùn)濕劑 2. 聚氧乙烯脂肪酸酯由聚乙二醇與長(zhǎng)鏈脂肪酸縮合形成的酯類, 商品名為賣澤（Myrij）, 水包油型乳化劑 . RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH 第55頁(yè)，共105頁(yè)。3 聚氧乙烯脂肪醇醚是聚乙二醇與脂肪醇縮合產(chǎn)物，通式為：RO(CH2OCH2)nH。常用的是： 聚氧乙烯蓖麻油衍生物，商品名Cremophor EL； 聚氧乙烯氫化蓖麻油 ，商品名Cremophor RH 平平加O（perogol O）：15個(gè)單位的氧乙烯與 油醇的縮合產(chǎn)物 芐澤（Brij）：聚乙二醇與月桂醇縮合產(chǎn)物 可作為增溶劑、乳化劑和潤(rùn)濕劑，適合于口服，本品可外用作液體藥劑的增

28、溶劑和乳化劑，可與多種物質(zhì)配合應(yīng)用。 第56頁(yè)，共105頁(yè)。4、 泊洛沙姆(1) 化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法泊洛沙姆（Poloxamer）：PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物，商品名為普流羅尼（Pluronic），結(jié)構(gòu)如下：命名規(guī)則：Poloxamer XXXPoloxamer188 ，PPO 嵌段的分子量為1800 ，后一位數(shù)是8，表示PEO嵌段的分子量占總數(shù)的80%。 制備：先以少量丙二醇與環(huán)氧丙烷聚合形成PPO鏈，再與環(huán)氧乙烷在PPO鏈兩側(cè)加成聚合。第57頁(yè)，共105頁(yè)。性質(zhì)： 1 分子量較高時(shí)呈白色固態(tài)，較低的呈半固態(tài)或液態(tài) 。 聚氧乙烯鏈節(jié)數(shù)很低的Poloxamer401、402、331、1

29、81等幾乎不溶于水或溶解度很?。?00 82 61 34 32 24溶液濃度越高，曇點(diǎn)越低。 聚氧乙烯嵌段的分子量占70%以上的泊洛沙姆，即使?jié)舛雀哌_(dá)10%，在常壓下加熱至100 第59頁(yè)，共105頁(yè)。，多數(shù)泊洛沙姆存在兩個(gè)臨界溫度：較低溶液凝膠轉(zhuǎn)變溫度（LCST）較高凝膠溶液轉(zhuǎn)變溫度（UCST）較高濃度水溶液在這兩個(gè)溫度之間即形成水凝膠。分子量越大，凝膠越易形成。分子量在8000以上的泊洛沙姆，凝膠形成濃度約在20%-30%。 加熱其溶液然后冷卻至室溫，或者在5-10冷藏其水溶液然后轉(zhuǎn)移至室溫環(huán)境下自然形成。 循環(huán)加熱和冷卻可使凝膠發(fā)生可逆的變化，但不影響凝膠的性質(zhì)。這種凝膠化作用是泊洛沙姆

30、分子間形成氫鍵的結(jié)果。端羥基的反應(yīng)性，通過(guò)射線或丙烯酰氯作用，可得水不溶的凝膠。 第60頁(yè)，共105頁(yè)。（3）應(yīng)用 泊洛沙姆是目前被批準(zhǔn)用于靜脈乳劑中的極少數(shù)合成乳化劑之一，其中Poloxamer188具有最佳乳化性能和安全性。 高分子量的親水性泊洛沙姆是水溶性栓劑、親水性軟膏、凝膠、滴丸劑等的基質(zhì)材料 。 口服制劑中，主要利用水溶性泊洛沙姆作為增溶劑及乳化劑。具有潤(rùn)濕、增溶以及減緩胃腸蠕動(dòng)、延長(zhǎng)吸收時(shí)間作用。 在液體藥劑中用作增粘劑、分散劑、助懸劑； 在化妝品中用作潤(rùn)濕劑和香精的增溶劑。 作為蛋白質(zhì)分離的沉淀劑以及消泡劑 水凝膠藥物控釋、緩釋制劑，如埋植劑、長(zhǎng)效滴眼液 第61頁(yè)，共105頁(yè)。

