2021年做好肉芽腫性肺疾病的病理診斷及鑒別診斷(全文)

1、2021年做好肉芽腫性肺疾病的病理診斷及鑒別診斷（全文）肉芽腫性肺疾病的診斷及鑒別診斷是日常臨床工作中常常遇到的問題，均需要病理檢查，在肉芽腫性疾病中病理檢查的作用有兩方面，其一，需要病理明確是肉芽腫病變：在臨床及影像上肉芽腫性疾病可有不同的表現(xiàn)，有些與腫瘤性疾病相似，特別是正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET-CT）上，肉芽腫性病變呈高攝取，標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）類似惡性腫瘤，需要與腫瘤性疾病鑒別，如：結(jié)節(jié)病由于肺內(nèi)多發(fā)沿淋巴道分布的結(jié)節(jié)及多發(fā)淋巴結(jié)腫大，高SUV值，PET-CT常提示淋巴瘤或轉(zhuǎn)移癌；其二，是鑒別不同的肉芽腫疾?。喝庋磕[性肺疾病包括一大組疾病，疾病譜廣泛，病因多種多樣，可以是感染

2、性，也可以是非感染性，治療截然不同，需要進(jìn)一步鑒別診斷。其診斷及鑒別有時比較容易，如：肉芽腫伴干酪樣壞死，抗酸染色陽性，從而做出結(jié)核感染的診斷。更多的時候診斷比較困難，特別是肉芽腫病變常常是一些小活檢標(biāo)本，如支氣管鏡活檢、穿刺肺活檢、EBUS等，病變局限，極具挑戰(zhàn)性。要做好肉芽腫性肺疾病的診斷及鑒別診斷，需要搞清楚肉芽腫性病變包括哪些疾??？這些疾病各有哪些臨床及病理特征？當(dāng)遇到肉芽腫病變時應(yīng)該進(jìn)一步做什么工作？如何檢測病原菌，鑒別感染性及非感染性？診斷邏輯及流程等等相關(guān)問題。這些問題病理科醫(yī)生及臨床醫(yī)生都會遇到，雖然側(cè)重點不同，都需要深入思考及掌握。關(guān)于這些方面內(nèi)容專題探討及指導(dǎo)性共識文獻(xiàn)較少

3、，需要引起關(guān)注。對于病理科醫(yī)生來說，要對肉芽腫包括哪些不同疾病及其病理形態(tài)特征了然于胸。除非因為標(biāo)本太小，僅僅診斷肉芽腫病變是不夠的；雖然結(jié)核在我國是常見的肉芽腫性疾病，但看到肉芽腫，就診斷（或不除外）結(jié)核，這種現(xiàn)象不能說沒有，顯然是不應(yīng)該的。有些小標(biāo)本，標(biāo)本局限，難以僅僅依靠病理切片表現(xiàn)鑒別不同疾病，常常需要描述性診斷。在描述性診斷中，病理醫(yī)生應(yīng)盡可能挖掘肉芽腫以外具有鑒別意義的其他病變，這些病變可能不能單獨做出某種疾病診斷，但具有提示某種疾病意義，需要在描述性診斷中說明，以便臨床醫(yī)生參考，結(jié)合臨床其他線索綜合診斷。對于臨床醫(yī)生來說，當(dāng)看到病理報告中，描述有“肉芽腫”這樣的病變，實際上，就局

4、限在一組需要鑒別疾??；也可以說，同時排除了一些疾病，有些疾病基本不出現(xiàn)肉芽腫，如：特發(fā)性肺纖維化（IPF）、IgG4相關(guān)性肺疾病、大多數(shù)的細(xì)菌感染等，所以基本不在考慮范疇了。當(dāng)送檢為小活檢標(biāo)本時，只等著病理醫(yī)生做出明確哪種疾病的診斷的想法顯然是不現(xiàn)實的。更多的時候，得到的是一個描述性病理報告。描述性報告也是病理報告的一種形式，更加考驗臨床醫(yī)生專業(yè)水平。如果臨床醫(yī)生能夠了解病理報告中描述的一些病理特征的鑒別診斷意義，會更有益于做出明確臨床診斷。本文就肉芽腫性肺疾病的疾病譜、診斷原則、一些重要病理特征的鑒別診斷意義、病原菌檢測方法及選擇等做一簡單概括。一、肉芽腫性肺疾病的概念肉芽腫是以組織細(xì)胞及其

