抑制鈉鉀酶代表藥物藥物類型強(qiáng)心藥的類別課件

1、第五節(jié) NO供體藥物NO供體藥物是在體內(nèi)釋放得到外源性的NO分子，臨床上治療心絞痛的主要藥物 心絞痛是冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時的缺血和缺氧綜合征。 氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等均可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作心絞痛 治療心絞痛的合理途徑是 增加供氧 或 降低耗氧 改善心肌的血氧供需矛盾與消除冠狀動脈痙攣是治療心絞痛的藥理基礎(chǔ)。 通過舒張冠狀動脈、解除冠狀動脈痙攣， 或促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成而增加冠狀動脈供血 通過舒張靜脈，減少回心血量、降低前負(fù)荷 舒張外周小動脈、降低血壓，減輕后負(fù)荷，降低心室壁肌張力， 減慢心率及降低心肌收縮性等降低心肌對氧的需求 抗心絞痛抗

2、心絞痛藥 Antianginal drugs藥物類型代表藥物NO供體藥物 NO Donor硝酸酯類、亞硝酸酯類鈣拮抗劑 Calcium Blockers-dipines、維拉帕米 -受體阻斷劑 -Blockers第六節(jié) 強(qiáng)心藥物 Cardiotonic agents強(qiáng)心藥是可以加強(qiáng)心肌收縮力的藥物， 又稱正性肌力藥（Inotropic agents），用于治療充血性心力衰竭 充血性心力衰竭 Congestive heart failure,CHF由心肌局部缺血、高血壓、心肌病變、先天性心臟病等引起強(qiáng)心藥物 Cardiotonic agents硫嗎唑 伊索嗎唑增強(qiáng)心肌對敏感性的藥物貝馬力農(nóng) 維司

3、力農(nóng) 伊洛昔酮 匹洛昔酮 磷酸二酯酶抑制劑多巴酚丁胺 扎莫特羅 普瑞特羅 迪諾帕明 多培沙明 布托巴胺 受體激動劑（）地高辛 洋地黃毒苷 西地蘭 鈴蘭毒苷強(qiáng)心苷類（抑制鈉鉀酶）代表藥物藥物類型強(qiáng)心藥的類別：依據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同強(qiáng)心苷類 Cardiac glycosides 靜息電位零電位閾電位動作電位細(xì)胞膜作用機(jī)制：抑制鈉鉀酶 抑制心肌細(xì)胞膜結(jié)合的Na+,K+-ATPase，使細(xì)胞內(nèi)Na+增多，K+減少， 并經(jīng)Na+-Ca2+雙向交換進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，使心肌收縮加強(qiáng)。 強(qiáng)心苷類中毒引發(fā)心律紊亂，可用鉀鹽防止或緩解。強(qiáng)心苷類 Cardiac glycosides 地高辛 Di

4、goxin洋地黃毒苷 Digitoxin 用于充血性心力衰竭及心房纖顫、房撲。 臨床上應(yīng)用的強(qiáng)心苷類的種類較多，主要的品種有:洋地黃毒苷（Digitoxin）地高辛（Digoxin）毛花苷C（Lanatoside C）毒毛花苷（ StrophanthinK）鈴蘭毒苷（Convallatoxin） 強(qiáng)心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫； 用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣 。15世紀(jì)使用洋地黃制劑治療心力衰竭 ；1785年 ，W. Withering正式報(bào)道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用。 1814年，F(xiàn).L.Kreysig認(rèn)為

5、洋地黃對心臟和血管有直接作用。 19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病，如發(fā)熱、出汗、炎癥等。提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強(qiáng)心苷。20世紀(jì)初，洋地黃開始用于治療心房顫動。20年代，發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物。50年代，發(fā)現(xiàn)其對細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，闡明其增強(qiáng)心肌收縮力的作用機(jī)制。異羥基洋地黃毒苷化學(xué)名：3-（O-2，6-二脫氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-O-2，6-二脫氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-2，6-二脫氧-D-核-己吡喃糖基）-氧代-12，14 -二羥基-5-心甾-20（22）烯內(nèi)酯地高辛 Digoxin特點(diǎn)： 安全范圍小，

6、有效劑量與中毒劑量接近 加強(qiáng)臨床血藥濃度監(jiān)測吸收與代謝: 口服后在小腸上端吸收, 約7%經(jīng)肝代謝, 氫化為二氫地高辛后再被水解成不同產(chǎn)物，包括脫糖等,與葡萄糖醛酸結(jié)合。 主要以原形從腎臟排泄 這類藥物的作用性質(zhì)基本相似，不同點(diǎn)在于起效速度、作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時間。 主要缺點(diǎn)：安全范圍小，中毒劑量與治療劑量接近；作用強(qiáng)度不夠；個體差異大。 主要改造目的：提高作用強(qiáng)度，分離療效與毒性 合成了大量的類似物，進(jìn)行了大量的構(gòu)效關(guān)系研究。強(qiáng)心苷類藥物的特點(diǎn)毛花苷C Lanatoside C毒毛花苷K Strophanthin K強(qiáng)心苷類 Cardiac glycosides 氨糖洋苷 鈴蘭毒苷 強(qiáng)心苷類的

7、結(jié)構(gòu)特征由糖苷基與配糖基兩部分組成 配糖基苷元部分：強(qiáng)心苷的強(qiáng)心作用取決于苷元部分，主要是甾體母核的立體結(jié)構(gòu)、不飽和內(nèi)酯環(huán)的種類，一些取代基的種類及其構(gòu)型。 糖苷基糖部分：糖部分本身不具有強(qiáng)心作用，但可影響強(qiáng)心苷的強(qiáng)心作用強(qiáng)度。 A B C D強(qiáng)心苷類的結(jié)構(gòu)特征強(qiáng)心苷苷元甾核的立體結(jié)構(gòu)對于強(qiáng)心作用的影響很大。 甾核立體構(gòu)象：順反順A/B 和 C/D 順式，B/C反式。 甾核立體構(gòu)象 17位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán) 羥基取代 角甲基 雙鍵 糖苷基部分 17位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán)C-17位上的內(nèi)酯環(huán)是強(qiáng)心苷類的重要的結(jié)構(gòu)特征。 通常，植物的來源為五元，、-不飽和內(nèi)酯稱為卡烯內(nèi)酯 Cardenolide 動

8、物的來源為六元，有兩個雙鍵為蟾二烯羥酸內(nèi)酯 Bufadienolide 。 C17位上的內(nèi)酯環(huán)應(yīng)取構(gòu)型，若為構(gòu)型則活性降低。 雙鍵被飽和、或內(nèi)酯環(huán)打開，活性均顯著降低或消失。 ,不飽和氰基取代，保留活性卡烯內(nèi)酯Cardenolide蟾二烯羥酸內(nèi)酯 Bufadienolide 羥基取代 例如，在C1、C5、C11、C12和C16等位置可以增加強(qiáng)心苷的極性，口服吸收率因此降低，強(qiáng)心作用持續(xù)較短。 當(dāng)羥基酯化后則可克服上述缺點(diǎn)。 羥基?；罂诜俣容^快，蓄積時間延長，但靜脈注射的強(qiáng)心作用要弱于游離羥基化合物。 通常3位有OH， 與糖苷基連接，轉(zhuǎn)為構(gòu)型則失活； 通常14位有-OH（ C/D環(huán)順式稠