31、第62頁(yè)，共105頁(yè)。第63頁(yè)，共105頁(yè)。聚乙二醇修飾的可生物降解聚合物藥物載體 第64頁(yè)，共105頁(yè)。第65頁(yè)，共105頁(yè)。還原第66頁(yè)，共105頁(yè)。第五節(jié) 有機(jī)雜原子高分子一、二甲基硅油 在-40150溫度范圍內(nèi)，其粘度受溫度的影響極小, 疏水性很強(qiáng)，具有很好的消泡作用和潤(rùn)滑作用具有很好的消泡作用和潤(rùn)滑作用,對(duì)皮膚有極好的潤(rùn)滑效果，無(wú)刺激性和致敏性，能防止水分蒸發(fā)以及藥物的刺激 。第67頁(yè)，共105頁(yè)。應(yīng)用 硅油在壓片、乳膏以及一些化妝品中作為潤(rùn)滑劑使用，最大用量可達(dá)10%-30%。 是藥粉、微丸生產(chǎn)中的抗靜電劑，可用作消泡劑、脫模劑和糖衣片打光時(shí)的增光劑。 直接作為藥物使用，硅油是有效

32、的胃腸氣體消除劑。 為防止一些藥液對(duì)玻璃容器內(nèi)壁的腐蝕，或者防止藥品包裝材料成分對(duì)藥液的影響，有時(shí)用硅油處理容器內(nèi)壁形成疏水性極強(qiáng)的“硅膜”。含有硅油的容器若用作注射劑包裝時(shí)，USP/NF規(guī)定需進(jìn)行熱原試驗(yàn) 。第68頁(yè)，共105頁(yè)。二、硅橡膠1、化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法R= CH3，C2H5 或 CH=CH2等線型聚有機(jī)硅氧烷的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)式由高純度的二烴基二氯硅烷烴水解縮聚，不同溫度和不同方法硫化，形成在溶劑中不溶的硅橡膠。常用的硫化法有：過(guò)氧化物、丁基錫或丙基原硅酸酯交聯(lián)、輻射第69頁(yè)，共105頁(yè)。 廣泛用于制備各種人造器官，如心臟瓣膜、膜型人工肺、人工關(guān)節(jié)、皮膚擴(kuò)張和顏面缺損修補(bǔ)等；由于其與藥

33、物的良好配伍性和具有緩釋、控釋性，近年來(lái)，硅橡膠已用作子宮避孕器、皮下埋植劑（國(guó)外已有商品Norplant）以及經(jīng)皮給藥制劑的載體材料。 控制黃體酮、18-甲基炔諾酮、睪丸素等甾體類藥物的釋放可長(zhǎng)達(dá)一年，釋藥速度取決于主鏈結(jié)構(gòu)、側(cè)鏈基團(tuán)、交聯(lián)度以及填料等多種因素 第70頁(yè)，共105頁(yè)。第六節(jié) 壓敏膠（PSAs）材料一、 聚異丁烯（PIB） PIB壓敏膠是高、低分子量的PIB的混合物。低分子量的聚合物在壓敏膠中起到增粘和改善柔軟性的作用，高分子量的PIB用于增加PSAs的內(nèi)聚力和剝離強(qiáng)度。 第71頁(yè)，共105頁(yè)。PIB聚合物TDDs貼劑的生產(chǎn)或制備需自己配制PIB型PSAs。首先，把一定配比的高

34、和低分子量的PIB混合，獲得適應(yīng)的粘合力與內(nèi)聚力。然后，與膠粘劑、增塑劑、填充劑、石蠟、油及其它的添加物混合，以獲得所希望的粘結(jié)性和粘度。膠粘劑包括：低分子量的聚異丁烯，松香脂，C-H樹脂及聚萜烯；增塑劑：礦物油、鄰苯二酸二乙酯（酞酸二乙酯）、酞酸二辛酯，或其它的鈦酸酯類和己二酸酯及檸檬酸酯，如乙?；鶛幟仕崛□ィ惶畛鋭簹庀喟滋亢?，硅膠，粘土，微晶蠟及微晶纖維素等。用于壓敏膠的PIB的主要提供商是美國(guó)的Exxon 化學(xué)公司和BASF公司 第72頁(yè)，共105頁(yè)。二、 硅橡膠 硅橡膠壓敏膠是聚二甲基硅氧烷和硅樹脂的縮聚產(chǎn)物。 第73頁(yè)，共105頁(yè)。硅樹脂與聚二甲基硅氧烷的比例影響壓敏膠的性能。聚