5、衍生細(xì)胞為主，昆有不同比例的各類炎細(xì)胞構(gòu)成的結(jié)節(jié)狀病灶。肉芽腫中的組織細(xì)胞，不同于其常見形態(tài)，表現(xiàn)為胞質(zhì)較寬，邊界不清、合體狀，細(xì)胞核長圓形（鞋底狀），類似上皮細(xì)胞，即所謂的“上皮樣（組織）細(xì)胞”。肉芽腫不應(yīng)與肉芽組織相混淆，后者是由新生薄壁的毛細(xì)血管及成纖維細(xì)胞構(gòu)成，為組織損傷后修復(fù)。肉芽腫可伴或不伴有壞死。干酪樣壞死，嚴(yán)格來說，是一種大體描述，因肉眼觀察灰黃細(xì)膩，以干酪，而得名，顯微鏡下，壞死較徹底，呈均質(zhì)紅染顆粒狀，是一種特殊類型的凝固性壞死。因多數(shù)情況下，病理醫(yī)生不能看到肉眼表現(xiàn)，有時會盡量避免用干酪樣壞死名稱，以免引起臨床誤解，以乎特指“結(jié)核”。其實干酪樣壞死除常見于結(jié)核感染外，也可

6、見于一些真菌感染，并非結(jié)核獨有表現(xiàn)。二肉芽腫性肺疾病的疾病譜很多肺部疾病可出現(xiàn)肉芽腫病變（表1）,其病因很多，包括感染性、非感染性，后者有免疫介導(dǎo)性、結(jié)締組織病及血管炎性、粉塵或異物吸入、惡性腫瘤、藥物反應(yīng)以及其他原因不明疾病。這樣一大組疾病，臨床實際工作中，不能眉毛胡子一把抓，一般遵循先常見、后少見的原則。常見的感染性疾病有分枝桿菌感染及真菌感染，常見的非感染性疾病有結(jié)節(jié)病及過敏性肺炎。這4種疾病占了肉芽腫性肺疾病的絕大多數(shù)，只有排除了這些常見疾病再考慮其他少見疾病。常見的感染性肉芽腫性肺疾病是分枝桿菌（結(jié)核及非結(jié)核分枝桿菌）及真菌感染。在我國，結(jié)核分枝桿菌仍然是感染性肉芽腫的常見病因，任何

7、肉芽腫病變都需要考慮其可能性。肺部真菌病不同菌種的發(fā)病率，隨著不同國家、地域及流行區(qū)而不同。筆者曾回顧所在醫(yī)院15年組織標(biāo)本特染病理診斷肺真菌病的不同菌種發(fā)病率，結(jié)果顯示肺曲霉病最多見，其他依次為隱球菌病、毛霉病、組織胞質(zhì)菌病、念珠菌病及伊氏肺抱子菌病等1。病理組織標(biāo)本診斷的肺念珠菌病明顯低于臨床診斷，推測可能與肺念珠菌病較多表現(xiàn)為支氣管肺炎，臨床送活檢組織病理檢查較少有關(guān)。非感染性肉芽腫性肺疾病病種非常廣泛，但常見的是結(jié)節(jié)病及過敏性肺炎。結(jié)節(jié)病病理以非壞死性肉芽腫為其病變特點，偶有少許纖維素樣壞死?！胺菈乃佬匀庋磕[”并非結(jié)節(jié)病特有的病理表現(xiàn)，可見于多種疾病，包括感染性及非感染性，因此，結(jié)節(jié)病

8、的診斷需要結(jié)合臨床、影像及病理，在排除其他的肉芽腫性疾病后才能診斷。除了非壞死性肉芽腫外，在病理上，結(jié)節(jié)病尚有一些其他形態(tài)特征對其診斷及鑒別非常有意義，需要病理醫(yī)生在診斷中關(guān)注，有必要在描述性病理診斷中特別寫明，供臨床醫(yī)師參考。如：病變常沿淋巴管分布，肉芽腫結(jié)節(jié)排列緊密，位于肺間質(zhì)，結(jié)節(jié)周邊有顯著纖維組織增生及玻璃樣變，可見多種包涵體（圖14），如星狀小體、schaumann小體、草酸鈣結(jié)晶等。過敏性肺炎是一種肺對吸入的有機(jī)性或無機(jī)性抗原的變態(tài)反應(yīng)性疾病。表現(xiàn)為細(xì)支氣管炎、以細(xì)支氣管為中心的富細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎、非壞死性松散的肉芽腫結(jié)節(jié)以及小灶狀肺泡腔內(nèi)機(jī)化。需要特別強(qiáng)調(diào)的是，其病變組織內(nèi)主要以

