流行病學(xué)7實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)課件

1、1實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究Experimental Epidemiology公共衛(wèi)生系流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 Department of epidemiology ，Xian Medical University譚 姣2橫斷面研究監(jiān)測(cè)生態(tài)學(xué)研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究描述性研究分析性研究臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)干預(yù)項(xiàng)目理論流行病學(xué)流行病學(xué)研究方法觀察性研究實(shí)驗(yàn)性研究理論性研究驗(yàn)證假設(shè) 檢驗(yàn)假設(shè)產(chǎn)生假設(shè)流行病學(xué)研究方法 Research Method of Epidemiology 3James Lind (1716-1794)維C 缺乏壞血病 (1747)Vitamin C deficiency-scurv

2、y第一節(jié) 概 述Overview 4Edward Salk脊髓灰質(zhì)炎疫苗(poliomyelitis vaccine)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn) (1955)美國(guó)+加拿大疫苗組(vaccine) 200,745 人，安慰劑組（placebo）201,229 人保護(hù)率(Protective rate)：60-90%Thomas Francis,Jr5 一、定義 (definition)將研究對(duì)象（病人或正常人）隨機(jī)分配給實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，將干預(yù)措施給予實(shí)驗(yàn)組人群后，隨訪觀察(follow up)一段時(shí)間并比較兩組人群的結(jié)局, 以便確定干預(yù)措施的效果。6隨訪觀察結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機(jī)分組隨訪觀察結(jié)局事件發(fā)生結(jié)

3、局事件不發(fā)生隨機(jī)分組結(jié)局-結(jié)局+實(shí)驗(yàn)組（干預(yù)措施）對(duì)照組（對(duì)照措施）樣本病例總體結(jié)局+結(jié)局-重復(fù)原則隨機(jī)原則對(duì)照原則盲法原則7二、基本原則 (basic principle)對(duì)照的原則 control 隨機(jī)的原則 randomization盲法的原則 blinding重復(fù)的原則 duplication 8三、基本特征 (basic characteristic)前瞻 前瞻性研究干預(yù) 施加一種或多種人為干預(yù)處理隨機(jī) 研究對(duì)象隨機(jī)分配到比較組對(duì)照 有平行的或可比的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組Prospective Intervention or treatmentRandom allocationParalle

4、led control group對(duì)照前瞻干預(yù)隨機(jī)與觀察性研究進(jìn)行比較描述性研究分析性研究隊(duì)列研究病例對(duì)照研究為什么要設(shè)立對(duì)照?因果性實(shí)驗(yàn)中的對(duì)照法則設(shè)立對(duì)照隨訪結(jié)局指標(biāo)前因后果對(duì)照前瞻干預(yù)隨機(jī)與觀察性研究進(jìn)行比較描述性研究分析性研究隊(duì)列研究病例對(duì)照研究 研究者施加藥物治療或預(yù)防措施對(duì)照前瞻干預(yù)隨機(jī)與觀察性研究進(jìn)行比較描述性研究分析性研究隊(duì)列研究病例對(duì)照研究來自總體的隨機(jī)抽樣人群隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)照前瞻干預(yù)隨機(jī)與觀察性研究進(jìn)行比較描述性研究分析性研究隊(duì)列研究病例對(duì)照研究13四、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的類型(types of experimental epidemiology) Clinical

5、trialField trial or field experiment Community trial.臨床試驗(yàn) 現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)14以病人為研究對(duì)象主要目的：評(píng)價(jià)某一藥物或某一治療方法的治療效果，也可進(jìn)行新藥研究，觀察藥物的不良反應(yīng)。 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Clinical Trial）一、臨床試驗(yàn) Clinical trial15臨床試驗(yàn) (clinical trial)研究對(duì)象（病人）實(shí)驗(yàn)組（干預(yù)組）對(duì)照組有效無效有效無效16 Clinical Trial 藥物A的治療效果評(píng)價(jià)effects of Drug Apatientsexperiment group (Drug

6、A)control group (placebo)follow up (randomly) 17在實(shí)地環(huán)境下，以自然人群為研究對(duì)象常用于評(píng)價(jià)疾病預(yù)防措施的效果干預(yù)單位是個(gè)體二、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn) Field trial or field experiment18現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn) Effect of Hepatitis B Vaccine Against Hepatitis B infections of hepatitis B Childrenexperiment group ( vaccine)control group (placebo)follow up 10 year (randomly) 19以社區(qū)人

7、群整體為干預(yù)單位常用于某種預(yù)防措施效果評(píng)價(jià)（不易落實(shí)到個(gè)體的干預(yù)措施評(píng)價(jià)）三、社區(qū)試驗(yàn) Community trial20 社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)(community intervention trial)飲用水中加氟預(yù)防齲齒試驗(yàn) (randomly) communities齲齒的患病率飲用水中加氟飲用水中不加氟 Community ACommunity B21臨床試驗(yàn)分期 Phases of Clinical Trials (FDA)Phase 1: 期臨床試驗(yàn) 15-30 people 新藥在人體進(jìn)行試驗(yàn)的初期小規(guī)模試驗(yàn)，主要進(jìn)行臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)，觀察人體耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，確定安全

