替格瑞拉在左主干病變中應(yīng)用

1、替格瑞拉在左主干病變中應(yīng)用宋志明，男，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。2009年在武漢大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位，2014年在中山大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。2010年6月至2012年2月赴美國(guó)俄克拉何馬大學(xué)健康科學(xué)中心進(jìn)行交流合作研究。參與國(guó)家自然科學(xué)基金1項(xiàng)，NIH RO1項(xiàng)目1項(xiàng)，國(guó)家大學(xué)生創(chuàng)新項(xiàng)目1項(xiàng)，廣東省自然科學(xué)基金3項(xiàng)。主要研究方向?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞衰老的發(fā)病機(jī)制及干預(yù)；糖尿病血管內(nèi)皮屏障的損傷與修復(fù)。在Plos one，IOVS等雜志上發(fā)表論文數(shù)篇。醫(yī)師介紹一、病史資料患者基本信息患者焦某某，男性，52歲，65公斤。2016年2月16日因“間斷胸骨后疼痛半月，再發(fā)半天”為主訴收入院。現(xiàn)病史 患者半月前活動(dòng)后間

2、斷出現(xiàn)胸骨后疼痛，呈緊縮感，伴咽喉部發(fā)緊，持續(xù)數(shù)分鐘，休息后癥狀可緩解，無(wú)心悸，無(wú)發(fā)熱，無(wú)惡心嘔吐，未予以重視。半天來(lái)患者上述癥狀再發(fā)，呈壓榨性，含服“速效救心丸”后癥狀緩解不明顯，遂急來(lái)我院，以“冠心病 急性冠脈綜合征”收入我科。危險(xiǎn)因素高血壓病10余年，吸煙史20余年，平均1包/天。既往史 既往高血壓病史10年，平素服用“蒙諾”控制血壓，血壓控制可。個(gè)人史 吸煙史20余年，平均1包/天。病史資料體溫，脈搏72次/分，呼吸18次/分，血壓110/76 mm Hg。神清，查體合作。無(wú)頸靜脈怒張，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心律齊，心率72次/分，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無(wú)壓痛及

3、反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢無(wú)明顯水腫。查體心電圖示：竇性心律，大致正常心電圖。入院心電圖輔助檢查實(shí)驗(yàn)室檢查【心肌酶】 cTnI 0.018 ng/ml, CKMB 2.354 ng/ml, MYO 46.73 ng/ml【血生化】Scr 55umol/L，【血常規(guī)】WBC 4.79109/L，N 78.2%，HGB151g/L輔助檢查胸片胸片未見(jiàn)異常。輔助檢查心臟彩超二、初步診斷初步診斷診斷： 1、冠狀動(dòng)脈粥樣性心臟病 不穩(wěn)定性心絞痛2、高血壓病3級(jí)，很高危診斷依據(jù)： 活動(dòng)后發(fā)作，含服“速效救心丸”可稍緩解，心肌酶學(xué)未見(jiàn)異常。既往“高血壓病”病史，最高血壓180mmHg。危險(xiǎn)評(píng)估：既往高血

4、壓病史，吸煙史，GRACE評(píng)分中?；颊摺Ｓ盟?：1) 阿司匹林100mg2) 氯吡格雷75mg 3) 可定20mg po qd4) 蒙諾10mg po qd三、冠脈造影造影時(shí)間：2016年2月17日造影前用藥：造影前給予肝素3000單位。造影結(jié)果（一）編號(hào)：ZY-AVI-02編號(hào)：ZY-AVI-01左主干遠(yuǎn)端及左前降支近段90%閉塞，遠(yuǎn)端血流TIMI 3級(jí)。造影結(jié)果（二）右冠狀動(dòng)脈中遠(yuǎn)段40%閉塞，遠(yuǎn)端血流TIMI 3級(jí)。編號(hào)：ZY-AVI-05 左主干遠(yuǎn)段狹窄90，前降支近段狹窄90，右冠中遠(yuǎn)段狹窄40%。造影后向患者家屬交代病情，與家屬溝通后決定擇期做介入治療。 考慮到患者左主干并前降支病