9、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤并非其特點。ii巧壬-空廚：勻抖斤陀勺藥哥匸二,他臨護(hù)昭慮空費臥卍占三醉弓治.于訐詢曲說5礙n&xM3Jrt*1-WJ可丈丘庶佃，雖匕壬成咗沁宙旦蟲大J?紜不2卻哼.。工2舊丹5戎m査民目孑衣齢祚gitsEay也訂刃社貝屯邑q也三.遼*1網(wǎng)祐同也且KfL匹is=3t師包）甌5*徑和威丈SEn宴瞬：I臥瞿帆雖遲愛的甲rJ妹示気斗肯哇標(biāo)刊E之色，E3=JESWHnrfW3-P.1tllH&.審石JC武購巴割S,求曲，宙窖話中區(qū)叱帝弗加小刻壞元,同頸站.自切Eg魚.暑M為図eg下眈斯11慶孑術(shù)）.twattr.；曲ta賓卻e國盼夕復(fù)護(hù)墓（壘巧粗）嚴(yán)點三、肉芽腫性

10、肺疾病的病理診斷原則及一些病理特征的鑒別意義肉芽腫性肺疾病的病理診斷，原則上，需結(jié)合病變分布特點、肉芽腫的形態(tài)及其伴隨病變?nèi)矫婢C合考慮。1.不同肉芽腫疾病在肺組織內(nèi)的分布不同，了解肉芽腫的分布特征對其鑒別診斷非常重要（表2）。如：結(jié)節(jié)病沿淋巴道分布，繼發(fā)性結(jié)核沿氣道或隨機(jī)分布。肉芽腫性病變的分布特征需要外科切除標(biāo)本低倍觀察。對于內(nèi)科肺活檢（如經(jīng)支氣管鏡肺活檢或穿刺活檢的標(biāo)本），由于組織較小，病理往往難以評價肉芽腫的分布特征，需要結(jié)合胸部CT。表2肉牙護(hù)性肺疾病病變的分布忖正及相關(guān)疾病分布特點常見糕病過敦上汪婪一以慳茹燙*輕冒雛去錚性唉專更耳管沁肉芽匸笹豹能北疾辭性疾?。ńY(jié)姦Me）2.肉芽腫的

11、形態(tài)：結(jié)節(jié)病、慢性鈹肺、結(jié)核病的肉芽腫結(jié)節(jié)上皮樣細(xì)胞排列緊密，境界清楚。過敏性肺炎（圖5）、熱浴肺病，藥物反應(yīng)的肉芽腫結(jié)節(jié)上皮樣細(xì)胞排列松散，有時僅見散在多核巨細(xì)胞。應(yīng)當(dāng)注意，免疫抑制患者的感染性肉芽腫上皮樣細(xì)胞常常排列疏松，有時缺乏多核巨細(xì)胞，容易被忽略，特別需要臨床醫(yī)生在病理申請單中注明。3伴隨病變：在肉芽腫性疾病中，除肉芽腫外，尚有一些其他伴隨病變，如壞死、纖維組織增生、炎細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）浸潤、血管炎、包涵體、異物等，不同疾病其常見伴隨病變不同，對鑒別診斷非常有幫助。本文把常見具有鑒別意義的病理組織學(xué)特征及其診斷意義列表（表3），希望對病理醫(yī)生診斷及臨床醫(yī)師閱讀

12、病理報告有所幫助。四、肉牙腫性肺疾病病原菌檢測方法及選擇病原菌的檢測對感染性肉芽腫性肺疾病的確診非常重要。病理組織活檢標(biāo)本病原菌的檢測方法包括：組織培養(yǎng)、病理切片組織化學(xué)特殊染色（以下簡稱特殊染色）、原位雜交、PCR及宏基因測序等分子生物學(xué)技術(shù)。組織培養(yǎng)是檢測病原菌的傳統(tǒng)方法，并可同時進(jìn)行菌型鑒定及藥物敏感試驗，指導(dