抗菌藥物的臨床應用課件

1、抗菌藥物的臨床應用煙臺市傳染病醫(yī)院 第1頁，共69頁。概念抗菌藥物 具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應用的抗生素及化學合成藥物。抗生素 來源于微生物，并在高稀釋度下對一些特異微生物有殺滅或抑制作用的藥物。第2頁，共69頁。宿主（患者）病原體有效性安全性費用藥物毒力繁殖性耐藥性基礎狀態(tài) （年齡、營養(yǎng)）機體免疫力合并癥引流通暢性感染部位基礎狀態(tài) （年齡、營養(yǎng)）機體免疫力合并癥引流通暢性感染部位第3頁，共69頁?？咕幬锓诸惣捌涮攸c-內酰胺類氨基糖苷類大環(huán)內酯類林可霉素類多肽類抗生素磷霉素類喹諾酮類抗真菌藥 其它第4頁，共69頁。國內臨床各類抗菌藥物應用比例抗菌藥物 比例(%)-內酰胺類 50.9頭孢

2、菌素類 31.9青霉素類 19.0喹諾酮類 19.6氨基糖甙類 8.4大環(huán)內脂類 4.0其他 17.1 第5頁，共69頁。-內酰胺類結構上均含-內酰胺環(huán) 青霉素類頭孢菌素類頭霉烯類碳青霉烯類單環(huán)-內酰胺類-內酰胺酶抑制劑合劑第6頁，共69頁。-內酰胺環(huán)結構圖(1) NSCOOHOR-CONH青霉素主核6-氨基青霉烷酸的基本結構（：-內酰胺環(huán)）第7頁，共69頁。SCOOHR1-CONHONR-內酰胺酶作用點-內酰胺環(huán)結構圖(2)頭孢菌素主核7-氨基頭孢烷酸的基本結構（：-內酰胺環(huán)）第8頁，共69頁。（一）青 霉 素 類 天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧青霉素)廣譜青霉素(如氨芐青霉素)

3、 第9頁，共69頁。（一）青 霉 素 類 1、天然青霉素（青霉素G，青霉素V） （1）青霉素水溶液不穩(wěn)定，30，放置24h效價下降56%； （2）酸性環(huán)境降低效價，宜用鹽水稀釋； （3）抗菌譜包括：G+菌，G-球菌，嗜血桿菌，部分厭氧菌； （4）葡萄球菌、肺炎球菌耐藥日益增多； （5）達峰時間0.5h，半衰期1/2h，需多次給藥（q6h）第10頁，共69頁。（一）青 霉 素 類2、耐酶青霉素:針對產青霉素酶葡萄球菌; 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌株（MRSA）對本品耐藥。 甲氧西林（Methicillin） 苯唑西林（Oxacillin） 氯唑西林（Cloxacillin） 雙氯西林（Diclox

4、acillin）第11頁，共69頁。（一）青 霉 素 類3、廣譜青霉素:抗G-桿菌活力強。 氨芐西林 阿莫西林 羧芐西林 替卡西林（羧噻吩青霉素） 阿洛西林 美洛西林 哌拉西林 阿樸西林第12頁，共69頁。3、廣譜青霉素類特點：耐酸，不耐酶，廣譜、對銅綠假單胞菌無效 主要包括氨基青霉素類，如氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林。能透過G-桿菌細胞壁進入細胞膜,破壞粘肽合成，對G-桿菌有殺滅作用。但對銅綠假單胞菌無效。抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素特點：不耐酸，不耐酶，廣譜、對銅綠假單胞菌有效包括羧基青霉素類（羧芐西林、替卡西林等）及脲基青霉素類（哌拉西林、美洛西林等）,磺基青霉素 。第13頁，共69頁。（二

5、）頭孢菌素類（1）第一代頭孢菌素（1962-1970） 第一代頭孢菌素對G+球菌作用強，炭疽桿菌和白喉桿菌也高度敏感，對G-菌中的腦膜炎球菌、克雷白桿菌、大腸桿菌、流感桿菌和奇異變形桿菌也有活力。頭孢唑啉（Cefazolin）頭孢拉定（Cefradine）頭孢硫咪（Cefathiamidine）第14頁，共69頁。（二）頭孢菌素類（2）第二代頭孢菌素 第二代頭孢菌素對酶的穩(wěn)定性增強，主要作用于大部分腸桿菌科、流感桿菌和奈瑟菌屬等G-菌對G+球菌略遜于第一代對銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動桿菌及陰溝桿菌多無效。第15頁，共69頁。（二）頭孢菌素類頭孢呋辛頭孢孟多頭孢替安(cefotian）:抗菌譜

6、廣，對厭氧菌（除脆弱類桿菌）也有較高活力。頭孢克洛:口服制劑，可抑制所有流感桿菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。第16頁，共69頁。（二）頭孢菌素類（3）第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素對-內酰胺酶更穩(wěn)定抗G-菌作用更強對沙雷桿菌、銅綠假單胞菌也有效，常用于重癥感染、院內感染和顱內感染。第17頁，共69頁。（二）頭孢菌素類頭孢噻肟及頭孢唑肟(ceftizoxime）抗菌譜廣，對腸道桿菌、流感桿菌及淋球菌活力強，但對銅綠假單胞菌、產堿桿菌和不動桿菌作用差。頭孢曲松具有長效、廣譜、低毒的特點。頭孢哌酮對銅綠假單胞菌活力強，主要經(jīng)肝膽排泄。頭孢他啶為第三代中抗銅綠假單胞菌作用最強者，對其他G-桿菌

7、亦有高效?？诜谌蓄^孢克肟(cefixime）和頭孢布烯(ceftibuten）等，抗菌譜廣，生物利用度很好，半衰期長。 第18頁，共69頁。（二）頭孢菌素類（4）第四代頭孢菌素特點抗菌譜更廣，對革蘭氏陽性球菌作用較三代頭孢菌素強，與一代頭孢菌素類似。對 -內酰胺酶穩(wěn)定，但對超廣譜-內酰胺酶（ESBLs）不穩(wěn)定。半衰期略長，約2小時，可用藥Bid。第19頁，共69頁。（二）頭孢菌素類（4）第四代頭孢菌素 頭孢匹羅(cefpirome）對包括銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、陰溝桿菌在內的G-菌的作用優(yōu)于頭孢他啶。頭孢吡肟(cefepime）則對G+球菌作用明顯增強，除黃桿菌及厭氧菌外對本品均敏感。第

8、20頁，共69頁。小結頭孢菌素類對-內酰胺酶一代比一代穩(wěn)定；對腎的毒性一代比一代低；前三代對G+菌的抗菌力一代不如一代，而對G菌的抗菌力則一代比一代強；第四代對G+、 G的抗菌力都很強。第三代和第四代都能透入腦脊液。第21頁，共69頁。（三）頭霉烯類化學結構及抗菌活性與頭孢菌素相仿，且以頭孢命名。頭孢西丁對各類厭氧菌及放線菌作用強，對酶穩(wěn)定。頭孢美唑(cefmetazole）對一般G+及G-菌作用強，尤以金黃色葡萄球菌和流感桿菌敏感，對厭氧菌與頭孢西丁相似。頭孢替坦(cefotetan）對需氧（尤其是G-菌）及厭氧菌均有活力。拉氧頭孢（moxalactam）的作用與第三代頭孢菌素相似，對脆弱類

9、桿菌比頭孢西丁強28倍。 第22頁，共69頁。（四）碳青霉烯類亞胺培南伊米配能+西司他丁 亞胺培南（imipenem）抗菌譜極廣，對G+、G-需氧菌及厭氧菌均有極強的活力;對酶高度穩(wěn)定，在殺傷G-桿菌時不引起內毒素過多生成 。帕尼培南+倍他米隆 帕尼培南與亞胺培南類似，抗菌譜大致相同，要加入腎脫氫肽酶抑制劑。美洛培南 美洛培南（meropenem）對葡萄球菌及腸球菌作用較亞胺培南稍弱，對各種G-桿菌則強232倍，對鳥分支桿菌及軍團菌亦有效。第23頁，共69頁。小結碳青霉烯類對MRSA、糞腸球菌、嗜麥芽窄食單胞菌感染無效，對支原體、衣原體等非典型感染亦無效。亞胺培南由于易被腎臟二肽酶滅活，需與脫

10、氫肽酶抑制劑西司他丁共同組成復方制劑（泰能）。帕尼培南對脫氫肽酶穩(wěn)定，但加入了腎保護劑倍他米隆（克倍寧）。美洛培南對腎脫氫酶穩(wěn)定故不需加入脫氫肽酶抑制藥（美平）。三種碳青霉烯類抗生素抗需氧革蘭陰性菌活性，美洛培南優(yōu)于亞胺培南、帕尼培南，抗革蘭陽性菌則相反。所有內酰胺類抗生素都可發(fā)生中樞不良反應，美國FDA批準美洛培南作為亞胺培南的替代用藥，用于革蘭陰性菌腦膜炎和腹腔感染等。 第24頁，共69頁。（五）單環(huán)-內酰胺類氨曲南（aztreonam）對G-需氧菌(包括銅綠假單胞菌)作用強，類似頭孢噻肟及頭孢哌酮，但對G+球菌和厭氧菌幾乎無活力?？ㄌJ莫南(carumonam）對催產克雷白桿菌及枸櫞酸桿菌