5、變，需要植入多個(gè)支架且術(shù)式復(fù)雜, 血栓事件和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高，需要更積極的抗血小板治療，故調(diào)整抗血小板藥物氯吡格雷為替格瑞洛（180mg 負(fù)荷后90mg bid）進(jìn)行PCI圍術(shù)期治療。造影結(jié)論及應(yīng)對(duì)策略四、手術(shù)治療手術(shù)時(shí)間：2016年2月22日術(shù)中用藥：術(shù)中追加肝素5000單位手術(shù)材料指引導(dǎo)管 導(dǎo)絲 BMW預(yù)擴(kuò)球囊 *20mm后擴(kuò)球囊 *12mmExcel吉威支架 *33mm、*28mm 手術(shù)過(guò)程（一）EBU指引導(dǎo)管至左冠脈口，經(jīng)EBU導(dǎo)管送入指引導(dǎo)絲到LAD病變處及旋支PCI-avi-1手術(shù)過(guò)程（二）球囊自遠(yuǎn)端至近段預(yù)擴(kuò)后，于LAD植入*33mm EXCEL 藥物支架一枚。PCI-avi-2

6、PCI-avi-4PCI-avi-5手術(shù)過(guò)程（二）續(xù)PCI-avi-6PCI-avi-7經(jīng)高壓后擴(kuò)球囊擴(kuò)張后，重復(fù)造影證實(shí)擴(kuò)張滿意。手術(shù)過(guò)程（三）PCI-avi-9PCI-avi-10經(jīng)預(yù)擴(kuò)球囊擴(kuò)張后，于LM植入*28mm EXCEL 藥物支架一枚。PCI-avi-8手術(shù)過(guò)程（三）續(xù)經(jīng)高壓球囊后自遠(yuǎn)而近后擴(kuò)后，重復(fù)造影證實(shí)擴(kuò)張滿意。PCI-avi-11PCI-avi-12手術(shù)總結(jié)術(shù)前LM部位造影圖術(shù)后LM部位造影圖術(shù)前術(shù)后對(duì)比手術(shù)總結(jié)術(shù)前LAD部位造影圖術(shù)后LAD部位造影圖術(shù)前術(shù)后對(duì)比五、PCI術(shù)后及隨訪術(shù)后給藥情況 ：阿司匹林 100 mg qd倍林達(dá) 90 mg bid蒙諾 10 mg q

7、d可定 20 mg qd萬(wàn)爽力 20 mg tid術(shù)后隨訪1個(gè)月后復(fù)查超聲心動(dòng)圖，EF 63，LVDd 51 mm。隨訪至今病人無(wú)胸痛，活動(dòng)后無(wú)氣促，未發(fā)生并發(fā)癥。六、病例總結(jié)總結(jié)1：左主干病變優(yōu)選替格瑞洛倍林達(dá)用于復(fù)雜冠脈病變患者，絕對(duì)心血管獲益更顯著17.6%14.9%8.0%6.8%HR=0.85(95%CI 0.73-0.98)HR=0.85(95%CI 0.74-0.98)2520151050060120180240300350隨機(jī)化后天數(shù)復(fù)雜病變組，氯吡格雷復(fù)雜病變組，倍林達(dá)非復(fù)雜病變組，氯吡格雷非復(fù)雜病變組，倍林達(dá)心血管死亡/心梗/卒中事件發(fā)生率(%)Kotsia A, et a

8、l. Am Heart J 2014; 168(1):68-75.ARR2.7%ARR1.2%在PLATO研究中，共15,388名患者明確冠狀動(dòng)脈病變程度，其中30患者為復(fù)雜病變。 復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變定義為三支病變、左主干病變及冠脈搭橋術(shù)后病變。HR: 風(fēng)險(xiǎn)比；CI: 置信區(qū)間；ARR: 絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低復(fù)雜與非復(fù)雜冠脈病變組間術(shù)前血小板高反應(yīng)性，與PCI圍術(shù)期心梗風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)Cuisset T, et al. Thromb Haemost 2007; 97: 282287連續(xù)入選190例NSTE-ACS行冠脈支架植入治療的患者，這些患者均于PCI術(shù)前至少12小時(shí)服用阿司匹林250mg和氯吡格雷

9、600mg負(fù)荷劑量治療。在PCI術(shù)前服藥后取血樣，測(cè)定二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板聚集。評(píng)估血小板高反應(yīng)性與圍術(shù)期心梗的相關(guān)性。PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療圍術(shù)期心梗發(fā)生率（%）P=0.014 血小板高反應(yīng)性： ADP 10M介導(dǎo)的血小板聚集率70%多項(xiàng)研究提示，氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性發(fā)生率高1PRU: P2Y12反應(yīng)單位； PRI: 血小板反應(yīng)指數(shù)；ACS: 急性冠脈綜合征；SA: 穩(wěn)定性心絞痛； HPR: 血小板高反應(yīng)性；VASP: 血管舒張劑刺激磷蛋白法* 氯吡格雷治療至少6個(gè)月者Aradi D, et al. Am Heart J 2010;160:543-551.Stone G

10、W, et al. Lancet 2013; 382: 614623Price MJ, et al. Eur Heart J 2008;29:992-1000.Marcucci R, et al. Circulation. 2009;119:237-242.研究入選患者氯吡格雷負(fù)荷/維持劑量(mg)監(jiān)測(cè)方法HPR定義HPR發(fā)生率Stone(2013) 2ACS/SA(n=8583)300-600/75VerifyNowPRU20842.7%Price(2008) 3ACS/SA(n=317*)600/75 VerifyNowPRU23532.1%Marcucci（2009）4ACS(n=683

11、)600/75 VerifyNowPRU24032.1%林少沂 (2012)-中國(guó) 5ACS/SA(n=99)75VerifyNowPRU24048.5%Park (2013)-韓國(guó) 6ACS(n=1095)300-600/75VerifyNowPRU23562.3%Li Y(2012)-新加坡 7STEMI(n=65)600/75 VASP: PRIPRI50%84.3%林少沂, 等. 中華心血管病雜志 2012;40(8):662-666Park DW, et al. Am Heart J 2013;165:34-42.e1.Li Y, et al. J Thromb Thrombolys

12、is. 2012;34:499505倍林達(dá)治療后血小板高反應(yīng)性患者比例顯著低于氯吡格雷Bliden KP, et al. Am Heart J. 2011;162:160-165.血小板高反應(yīng)性： VerifyNow測(cè)定的PRU（P2Y12反應(yīng)單位）235對(duì)ONSET/OFFSET 和 RESPOND研究數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析，阿司匹林治療基礎(chǔ)上，接受倍林達(dá)治療者n=106，接受氯吡格雷治療者n=103。該研究在穩(wěn)定性冠心病(CAD)人群中進(jìn)行，倍林達(dá)僅適用于ACS患者血小板高反應(yīng)性*患者百分比（%）組間總結(jié)2：缺血中-高危患者優(yōu)選替格瑞洛2014 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南1推薦一種P2Y1

13、2受體抑制劑與阿司匹林聯(lián)用，并維持治療12個(gè)月（除非有禁忌癥如大出血風(fēng)險(xiǎn)），選擇以下藥物：IASTEMI患者：替格瑞洛(180mg負(fù)荷劑量，90mg bid維持) 推薦用于無(wú)禁忌癥的患者NSTE-ACS患者：替格瑞洛(180mg負(fù)荷劑量，90mg bid維持) 推薦用于中高危缺血風(fēng)險(xiǎn)且無(wú)禁忌癥的患者，且不受初始治療策略(包括接受氯吡格雷預(yù)治療)影響IB氯吡格雷（600mg負(fù)荷劑量，75mg qd維持）： 當(dāng)普拉格雷或替格瑞洛無(wú)法獲得或有禁忌癥時(shí)，才使用氯吡格雷IBWindecker S, et al. Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-619 2015 E

14、SC NSTE-ACS指南1在阿司匹林的基礎(chǔ)上建議加用一種 P2Y12受體抑制劑，應(yīng)用時(shí)間為12個(gè)月，除非患者存在禁忌證如過(guò)度出血風(fēng)險(xiǎn)：IA替格瑞洛 (負(fù)荷劑量180mg，日劑量90mg bid)：推薦用于所有無(wú)禁忌證*、缺血中-高風(fēng)險(xiǎn)患者（如肌鈣蛋白升高），不論患者的起始治療方案如何，都應(yīng)使用替格瑞洛，包括已服用氯吡格雷的患者（應(yīng)該在開(kāi)始替格瑞洛治療時(shí)停用氯吡格雷）IB普拉格雷(負(fù)荷劑量60mg，日劑量10mg)：推薦用于無(wú)禁忌證*、準(zhǔn)備接受PCI治療者。IB氯吡格雷 (負(fù)荷劑量300600mg，日劑量75mg)：推薦僅用于無(wú)法獲得替格瑞洛或普拉格雷或需要口服抗凝藥治療的患者IB總結(jié)3：替格