8、劑量范圍，以及副作用，為制定給藥方案提供 Phase 2: 期臨床試驗(yàn) 100300 people RCT，初步評(píng)價(jià)藥物的有效性，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)安全性，推薦臨床用藥劑量。臨床試驗(yàn)應(yīng)用22Phase 3: 期臨床試驗(yàn) From 1000 to 3000 people多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，Multicenter RCT，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測(cè)副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較，收集安全用藥信息。Phase 4: 期臨床試驗(yàn) From hundreds to thousands of people 新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測(cè)，獲得廣泛使用后不同人群的長(zhǎng)期使用效果，以及遠(yuǎn)期或罕見副作用的發(fā)生率。23應(yīng)該注意的問題 臨床依從性

9、 cliccal compliance臨床不一致性 clinical disagreement安慰劑效應(yīng) placebo effect向均數(shù)回歸 regression to the mean24現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)與臨床試驗(yàn)比較注意 !Difference Between Filed Trial and Clinical Trial25現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)與臨床試驗(yàn)比較 Difference Between Filed Trial and Clinical Trial26真實(shí)驗(yàn) true experiment按所具備設(shè)計(jì)的基本特征 （basic features）真實(shí)驗(yàn)(true experiment)對(duì)照 前瞻 干

10、預(yù) 隨機(jī)randomizationprospective control intervention 27類實(shí)驗(yàn) quasi-experiment按所具備設(shè)計(jì)的基本特征（basic features）類實(shí)驗(yàn)(quasi-experiment)真實(shí)驗(yàn)(true experiment)對(duì)照前瞻干預(yù)隨機(jī)不設(shè)對(duì)照組 （without control group）自身前后比較與已知干預(yù)措施比較設(shè)對(duì)照組 （with control group）不能隨機(jī)分組28第二節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施 Design and Execution 資料的收集數(shù)據(jù)分析研究設(shè)計(jì)結(jié)果解釋30一 明確研究目的 Purpose 目的要明確（

11、驗(yàn)證病因或考核效果），目標(biāo)要具體（降低病死率或提高治愈率）。二 確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng) Experimental spot 相對(duì)穩(wěn)定、足夠的數(shù)量較高、穩(wěn)定的發(fā)病率近期未發(fā)生該病流行較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件領(lǐng)導(dǎo)重視、群眾配合31三 研究對(duì)象的選擇 Object對(duì)干預(yù)措施有效的人群研究對(duì)象一定要有代表性預(yù)期發(fā)病率較高的人群干預(yù)對(duì)其有益或至少無害的人群能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底的人群者容易隨訪，依從性好的人群32排除(exclusions)對(duì)干預(yù)措施禁忌者、無法追蹤者、可能失訪者、拒絕參加實(shí)驗(yàn)者及不符合入選標(biāo)準(zhǔn)。病例的選擇門診病例：輕型病例多，代表性好，短時(shí)間可獲得較多的樣本。依從性差，失訪率高，外來干擾因素多，且不容易控制

12、。住院病例：依從性好，外來干擾因素少，失訪率低，多中心的協(xié)作試驗(yàn)代表性較好。多中心協(xié)作的困難較多。四、確定干預(yù)措施評(píng)價(jià)藥物效果藥物名稱、來源、劑量、用法等預(yù)防措施效果- 措施內(nèi)容3435五、樣本量估計(jì) （estimate the quantity of the samples）非連續(xù)變量 Non-continuous variable 連續(xù)變量 Continuous variable 36六、隨機(jī)化分組目的及方法目的：通過隨機(jī)均衡干擾因素的影響，使試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性，控制試驗(yàn)誤差； 避免主觀安排帶來的偏倚分層隨機(jī)分組02簡(jiǎn)單隨機(jī)分組01整群隨機(jī)分組03371.簡(jiǎn)單隨機(jī)分組 (simple

13、 Randomization)38簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣 Simple Randomization392.分層隨機(jī)分組 (stratified randomization)總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內(nèi)再進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)分組403.整群隨機(jī)分組 (cluster randomization)以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組要保證組間可比性Base on family, hospital, communication, school, and village. comparability Why are we setting control group?潛在的未知因素影

14、響安慰劑效應(yīng)霍桑效應(yīng)疾病自然史不能預(yù)知的結(jié)局意義： 研究結(jié)束時(shí)取得數(shù)據(jù)上的差異 排除研究因素以外其它因素對(duì)研究結(jié)果的影響 及時(shí)發(fā)現(xiàn)和確定毒副反應(yīng) 七、設(shè)立對(duì)照 (control)42以常規(guī)或傳統(tǒng)治療方法作對(duì)照用于有肯定防治效應(yīng)的疾病標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)照以安慰劑作對(duì)照用于尚無有效防治藥物或使用安慰劑對(duì)研究對(duì)象病情無影響安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)前后以同一人群作對(duì)照用于評(píng)價(jià)預(yù)防措施實(shí)施效果自身對(duì)照第一階段一組人群給予干預(yù)措施，另一組為對(duì)照組，干預(yù)措施結(jié)束后兩組對(duì)換實(shí)驗(yàn)前一階段措施對(duì)第二階段一定不能有影響交叉對(duì)照設(shè)立對(duì)照的方式43交叉對(duì)照對(duì)照cross-over controlA療法B療法 第一階段 間歇時(shí)間 第二階段