9、合）， 若脫水成雙鍵（8,14 or14,15）則失活。 C14應(yīng)保持sp3雜化 在甾核的其它位置上可引入OH。 通常10，13有兩個甲基，稱19-CH3和18-CH3 19-CH3氧化為19-CH2OH羥甲基或19-CHO醛基，活性增加； 若再進(jìn)一步氧化為19-COOH羧基，則活性顯著降低； 19-CH3脫除，活性明顯降低。 角甲基 甾核5,6 和16,17 保留強(qiáng)心作用 甾8,9則完全喪失強(qiáng)心作用 雙鍵 強(qiáng)心苷中的糖苷基并不具強(qiáng)心作用，但它可以改變配糖基的作用。 失糖后，配糖基3-OH迅速轉(zhuǎn)為3-OH而失活。 強(qiáng)心苷的糖多連接在3位的羥基上。 糖的連接方式多為-1，4-苷鍵。糖苷基與配基連

10、接時是還是，對強(qiáng)心作用無影響。 一般來說C3上的糖苷基越少則作用越強(qiáng)。 糖苷基部分洋地黃毒苷 Digitoxin常見糖苷基構(gòu)成強(qiáng)心苷的糖對強(qiáng)心作用的影響 強(qiáng)心苷中的糖本身不具有強(qiáng)心作用，但它們的種類、數(shù)目對強(qiáng)心苷的毒性會產(chǎn)生一定的影響。 一般來說，苷元連接糖形成單糖苷后，毒性增加。 隨著糖數(shù)的增多，分子量增大，苷元相對比例減少，又使毒性減弱?；衔锩QLD50（貓，mg/kg）毒毛旋花子苷元0.325加拿大麻苷（毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖）0.110k-毒毛旋花子次苷-（毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖-D-葡萄糖）0.128k-毒毛旋花子苷（毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖-D-（葡萄糖）2

11、0.186從上表可知，一般甲型強(qiáng)心苷及苷元的毒性規(guī)律為：三糖苷二糖苷單糖苷苷元。如毒毛旋花子苷元組成的三種苷的毒性比較，見表洋地黃毒苷元與不同單糖結(jié)合的苷的毒性比較化合物名稱LD50（貓，mg/kg）洋地黃毒苷元0.459洋地黃毒苷元-D-葡萄糖0.125洋地黃毒苷元-D-洋地黃糖0.200洋地黃毒苷元-L-鼠李糖0.278洋地黃毒苷元-加拿大麻糖0.288由上表可知，單糖苷的毒性次序?yàn)椋浩咸烟擒?甲氧基糖苷 6-去氧糖苷 2，6-去氧糖苷。強(qiáng)心苷衍生物氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）作用比地高辛強(qiáng)3倍，但療效與毒性分離不理想。 甲基地高辛（Methyldigoxin）活性沒有

12、改變，但毒性大為降低 強(qiáng)心藥物 Cardiotonic agents強(qiáng)心藥的類別：依據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同代表藥物藥物類型硫嗎唑 伊索嗎唑增強(qiáng)心肌對敏感性的藥物Calcium sensitizers貝馬力農(nóng) 維司力農(nóng) 伊洛昔酮 匹洛昔酮 磷酸二酯酶抑制劑 PDEIPhosphodiesterase inhibitors多巴酚丁胺 扎莫特羅 普瑞特羅 迪諾帕明 多培沙明 布托巴胺 受體激動劑（）1-Adrenoceptor agonists地高辛 洋地黃毒苷 西地蘭 鈴蘭毒苷強(qiáng)心苷類（抑制鈉鉀酶）磷酸二酯酶抑制劑 類強(qiáng)心藥PDE PDE以多種同工酶形式存在于人體細(xì)胞中， 其中位于心肌細(xì)胞膜上的PDE-對于cAMP具有高親和性和專一性。 PDE-是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制將增加胞內(nèi)cAMP的量， 高濃度的cAMP激活多種蛋白激酶，使心肌膜上鈣通道開放， 促Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)心肌纖維收縮，發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用， 達(dá)到強(qiáng)心的目的。 藥用：選擇性PDE-抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑 類強(qiáng)心藥氨力農(nóng) Amrinone米力農(nóng) Milrinone貝馬力農(nóng) Bemarinone維司力農(nóng) Vesnarinone依洛昔酮 Enoximone 匹洛昔酮 Piroximone磷酸二酯酶抑制劑