35、二甲基硅氧烷含量的增加，能夠提高壓敏膠的柔軟性和粘性；硅樹脂的增加使粘性降低，但強(qiáng)度、穩(wěn)定性和耐冷流性提高。另外控制粘結(jié)性的重要因素是聚二甲基硅氧烷及硅樹脂中的硅烷醇（Si-OH）官能基的含量。較高的柔性，且分子鏈間具有較大的空隙，對(duì)水蒸氣和藥物分子的滲透性較好。 第74頁(yè)，共105頁(yè)。 商業(yè)硅膠粘合劑：常規(guī)型（含有剩余的硅烷醇）氨基相容型（把反應(yīng)性硅烷醇端基封?。?。 纖維作增強(qiáng)劑增加粘結(jié)強(qiáng)度。 水溶性添加劑如乙二醇，甘油用于控制硅膠PSAs的吸水性，以促進(jìn)藥物釋放。 調(diào)節(jié)硅膠的交聯(lián)度，交聯(lián)度的增大將促進(jìn)內(nèi)聚力，同時(shí)也降低粘性、粘附性和藥物釋放速率。 第75頁(yè)，共105頁(yè)。三、 丙烯酸酯類壓敏

36、膠丙烯酸酯類PSAs是丙烯酸酯，丙烯酸和其它功能性單體的自由基引發(fā)聚合的產(chǎn)物 。丙烯酸單體共聚合成聚丙烯酸酯壓敏膠第76頁(yè)，共105頁(yè)。 有機(jī)溶劑體系還是乳液聚合體系所制備的丙烯酸酯類壓敏膠可以直接用于粘合劑，不需預(yù)混合過(guò)程，這可避免低分子物質(zhì)混入膠粘劑中。為改善丙烯酸類聚合物的溶解性和滲透性，常加入水溶性或者親水性單體，如乙烯基吡咯烷酮，2-羥乙基丙烯酸酯和2-烷氧基丙烯酸酯等。交聯(lián)能夠增加抗蠕變、抗剪切和抗冷流性能?？捎糜谫N劑生產(chǎn)中較普遍應(yīng)用的方法是：在聚合過(guò)程中，把帶有官能團(tuán)的單體導(dǎo)入到聚合物側(cè)鏈上，然后通過(guò)涂層和干燥過(guò)程中側(cè)基的交聯(lián)反應(yīng)而制備交聯(lián)的丙烯酸酯類聚合物。具有低、高分子量最優(yōu)

37、化分布的丙烯酸酯類PSAs呈現(xiàn)出粘性，粘附性和內(nèi)聚力的平衡性質(zhì)第77頁(yè)，共105頁(yè)。四、水凝膠型壓敏膠 水凝膠壓敏膠主要是聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）的均聚物、共聚物或者共混物。 高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）和低聚合度的聚乙二醇（PEG）通過(guò)氫鍵交聯(lián)制備的水凝膠，平衡含水量為811，具有吸收皮膚中水分的能力。PVP-PEG水凝膠的形成有兩個(gè)步驟，首先是PEG的端羥基與PVP上的羰基間形成氫鍵，氫鍵鍵接的短PEG鏈?zhǔn)归L(zhǎng)的PVP鏈間形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)；然后是交聯(lián)聚合物在剩余的PEG中的逐漸溶解。所制得的水凝膠具有大量的自由體積，呈現(xiàn)較好的彈性、粘性和藥物擴(kuò)散性質(zhì)。第78頁(yè)，共1

38、05頁(yè)。 另一類交聯(lián)的PVP基水凝膠是以乙烯基吡咯烷酮為單體，多乙烯基的不飽和化合物作為交聯(lián)劑，甘油和水作增塑劑，通過(guò)紫外引發(fā)固化制備的。這種方法形成的凝膠是透明的、清潔的經(jīng)皮釋放膠粘劑（揭去時(shí)不在皮膚上殘留），形成的壓敏膠能夠吸收大量的水但又不產(chǎn)生相分離，不損失粘結(jié)性。第79頁(yè)，共105頁(yè)。五、 親水性的壓敏膠 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的各種比例的陽(yáng)離子或陰離子共聚物，用乙酰檸檬酸三丁酯增塑，用丁二酸交聯(lián)后，形成具有壓敏性質(zhì)的親水粘合劑。丁二酸與聚合物的氨基官能團(tuán)間的離子化交聯(lián)提供了較好的粘結(jié)強(qiáng)度。這些PSAs是非水溶的，但在水中溶脹且具有水蒸氣透過(guò)性。通過(guò)水洗而很容

39、易地從皮膚上除去，而且在TDDs應(yīng)用中能夠幾天內(nèi)耐間斷時(shí)間的沖洗。 第80頁(yè)，共105頁(yè)。親水性的丙烯酸類PSAs是通過(guò)丙烯酸類單體與親水單體共聚合的方法制備的 。具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的丙烯酸類接枝聚合物PSAs也被開發(fā)出來(lái)，這類聚合物是由帶有端甲基丙烯酸酯的聚苯乙烯大單體聚合而得到的，具有好的粘性、耐促透劑性或促進(jìn)藥物滲透等性能 。 在聚合物骨架上，通過(guò)大分子反應(yīng)可把大分子鏈接枝到丙烯酸類聚合物骨架上，如具有不同溶解度參數(shù)的聚合物：PIB、PEO、聚醋酸乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、多糖等已被接枝到丙烯酸類聚合物上，這些聚合物與許多的皮膚促透劑有相容性。另一類親水PSAs是水性聚氨酯。PEO-接枝的硅

40、橡膠 第81頁(yè)，共105頁(yè)。六 傳統(tǒng)壓敏膠的共混或共聚改性丙烯酸-2-乙基己酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物被用于TDDs系統(tǒng)中，能夠負(fù)載較高濃度的雌二醇而且無(wú)藥物結(jié)晶存在 。在傳統(tǒng)的PSAs中，簡(jiǎn)單地混入其它聚合物或組分，也能夠改善PSAs的性能，獲得適于TDDs體系的粘結(jié)劑。如硅膠PSAs與PVP的簡(jiǎn)單混合能夠防止幾種藥物的結(jié)晶，這一技術(shù)已經(jīng)用于氯苯布洛芬（flurbiprofen）的TDDs系統(tǒng) 第82頁(yè)，共105頁(yè)。七合成氨基酸聚合物一、聚谷氨酸聚谷氨酸(Polyglutamic acid，PGA)：谷氨酸通過(guò)肽鍵結(jié)合形成的一種多肽分子 。第83頁(yè)，共105頁(yè)。優(yōu)點(diǎn)： 生物相容性優(yōu)良，可生物

41、降解為谷氨酸； 低免疫原性，無(wú)毒副作用； 水溶性極好，可增加藥物的溶解性； 為弱陰離子型聚合大分子，血液循環(huán)中停留較長(zhǎng)時(shí)間 具有活性較高的側(cè)鏈羧基(COOH) 合成方法：微生物合成、化學(xué)合成方法和提取法。 第84頁(yè)，共105頁(yè)。1 生物合成法 包括微生物培養(yǎng)和PGA提取兩步驟。（1）PGA的微生物培養(yǎng)菌種、碳源、氨源和工藝條件例：以適當(dāng)比例的甘油、L谷氨酸、檸檬酸、NH4Cl、K2HPO4、MgSO47H2O，F(xiàn)eCl36H2O，CaCl22H2O，MnSO4H2O組成的培養(yǎng)基，在37、pH6.5、通入純氧和空氣的混合氣并保持氧壓力在30飽和度以上的條件下發(fā)酵培養(yǎng)地衣桿菌24h，可得到高產(chǎn)量的

42、-PGA發(fā)酵液 。第85頁(yè)，共105頁(yè)。用枯草芽孢桿菌大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)-PGA的方法：以麥芽糖、大豆?jié){、谷氨酸鈉、K2HPO4、MgSO47H2O為培養(yǎng)基，添加3的NaCl阻止發(fā)泡，加入L-谷氨酸，在適宜的條件下，能得到大約35mg/mL的-PGA的發(fā)酵液 。2 -PGA的提取上述-PGA的發(fā)酵液可經(jīng)有機(jī)溶劑沉淀、化學(xué)沉淀或膜分離方法提取-PGA。有機(jī)溶劑沉淀和化學(xué)沉淀是指利用離心或凝聚菌體的方法除去發(fā)酵液中的菌體，在上清液中加入體積為上清液的2-5倍低濃度的低級(jí)醇(如甲醇、乙醇)或是丙酮，將-PGA沉淀出來(lái)。然后用水溶解-PGA，透析除去小分子，濾液冷凍干燥得到白色結(jié)晶。第86頁(yè)，共105頁(yè)。