15、瑞洛顯著減少氯吡格雷抵抗所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)1.氯吡格雷抵抗的定義：越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，不同患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)不同，有些患者在應(yīng)用氯吡格雷時(shí)不能達(dá)到血小板的良好抑制，仍有急性及亞急性支架內(nèi)血栓形成等不良心臟事件發(fā)生，臨床上稱這種現(xiàn)象為氯吡格雷低反應(yīng)、無(wú)應(yīng)答或抵抗。2.氯吡格雷抵抗的診斷：光學(xué)比濁法血小板聚集儀、血小板功能檢測(cè)儀、血栓彈力圖等儀器對(duì)血小板聚集功能進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)估氯吡格雷抗血小板凝集的效果。CYP2C19*2功能缺失等位基因在中國(guó)人群中的比例約為30%中國(guó)人群每10人中就有3人攜帶CYP2C19*2Liu J, et al. Chin Med J (Engl) 2015; 128(16):

16、2183-2188. 3.氯吡格雷抵抗發(fā)生的機(jī)制：氯吡格雷抵抗發(fā)生的機(jī)制目前尚不清楚，主要與基因多態(tài)性，臨床因素和藥物相互作用三方面有關(guān)。4.氯吡格雷抵抗的防治：4.1 對(duì)氯吡格雷抵抗可能性大的病人要注意檢測(cè),早期識(shí)別。4.2 增加氯吡格雷劑量，推廣個(gè)體化給藥原則。4.3 新型ADP拮抗劑的研發(fā)和使用。4.4 磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑：能一定程度減少氯吡格雷抵抗的程度，對(duì)心血管事件的預(yù)防作用還尚待進(jìn)一步證實(shí)。 倍林達(dá)在氯吡格雷應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者中抗血小板作用一致RESPOND研究經(jīng)透光率集合度法(LTA)將受試者分為應(yīng)答者(血小板聚集率絕對(duì)變化10%)和無(wú)應(yīng)答者(血小板聚集絕對(duì)變化10%)。研究

17、采用交叉設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)兩種藥物的抗血小板作用。氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量，倍林達(dá)180mg負(fù)荷劑量血小板聚集抑制(IPA)臨床意義尚未確定；該研究在穩(wěn)定性冠心病(CAD)人群中進(jìn)行，倍林達(dá)僅適用于ACS患者Gurbel P et al. Circulation. 2010;121:1188-1199.倍林達(dá)轉(zhuǎn)換為氯吡格雷氯吡格雷轉(zhuǎn)換為倍林達(dá)IPA(20M ADP誘導(dǎo)的最大聚集)(%)IPA(20M ADP誘導(dǎo)的最大聚集)(%)80氯吡格雷無(wú)應(yīng)答者：改用倍林達(dá)后，IPA平均升高40%806040200051248hr0248hr051248hr0248hr氯吡格雷應(yīng)答者：改用倍林達(dá)后，IPA平均升高

18、20%*第1天第14天第15天第28天第1期第2期交叉6040200051248hr0248hr051248hr0248hr*第1天第14天第15天第28天第1期第2期交叉無(wú)論何種CYP2C19基因型，倍林達(dá)均能提供一致獲益1CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中國(guó)人群中的比例約為30%28.8%8.6%06012018024030036002468101206012018024030036002468101211.2%10.0%心血管死亡/心梗/卒中累積發(fā)生率(K-M%)心血管死亡/心梗/卒中累積發(fā)生率(K-M%)隨機(jī)后時(shí)間(天)隨機(jī)后時(shí)間(天)氯吡格雷組，功能缺失等位基因攜帶者(n=1,

19、388)氯吡格雷組，功能缺失等位基因無(wú)攜帶者(n=3,516)倍林達(dá)組，功能缺失等位基因攜帶者(n=1,384)倍林達(dá)組，功能缺失等位基因無(wú)攜帶者(n=3,554)倍林達(dá)與氯吡格雷相比，顯著降低ACS患者1年心血管死亡率達(dá)21%1. Wallentin L, et al. Lancet. 2010; 376(9749):1320-1328. 2.李彥等. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 2012; 28(9):694-697.倍林達(dá)與氯吡格雷相比，總體主要出血*發(fā)生率無(wú)顯著差異*PLATO定義的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或顱內(nèi)出血、伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、由于出血所導(dǎo)致的低血容量休克或嚴(yán)重低血壓需要升壓藥或手術(shù)、臨床顯著或明顯出血導(dǎo)致的血紅蛋白下降(大于50g/L)、因出血而輸血4個(gè)單位或以上(全