15、B療法A療法甲組乙組time Phase Interval Phase44八、盲法的應(yīng)用 (blinding application) 單盲（single blind） 研究對(duì)象不知分組情況雙盲（double blind） 研究對(duì)象、研究者不知分組情況三盲（triple blind） 研究對(duì)、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況開放試驗(yàn) (open trial)45 單盲 Single blind研究對(duì)象不知道自己屬于哪一組，只有研究者知道實(shí)驗(yàn)分組情況。46雙盲 Double blind研究對(duì)象和給予干預(yù)措施的醫(yī)生均不知道分組情況，需要研究設(shè)計(jì)者負(fù)責(zé)安排、控制整個(gè)試驗(yàn)47 三盲 Triple b

16、lind 研究者、干預(yù)措施給予者、資料收集分析者均不知道分組情況48博君一笑：雙盲實(shí)驗(yàn)49三盲研究 (triple blind)50開放試驗(yàn)(open trial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)（surgery）體育鍛煉（exercise）飲食（diet）教育（education）即使是藥物也很難完全做到盲法藥物的氣味、味覺、感覺副作用檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)藥物進(jìn)行化驗(yàn)我猜我猜我猜猜猜52第三節(jié) 資料的收集與分析 Data Collect and Analyze53/71一、資料整理表 Data collecting54二、評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇的基本原則(basic principle of evaluate stand

17、ardization selection)客觀的定量指標(biāo)較高的真實(shí)性和可靠性易于觀察和測(cè)量且易于為受試者所接受objective validity and reliability acceptability and easy observe55頻率指標(biāo)治療措施有效率治愈率病死率生存率復(fù)發(fā)率預(yù)防措施抗體陽(yáng)性率發(fā)病率感染率結(jié)局指標(biāo)頻率指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)治療措施血壓膽固醇預(yù)防措施抗體幾何平均滴度56效應(yīng)指標(biāo)保護(hù)率效果指數(shù)57三、實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)(evaluate standardization of efficacy of experiment )58 效果指數(shù)Index of effect

18、iveness，IEPR50%有意義 IE=2有意義59組別接種人數(shù)病例數(shù)接種組40010對(duì)照組60090為評(píng)價(jià)水痘疫苗的流行病學(xué)效果，其隨訪結(jié)果見下表：該疫苗的保護(hù)率、效果指數(shù)是？= （0.15-0.025）/0.15=83.33% 效果指數(shù)=0.15/0.025=660排除 exclusion退出 withdrawal不合格 ineligibility不依從 noncompliance失訪 loss to follow-up四、偏倚的防止 （bias avoiding）依從性61依從性對(duì)提高療效、改善預(yù)后有重要影響，良好的依從性是保證獲得真實(shí)效應(yīng)的重要條件之一。 設(shè)計(jì)階段 縮短研究的持續(xù)時(shí)

19、間 選擇醫(yī)療水平高的醫(yī)院 選擇距醫(yī)院近的病人 實(shí)施階段 病人的理解和支持 良好的醫(yī)患關(guān)系 提供就醫(yī)的方便 良好的服務(wù)態(tài)度 病人親友的支持 1.干擾(cointervention) ： 是指實(shí)驗(yàn)組額外地接受了同實(shí)驗(yàn)措施類似的其它 藥物或治療措施，夸大兩組的療效差異。2.沾染（contamination）： 對(duì)照組的患者額外地接受了實(shí)驗(yàn)組的藥物或措施，縮小了兩組的療效差異。控制方法：盲法； 嚴(yán)格按照治療方案進(jìn)行, 提高患者的依從性。6263五、研究中的倫理問題(ethics in the research)研究必須具有科研依據(jù)公平選擇研究對(duì)象獲得社區(qū)的知情同意“延誤”的問題“善后”處理Must b

20、e scientificSelect object fairly Have permission to know the fact Delay problemTry our best to do the finishing-up 64第四節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)優(yōu)缺點(diǎn)Advantage and Limitation65 優(yōu)點(diǎn) （Advantage）為前瞻性研究，不存在回憶偏倚研究對(duì)象是隨機(jī)抽樣，隨機(jī)分組，均衡性較好，具有較高的可比性，減少了混雜偏倚隨訪將每個(gè)研究對(duì)象的反應(yīng)和結(jié)局，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組同步比較，檢驗(yàn)假設(shè)的能力強(qiáng)66條件要求高、難度較大，在實(shí)際工作中有時(shí)難以做到費(fèi)時(shí)間、費(fèi)人力、花費(fèi)高研究對(duì)象代表性不夠，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果推論到總體研究人群數(shù)