11、的作用優(yōu)于其他抗生素。該類藥物與青霉素交叉過敏最少。第25頁，共69頁。（六）-內酰胺酶抑制劑 本身幾乎無抗菌活性與細菌所產生的-內酰胺酶不可逆結合，保護抗生素不受酶的破壞。有：克拉維酸 舒巴坦 他唑巴坦第26頁，共69頁。目前臨床應用的各種-內酰胺抗生素/酶抑制劑一覽阿莫西林/克拉維酸（安美汀）替卡西林/克拉維酸（特美?。┌逼S西林/舒巴坦（舒氨西林）美洛西林/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦（2：1或1：1舒普深）哌拉西林+他唑巴坦（16：1或8：1特治星）第27頁，共69頁。氨基糖苷類抗生素抗菌譜廣，對葡萄球菌和需氧G-桿菌具有良好活性。某些品種對銅綠假單胞菌或結核分支桿菌有較強作用。對厭氧菌天然耐

12、藥。具有抗生素后效應（PAE）?？诜晃?，須靜脈或肌肉注射，但嚴禁靜推。共同的耳腎毒性。第28頁，共69頁。氨基糖苷類鏈霉素： 第一個抗結核藥物；慶大霉素：卡那霉素：毒性大，已少用；阿米卡星(amikacin）、奈替米星（netilmicin）、依替米星 、小諾米星（micronomicin）等有較好的藥代動力學特性，不易被細菌產生的鈍化酶破壞，耳、腎毒性較低，對包括沙雷桿菌、銅綠假單胞菌在內的G-菌活力強。大觀霉素(spectinomycim）：對淋球菌有高度活性。 第29頁，共69頁。大環(huán)內酯類14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素15元環(huán)：阿齊霉素16元環(huán)：白霉素、麥迪霉素、螺旋霉素第3

13、0頁，共69頁。大環(huán)內酯類抗生素抗菌譜主要為需氧G+、G-球菌及厭氧球菌，對支原體屬、衣原體屬、軍團菌等也有良好作用。新品種15元環(huán)的阿奇霉素(azithromycin）、 14元環(huán)的克拉霉素(clarithromycin）及羅紅霉素（roxithromycin）等在細菌細胞內濃度高，抗菌作用明顯增強，阿奇霉素對流感桿菌等G-桿菌亦有良好活性口服吸收好，半衰期長，不良反應少。第31頁，共69頁。新大環(huán)內酯類在呼吸系院外感染的特殊地位口服易吸收，胃腸道不良反應少；抗菌作用增強，對球菌作用強，對個別革蘭氏陰性桿菌如流感嗜血桿菌有效；半衰期長，可qd用藥；對非結核分支桿菌有效。第32頁，共69頁。其

14、他應用領域近年來，大環(huán)內酯類還用來治療免疫功能不全患者合并的隱孢子蟲、弓形體、分枝桿菌的感染。已發(fā)現(xiàn)大環(huán)內酯類對細菌生物膜有抑制作用，可與其他抗生素合用治療產生生物膜細菌所致的慢性感染。大環(huán)內酯類具有免疫調節(jié)作用，此類藥物對DPB的特殊療效，被認為是緣于其免疫調節(jié)作用。第33頁，共69頁。林可霉素類抗菌譜與大環(huán)內酯類相似，主要抗G+球、桿菌；特點：對各種厭氧菌（除難辨梭菌）亦有良效；肺炎支原體不敏感；在骨組織中濃度高，適用于骨關節(jié)化膿性感染；主要經(jīng)膽汁、糞便排泄，可引起腸道菌群失調和偽膜性腸炎。第34頁，共69頁。多肽類抗生素 屬抗菌力很強但譜窄的殺菌劑，耳、腎毒性較突出，臨床用于敏感菌的嚴重

15、感染，一般不作首選藥。第35頁，共69頁。多肽類抗生素萬古霉素和去甲萬古霉素： 對G+球、桿菌包括MRSA、MRSE和腸球菌有強大作用，對難辨梭菌也有極強的活力，用于治療偽膜性腸炎。替考拉寧(teicoplanin，壁霉素）：抗菌譜同萬古霉素，但不良反應率（6%13%）比萬古霉素（25%）低。多粘菌素B及多粘菌素E對G-桿菌(包括銅綠假單胞菌)作用強，由于毒性較大僅作局部應用。第36頁，共69頁。磷霉素類廣譜，但作用弱，很少單獨應用，與其他抗生素聯(lián)合有協(xié)同作用；體內分布廣，部分通過血腦屏障；毒性小，主要是胃腸反應。第37頁，共69頁。喹諾酮的新分類方法第一代第二代第三代第四代藥物萘定酸吡哌酸氧

16、氟沙星環(huán)丙沙星等帕珠沙星司帕沙星等曲伐沙星莫西沙星等抗菌譜G桿菌G桿菌為主G桿菌G+球菌G桿菌G+球菌厭氧菌應用范圍尿路感染或腸道感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染第38頁，共69頁。喹諾酮類 超廣譜抗菌藥： 革蘭氏陰性桿菌為主； 支原體、衣原體、軍團菌； 奴卡氏菌 結核菌 非結核分支桿菌 第39頁，共69頁。喹諾酮類分布廣泛；口服及靜脈均可應用；因應用太多，耐藥性已十分明顯，有較明顯的交叉耐藥性；毒性相對較大，血藥濃度低，適用于輕中度感染。第40頁，共69頁。應用喹諾酮藥物應注意的問題喹諾酮類藥物雖有口服吸收好，臨床應用方便，抗菌譜廣，組織細胞穿透力強等許多優(yōu)點，但也有以下不足：（1）神經(jīng)系

17、統(tǒng)不良反應如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等發(fā)生率較高，嚴重時可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。（2）因有潛在催畸作用及影響幼年動物的骨關節(jié)發(fā)育，孕婦及兒童不宜應用。（3）雖然MIC比較理想，但一般血藥濃度不很高。第41頁，共69頁。新喹諾酮類藥物的特點在抗菌活性方面主要表現(xiàn)在對革蘭氏陽性細菌、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌、立克次體、結核桿菌、非結核分枝桿菌的活性增強。 比如環(huán)丙沙星等80年代以前開發(fā)的典型氟喹諾酮對肺炎鏈球菌活性與厭氧菌活性較低，不能作為社區(qū)獲得性肺炎與厭氧菌感染的經(jīng)驗治療藥物，而新喹諾酮藥物大多可首選作為社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)驗治療，其中一部分也用作厭氧菌感染的治療。 一般說新喹諾酮藥物對革

18、蘭氏陰性桿菌的活性沒有明顯增強，對銅綠假單胞菌的活性可能還不如環(huán)丙沙星。第42頁，共69頁?？拐婢幎悦顾谺 抗菌譜廣，效力強，幾乎對所有真菌均有效；不良反應嚴重，腎毒性大；價格昂貴，但仍是深部真菌感染的首選藥物之一。多用脂質體兩性霉素B。吡咯類： 第一代：克霉唑：局部用 第二代：咪康唑，酮康唑、益康唑：局部用 第三代：氟康唑：念珠菌、隱球菌、球孢子菌有 效，曲菌、毛霉菌無效。 伊曲康唑：對一般真菌及曲菌有效。 5氟胞嘧啶：對念珠菌、隱球菌屬有效，但作用較弱，多為聯(lián)合用藥。第43頁，共69頁。幾個概念根據(jù)PK和PD的相關性，可將抗菌藥物分為3類（一）濃度依賴性抗菌藥物 (二)時間依賴性抗菌藥

19、物 （三）時間依賴性且抗菌作用持續(xù)較長的抗菌藥物 第44頁，共69頁。(一)濃度依賴性抗菌藥物 抗菌活性與濃度密切相關，濃度越高， 抗菌活性越強，具有較長的PAE者。 藥物的殺菌作用取決于Cmax而與作用時間不密切。（參數(shù)Cmax/MIC或AUC/MIC)第45頁，共69頁。代表藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、兩性霉素B等。特點：對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度(Cmax )與作用時間關系不明顯用藥方案：在日劑量不變情況下，可以通過提高 Cmax來提高療效。第46頁，共69頁。(二)時間依賴性抗生素抗菌活性與細菌接觸藥物的時間密切相關，而與峰濃度關系則相對較小，要求藥物維持一定的血藥濃度，才能保證療效

20、。（T MIC是指血清中游離抗生素的濃度高于特定病原體的MIC所維持時間的量度，是時間依賴抗生素最重要的藥效學評價指標。）第47頁，共69頁。血清濃度大于 MIC時間(TMIC)大于 MIC : 殺菌率接近恒定，與藥物濃度無關達到MIC值后開始呈殺菌作用低于 MIC : 藥物濃度低于MIC時細菌重新開始生長抗生素濃度時間MICT MIC = 血藥濃度超過MIC值時間，以給藥間隔時間的百分比表達第48頁，共69頁。代表藥：大部分-內酰胺類、部分大環(huán)內酯類、 林可霉素類等。特點：抗菌作用與細菌接觸時間密切相關， 與Cmax關系較小。用藥方案：持續(xù)靜脈給藥或多次給藥（維持穩(wěn)定的超過MIC的血藥濃度）

21、第49頁，共69頁。（三）時間依賴性且抗菌作用持續(xù)較長的抗菌藥物 具有時間依賴性藥物的基本性質，但t1/2或PAE較長者，要求延長藥物接觸時間，但允許血藥濃度波動（在一定時間內低于MIC）。第50頁，共69頁。代表藥:大環(huán)內酯類中的 阿奇霉素碳青霉烯類糖肽類等第51頁，共69頁?？股睾笮?PAE)系指細菌接觸抗生素后，當藥物消除或濃度降到MIC以下時，細菌在一段時間內仍處持續(xù)受抑制狀態(tài)。第52頁，共69頁。影響PAE的因素同一抗生素對不同細菌的PAE值不同。如青霉素G對G+球菌的PAE為1-3h，而對G桿菌幾乎無PAE或極短（1h）。不同種抗生素對同一細菌的PAE值亦不同。如萬古霉素、氟喹

22、諾酮類、大環(huán)內酯類對G+球菌的PAE較強；如氨基糖苷類、氟喹諾酮類對G桿菌的PAE比G+球菌較強；亞胺培南對G桿菌的PAE亦明顯；其余抗生素則弱抗生素聯(lián)用對PAE的影響不一，對不同菌屬致病菌也有區(qū)別。公認的是-內酰胺類與氨基苷類聯(lián)用PAE可顯著的延長。第53頁，共69頁。 序慣療法 在抗菌療法中，先用靜脈給藥， 在控制急性感染后可改用口服療法 繼續(xù)治療。第54頁，共69頁。降階梯療法 對于病原菌未明的急性感染性疾病，可先使用廣譜抗生素或聯(lián)合用藥以廣范圍地網(wǎng)羅可能的致病菌。然后根據(jù)微生物檢驗結果或臨床效果，使用窄譜藥物或轉為單藥治療，使治療更具針對性，并防止細菌產生耐藥性并避免使用廣譜抗生素易發(fā)

23、生的二重感染。第55頁，共69頁?？咕幬锖侠響玫姆椒ǜ鶕?jù)抗菌藥的抗菌譜、抗菌作用特點選藥根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗菌藥根據(jù)感染疾病的規(guī)律及其嚴重程度選擇抗菌藥根據(jù)各種藥物的吸收、分布、排泄等特點選擇抗菌藥根據(jù)患者的肝腎功能選藥盡量排除各種治療障礙第56頁，共69頁。 3R：Right Patient Right Time Right Antibiotic 3D：Drug Dose Duration第57頁，共69頁?？咕幬锖侠硎褂玫囊饬x如何在恰當?shù)臅r機，針對合適的患者，使用正確的抗菌藥物，即采取臨床抗生素使用的“R原則”（Right Time、Right Patients、Right An

24、tibiotic），是關系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、縮短病程和減少醫(yī)療費用的關鍵。第58頁，共69頁。選藥原則：盡量選用廣譜抗菌藥物，特別是對于嚴重感染，以防細菌耐藥性的產生而使病程加重或者耽誤治療。1、根據(jù)抗菌藥的抗菌譜、抗菌作用特點選藥抗菌譜覆蓋致病菌抗菌活性強不良反應輕相互作用少確保所選藥物經(jīng)驗治療 致病菌確定 應選擇窄譜抗菌藥物進行針對性抗菌治療。第59頁，共69頁。2、根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗菌藥 致病菌對抗菌藥的敏感度不是固定不變的，一些易產生耐藥的細菌如金葡菌、綠膿桿菌、大腸桿菌等近年對不少常用抗生素耐藥性增高，因此借助正確的藥敏試驗結果，可以幫助臨床醫(yī)師正確選用抗菌藥物，提高臨床抗感染治療成功率。 第60頁，共69頁。 3、根據(jù)感染疾病的規(guī)律及其嚴重程度選擇抗菌藥 重度、深部感染：選擇作用強、抗菌譜廣、血藥 組織濃度高的抗生素。4、根據(jù)各種藥物的吸收、分布、排泄等特點 選擇抗菌藥。根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥 輕、中度感染：選用病原菌對其敏感、口服易吸 收的抗菌藥嚴重的感染：宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌 注時各種因素對其吸收的影響。 第61頁，共69頁。根據(jù)藥物的分布、排泄特點選藥