消化道出血藥物治療的療效評價課件

1、27 七月 2022消化道出血藥物治療的療效評價消化道出血上消化出血 非靜脈曲張性出血 食管靜脈曲張出血下消化道出血藥物治療抑酸藥 生長抑素及其類似物 促凝血藥和抗纖溶藥局部止血藥 血管加壓素及其同類物 抑酸藥物應用理論基礎(chǔ)酸性環(huán)境下血凝塊穩(wěn)定性下降血小板聚集最佳pH值6.0pH6.0血凝塊發(fā)生溶解Palmar KR. Guideline Gut 2002胃內(nèi) pH 對止血過程的影響止血過程為高度pH敏感性反應酸性環(huán)境不利止血pH 7.0 止血反應正常 pH 6.8 以下 止血反應異常 pH 6.0 以下 血小板解聚 CT延長4倍以上 pH 5.4 以下 血小板聚集及凝血不能pH 4.0 以下

2、 纖維蛋白血栓溶解不同pH下血小板的聚集率(From green FW, et al, 1978)升高胃內(nèi)pH并維持6可抑制胃蛋白酶 pH 1-4之間 有兩個最適pH， 可溶解纖維蛋白血栓 pH=4時 活性明顯降低 pH6時 活性完全喪失020406080100胃蛋白酶最大活性%1234胃液 pH使胃內(nèi)pH持續(xù)維持在6以上部分恢復血小板聚集功能使凝血反應得以進行使胃蛋白酶失活，穩(wěn)定已形成的血栓持續(xù)阻止胃酸分泌，鞏固內(nèi)鏡治療療效GuidelinesNon- variceal upper gastrointestinal hemorrhage(British society of Gastroen

3、terology Endoscopy Committee.2002)H2受體拮抗劑： 尚無令人信服的數(shù)據(jù)支持H2受體拮抗劑的使用。這些藥物不能可靠和恒定地增加胃內(nèi)pH至6。GuidelinesPPI： PPI顯示對潰瘍出血患者有效益。最令人信服的研究是Lau及其同事進行的大規(guī)模研究，顯示奧美拉唑組的再出血率、輸血要求以及住院天數(shù)均減少，具有死亡率小的趨勢。 潰瘍大出血內(nèi)鏡治療成功后建議大劑量奧美拉唑治療（Grade B）GuidelinesGuidelines生長抑素： 大劑量靜脈內(nèi)生長抑素可抑制酸分泌、減少內(nèi)臟血流，理論上是吸引人的止血藥物。薈萃分析顯示治療有利（Grade A），但是多數(shù)研

4、究的質(zhì)量較差。目前尚無足夠的數(shù)據(jù)建議常規(guī)使用這些藥物。 Guidelines抗纖溶藥物： 薈萃分析顯示止血環(huán)酸不能降低再出血率，但可以減少手術(shù)趨勢，降低死亡趨勢。在建議止血環(huán)酸作為常規(guī)治療前還需要作進一步研究。藥物療效評價藥物治療局部止血藥全身止血藥生長抑素血管加壓素及其同類物 去甲腎上腺素孟氏液硫糖鋁凝血酶促凝血藥和抗纖溶藥抑酸藥物氨甲環(huán)酸巴曲酶（立止血）止血芳酸止血敏H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑潘托拉唑生長抑素(14肽)奧曲肽垂體后葉素 特利加壓素局部止血藥 去甲腎上腺素 去甲腎上腺素用于胃內(nèi)或腹腔內(nèi)，經(jīng)門脈系統(tǒng)吸收，能使門脈系統(tǒng)收縮，減少血流，達到減少出血或止血作用。去甲腎上腺素還

5、可使局部胃粘膜血流減少，胃酸分泌減少。 由于使用后胃腸道缺血可能引起黏膜壞死，因此，對腹腔有粘連者、高血壓、年老有動脈硬化之患者不宜應用。 去甲腎上腺素治療只能作為不能手術(shù)或無手術(shù)指征病例的一種治療措施，或作為緊急過渡性措施，把急診手術(shù)轉(zhuǎn)為擇期手術(shù)。孟氏液 為一種堿式硫酸鐵溶液，它具有強力的收斂作用，在出血創(chuàng)面上能形成一成黑色的牢固附著的收斂膜，使血液凝固，從而達到止血目的。 孟氏液的副作用主要是惡心、嘔吐及痙攣性腹痛，濃度越大，副作用也越明顯，故臨床上已很少應用。局部止血藥凝血酶 作用于凝血的第三階段,使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白而起到局部止血作用。 用藥需同時應給予H2 受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制

6、劑等抑酸劑,因為低pH 環(huán)境可使凝血酶失活而影響療效。局部止血藥硫糖鋁： 它能與潰瘍面上的滲出蛋白結(jié)合，形成一簿膜覆蓋在潰瘍面上，阻止胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸的滲透、侵蝕，從而有利于黏膜再生和潰瘍愈合。同時，其還有輕度中和胃酸的作用，適用于應急性潰瘍及胃粘膜出血。 口服或經(jīng)胃管給予胃酸中和劑并不抑制胃酸分泌，止血效果不理想，在胃內(nèi)有積血的情況下氫氧化鋁還可形成凝塊不宜使用。局部止血藥全身止血藥促凝血藥和抗纖溶藥： 臨床上常用的安絡血、維生素K、氨基己酸等藥對潰瘍出血的確切療效均未得到肯定，且有相對較高的并發(fā)癥，如血栓性靜脈炎等。故對一般出血的病例，無須使用上述止血劑，除非合并梗阻性黃疸、肝病、出

7、血性疾病、DIC、凝血機制障礙等疾病。氨甲環(huán)酸： 是一種纖維蛋白溶解酶原抑制劑?？梢种评w維蛋白溶解，也可抑制胃蛋白酶的纖維素溶解作用，因此被用于治療上消化道出血。 促凝血藥和抗纖溶藥 1267例（6組）隨機雙盲安慰劑對照薈萃分析表明氨甲環(huán)酸可使再出血率下降20%-30%，手術(shù)治療率下降30%-40%，死亡率減少40%。 但因其引起腦梗死、心肌梗死、肺梗死、深靜脈血栓和淺表性血栓靜脈炎等幾率較安慰劑高，且療效不顯著，限制了其臨床應用。 巴曲酶（立止血） 可直接作于內(nèi)外援凝血系統(tǒng)，在出血部位產(chǎn)生止血作用，而在血管內(nèi)只有一定程度的去纖維蛋白原作用，但不會引起血栓及彌散性血管內(nèi)凝血。 采用小劑量立止血

8、治療時，可發(fā)揮凝血活酶樣作用，且能增加出血部位血小板的黏附力和凝聚力，具有促進凝血和止血作用。 在酸性環(huán)境中不利于血小板的聚集，從而影響血凝塊的形成而阻礙正常的止血作用，與抑制胃酸分泌的藥物同時應用具有協(xié)同止血作用。促凝血藥和抗纖溶藥止血芳酸： 適用于纖維蛋白溶解過程亢進所致出血。 對一般慢性滲血效果較顯著，但對癌癥出血以及創(chuàng)傷出血無止血作用。1.用量過大可能促進血栓形成。對有血栓形成傾向或有血栓栓塞病史者禁用或慎用。2.腎功能不全者慎用。 薈萃分析顯示止血環(huán)酸：不能降低再出血率；可減少手術(shù)趨勢；可降低死亡趨勢。促凝血藥和抗纖溶藥止血敏： 適用于預防和治療外科手術(shù)出血過多，血小板減少性紫癜或過

9、敏性紫癜以及其他原因引起的出血，如腦出血、胃腸道出血、泌尿道出血、眼底出血、牙齦出血、鼻衄等。 可與其他止血藥如氨甲苯酸，維生素并用。 毒性低，但有報道靜注時可發(fā)生休克。 促凝血藥和抗纖溶藥H2受體拮抗劑： 包括西咪替丁(甲氰咪呱)、雷尼替丁及法莫替丁等。 適用于低危、經(jīng)濟困難者。 全身止血藥：抑酸藥物雷尼替丁100mg/6h靜脈推注雷尼替丁治療pH6的時間Netzer P, Gaia C, Sandoz M, et al. Am J Gastroenterol. 1999;94(2):351-7.胃內(nèi)pH6時間百分比雷尼替丁50mg+0.25mg/Kg/h靜脈滴注治療后第1個12小時內(nèi)雷尼替

10、丁治療pH6的時間治療后第2個12小時內(nèi)Lau JY, Sung JJ, Lee KK, et al. N Eng J Med. 2000;343(5):310-6.胃內(nèi)pH6時間百分比 質(zhì)子泵抑制劑： 為迄今最強的胃酸分泌抑制劑，可顯著提高胃內(nèi)pH，連續(xù)用藥可將胃腔內(nèi)pH提高到6以上，維持20h以上，使胃內(nèi)酸度近于中性，作用持久，止血作用明確，優(yōu)于H2受體拮抗劑，潰瘍再出血率明顯低于用H2受體拮抗劑。 質(zhì)子泵抑制劑的止血率可達84%。質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑潘托拉唑奧美拉唑 80 mg 靜脈推注后,8 mg/ h 靜脈輸注， pH6時間：20hr (其中第一個12hr pH6時間百分

11、比60-80%，第二個12hr pH6時間百分比100%)。質(zhì)子泵抑制劑洛賽克80mg+8mg/h靜脈滴注奧美拉唑治療pH6的時間Netzer P, Gaia C, Sandoz M, et al. Am J Gastroenterol. 1999;94(2):351-7.胃內(nèi)pH6時間百分比洛賽克80mg+40mg/6h靜脈推注治療后第1個12小時奧美拉唑治療pH6的時間治療后第2個12小時，胃內(nèi)pH6的時間百分比高達99.9%Lau JY, Sung JJ, Lee KK, et al. N Eng J Med. 2000;343(5):310-6.胃內(nèi)pH6時間百分比 洛賽克80mg8m

12、g/h可以升高并維持24h胃內(nèi)pH6的時間達到20h左右Laterre PF, Horsmans Y. Crit care med 2001;29(10):1931-1935洛賽克比國產(chǎn)仿制品能更好的控制胃內(nèi)pH值7夏志偉,周麗雅,林三仁, 等. 中國臨床藥理學雜志.2002;18(5):33-5.洛賽克 40mg國產(chǎn)仿制品 40mg8765430246812給藥后時間(h)胃內(nèi)平均pH值P 6時間20hr。 15-30分鐘起效，60分鐘抑制86%胃酸分泌。質(zhì)子泵抑制劑生長抑素及其類似物奧曲肽 14肽：思他寧、注射用生長抑素8肽：善寧、培新、益普擰生長抑素及其類似物奧曲肽 適應癥：食管靜脈曲張

13、破裂出血下消化道出血消化性潰瘍出血、急性糜爛性和出血性胃炎所致嚴重出血。生長抑素及其類似物奧曲肽食管胃底靜脈曲張出血診治建議（草案） 海南.三亞生長抑素250 g靜推，后以250g/h靜脈維持35天，如仍有出血，可增加劑量至500g/h維持善寧50g 靜注，后以2550 g/h靜脈維持；持續(xù)35天生長抑素藥物作用：持續(xù)靜點可使內(nèi)臟血流減少30%靜脈推注1mcg/kg可使門脈壓力降低28%，維持30秒；靜脈推注1mcg/kg可使奇靜脈血流減少43%；靜脈滴注 7.5mcg/分可使奇靜脈血流 減少21%生長抑素的降壓效果前臂靜脈內(nèi)推注250mcg生長抑素后食管曲張靜脈壓力立即下降，3分鐘時達到高峰

14、，壓力降至給藥前的50%；之后維持在這一水平。同樣條件給予奧曲肽壓力下降約30%。吳云林，中華消化內(nèi)鏡雜志2000；4：208-210 Clements等報道生長抑素治療后食管曲張靜脈的壓力下降15%-71%； Gross等所作的薈萃分析血管活性藥物（生長抑素、奧曲肽）止血率：75.9%；95% CI 68.1%82.6% 我國醫(yī)學期刊發(fā)表的有關(guān)奧曲肽（善寧）治療食管胃靜脈曲張出血的文獻，共有216篇論著，平均止血率為74%，無明顯的副反應 （19942003 ）療效生長抑素治療食管靜脈曲張破裂出血 -上海中山易于劉厚鈺等上海市5年回顧分析生長抑素治療食管靜脈曲張破裂出血北京市5家三級甲等醫(yī)院

15、回顧分析-解放軍總醫(yī)院程留芳等生長抑素與硬化劑的療效對照結(jié)論：與硬化劑有相同的效果-沒有顯著差異摘自：Ramons Planas ，Hepatology 1994；20：370-75生長抑素與三腔兩囊管的療效對照結(jié)論：三腔兩囊管有相同的效果；沒有三腔兩囊管嚴重的并發(fā)癥摘自：Avgerinos等ALAI. SHARARA et al. N Engl J Med, 2001；345：669-681食管、胃底靜脈曲張出血 靜脈注射奧曲肽或特利加壓素急診內(nèi)鏡治療未繼續(xù)出血執(zhí)行預防計劃持續(xù)靜脈滴注1-2天早期復發(fā)再次內(nèi)鏡治療復發(fā)不能控制的出血氣囊填塞考慮TIPS生長抑素是EVB的一線用藥新英格蘭醫(yī)學雜志

16、：食管、胃底靜脈曲張治療指南美國肝病協(xié)會 “門脈高壓與靜脈出血”專題會議的結(jié)論：藥物治療是控制急性靜脈曲張破裂出血的首選方法藥物可以作為硬化劑和套扎治療前的治療方法 生長抑素及其類似物為目前治療EVB的一線藥物藥物治療藥物治療加壓素直接作用在動脈平滑肌引起血管收縮，直接收縮內(nèi)臟血管床的小動脈和毛細血管前括約肌，使內(nèi)臟循環(huán)血量減少60%。加壓素對脾動脈和腸系膜動脈有顯著的收縮作用，使腸系膜上動脈和脾動脈血流減少，降低內(nèi)臟靜脈和門脈血流，使門脈壓力降低。此外，加壓素還可降低肝動脈阻力，增加肝血流，關(guān)閉胃腸粘膜下動-靜脈分流，因此，也可使門脈壓力降低。血管加壓素及其同類物 值得提出的是門靜脈血流減少

17、，但可能無相應的門脈壓力降低，尤其在肝硬化病人，肝動脈和門靜脈之間的吻合增加，所以肝動脈很可能不受加壓素的影響。血管加壓素及其同類物注 意加壓素主要用于食管靜脈曲張破裂出血的治療，價格低廉。由于血管加壓素對心臟血管副作用大，如絞痛、冠脈收縮以及血纖溶性增加，故主張與硝酸甘油并用。其同類物三甘氨酸賴氨酸加壓素（特利加壓素），幾乎無心腦血管副反應，半衰期長，止血率高。血管加壓素及其同類物特利加壓素： 與血管加壓素相比，它作用持久，不引起危險性并發(fā)癥，包括促纖維蛋白溶解以及心血管系統(tǒng)方面的嚴重并發(fā)癥。 但價格昂貴。 可降低血漿腎素濃度，從而減少血管緊張素II產(chǎn)生，減輕腎血管收縮，增加肝腎綜合征患者的腎血流量，顯著增加患者的腎小球濾過率，改善腎功能。血管加壓素及其同類物第二屆“國際門脈高壓研討會”結(jié)論急性靜脈曲張破裂出血的治療：甘氨酰賴氨酸加壓素顯示可以改善患者的生存率，是有效的藥物生長抑素與經(jīng)典的其他治療方法同樣有效支持加壓素與硝酸甘油聯(lián)合使用于臨床-Proceedings of the Second Baveno International Consensus Workshop on Definitions,Methodology and Therapeutic Strategies of Portal Hype