43、也可用飽和CuSO4或NaCl溶液沉淀-PGA。如：在培養(yǎng)液中加入甲醇，活性炭，攪拌約3個(gè)小時(shí)把全部液體用壓濾機(jī)過(guò)濾，澄清，得到粘稠的濾液，用濃硫酸調(diào)節(jié)pH值至3.0，然后用離子交換樹脂脫鹽，全部脫鹽液冷藏3天，離心分離析出沉淀，得到的濾渣用甲醇洗凈后，40減壓干燥2天，即得到精制的-PGA。對(duì)高粘度的發(fā)酵液還可采取膜分離技術(shù)。發(fā)酵液的粘度隨pH值的下降而下降，但在pH值2時(shí)，微生物會(huì)發(fā)生降解，因此可先把pH調(diào)為3，降低發(fā)酵液的粘度，離心分離，把菌體從-PGA的發(fā)酵液中分離出來(lái)。-PGA的相對(duì)分子質(zhì)量為l1062106，可用分子截留量在5104的超濾膜和蠕動(dòng)泵使-PGA濃縮，然后再用乙醇處理濃

44、縮液，可大幅度減少乙醇的消耗量。第87頁(yè)，共105頁(yè)。2 化學(xué)合成法化學(xué)合成的聚谷氨酸包括基團(tuán)保護(hù)、反應(yīng)物活化、偶聯(lián)和脫保護(hù)等步驟。NCA(N-carboxyanhydride) 法是通常制備聚氨基酸的一般方法，是將氨基酸與苯甲醇反應(yīng)形成芐酯，保護(hù)一個(gè)羧基。再與光氣反應(yīng)制得N-羧酸酐NCA，引發(fā)NCA自聚、去掉保護(hù)基即得到聚氨基酸。反應(yīng)機(jī)理如下： 以-谷氨酸甲基酯、谷氨酸芐酯為基礎(chǔ)，經(jīng)縮合、脫酯基可得到聚-谷氨酸。 第88頁(yè)，共105頁(yè)。采用二聚體方法制備-PGA，首先制備L-Glu，D-Glu及消旋體(DL-Glu)的甲基酯，然后凝聚成谷氨酸二聚體，再與l-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞

45、胺鹽酸鹽及l(fā)羥苯基三吡咯(1-hydroxy-benzotriazole)水合物在N，N二甲基甲酰胺中發(fā)生凝聚，獲得產(chǎn)率為4491、相對(duì)分子質(zhì)量為500020000的聚谷氨酸甲基酯，經(jīng)堿性水解變成-PGA 3 提取法日本早期生產(chǎn)PGA大多從日本的傳統(tǒng)食品納豆中提取，方法是用乙醇將納豆中的PGA分離提取出來(lái)。由于納豆中所含的PGA濃度甚微，提取工藝十分復(fù)雜，生產(chǎn)成本很高，也難以大規(guī)模生產(chǎn)。 第89頁(yè)，共105頁(yè)。（二）聚谷氨酸的衍生物以聚谷氨酸芐酯為原料，用乙醇胺進(jìn)行胺解得到水溶性良好、反應(yīng)活性較高的聚羥乙基谷氨酰胺，機(jī)理如下 ：聚谷氨酸芐酯 聚羥乙基谷氨酰胺 國(guó)內(nèi)中山大學(xué)的張靜夏、王琴梅、潘仕

46、榮等人將抗癌藥5-氟尿嘧啶以共價(jià)鍵形式鍵合其上得高分子前藥，有一定的緩釋作用 。第90頁(yè)，共105頁(yè)。-芐基L-谷氨酸（PBLG）)-聚乙二醇嵌段共聚物也被制備出來(lái)，用于藥物的控制釋放。用于藥物的控制釋放。方法是用對(duì)甲苯磺酸酯化一氨水皂化法合成端氨基的聚乙二醇(AT-PEG)，光氣甲苯液相法制備谷氨酸芐酯-N-羧酸酐（BLG-NCA），然后用AT-PEG引發(fā)BLG-NCA聚合制備PBLG/PEG二或三嵌段共聚物。結(jié)構(gòu)如下 第91頁(yè)，共105頁(yè)。 研究者們還制備了亮氨酸谷氨酸辛酯共聚物、亮氨酸-谷氨酸甲酯-谷氨酸共聚物、L-亮氦酸-L-谷氨酸甲酯-L-谷氨酸(PLMGG)等谷氨酸系列材料，并將1

47、8-甲基炔諾酮、木瓜蛋白酶、鏈絲菌蛋白藥、胰酶、胰蛋白酶等鍵合到上述材料側(cè)基上，進(jìn)行藥物釋放研究。 第92頁(yè)，共105頁(yè)。應(yīng)用1 作為藥物的載體作為抗癌藥物順鉑(CDDP)的載體 ：使PGA分子中側(cè)鏈羧基上的氫取代CDDP分子中的氯原子，形成有活性的、相對(duì)穩(wěn)定的CDDP-PGA復(fù)合物。水不溶性的藥物鍵合到PGA側(cè)鏈上，可增加藥物的水溶性，這有利于降低難溶于水的化療藥物的毒性、增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性和選擇性。肝靶向： 作為藥物的載體，PGA的半乳糖基（Gal）或甘露糖酯化衍生物可作為肝細(xì)胞特殊藥物的載體，通過(guò)糖酯化的PGA的結(jié)合作用能夠把藥物運(yùn)送到肝細(xì)胞中。第93頁(yè)，共105頁(yè)。作為其它藥物載體

48、國(guó)內(nèi)研究者潘仕榮等以亮氨酸-谷氨酸芐醋共聚物為載體制備了18-甲基炔諾酮的微球釋放系統(tǒng)，微球直徑為82.6133m，體外釋放試驗(yàn)顯示，釋藥速率近似與釋藥時(shí)間的1/2次方成正比，釋藥速率主要取決于微球的粒徑和擴(kuò)散系數(shù)。第94頁(yè)，共105頁(yè)。1 外用輔料PGA與明膠有較好的兼容性，適合制作外科及手術(shù)用的粘膠劑、止血?jiǎng)┘懊芊鈩＠?，由由明膠(Gelalin)和PGA結(jié)合而成的可生物降解速效生物膠，是相對(duì)分子質(zhì)量為l104的明膠和PGA的混合物用碳化亞二胺交聯(lián)后形成的生物膠，其與纖維蛋白膠一樣能迅速膠凝，有著超越纖維蛋白膠的粘附性，這是一種生物安全膠，在小鼠背部皮下組織進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其能逐漸生物降解

49、，沒有嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。 此外，N-羥琥珀酰胺(NHS)活化的PGA衍生物，能自發(fā)地與明膠在水溶液中短時(shí)間內(nèi)形成膠體。由PGA制備的這種外用膠與天然組織的粘連強(qiáng)度遠(yuǎn)比纖維蛋白膠高，這是一種非常好的外科粘附材料，可能取代從人類血液組織中制備的纖維蛋白膠。第95頁(yè)，共105頁(yè)。二 聚天冬氨酸及其衍生物（一）聚天冬氨酸(PASP)聚天冬氨酸具有很好的生物相容性、可生物降解性、水溶性，是聚丙烯酸的良好取代品。 第96頁(yè)，共105頁(yè)。聚天冬氨酸的合成途徑主要分3個(gè)步驟：（1）由天冬氨酸或馬來(lái)酸酐、馬來(lái)酸氨鹽等熱縮合合成中間體聚琥珀酰亞胺(polysuccinimide，PSl)；（2）聚琥珀酰亞胺水解制取聚天冬氨酸鹽；（3）聚天冬氨酸鹽的分離與純化。 聚琥珀酰亞胺合成工藝：L-天冬氨酸的熱縮聚合；L-天冬氨酸的催化聚合；馬來(lái)酸酐與氨水先進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，然后進(jìn)行縮合聚合；馬來(lái)酸酐與銨鹽或胺類物質(zhì)反應(yīng)并直接進(jìn)行聚合 第97頁(yè)，共105頁(yè)。第98頁(yè)，共105頁(yè)。高分子量PASP的制備方法：將天冬氨酸溶于濃H3PO4中，180減壓縮合得高分子量的琥珀酰亞胺，再用中性、弱酸性、堿性等基團(tuán)開環(huán)。所用的溶劑有二異丁酮、環(huán)碳酸酯等。若將天冬氨酸與少量磷酸溶于1，3，5-三甲基苯與環(huán)丁砜混合溶劑中制備中間體，不需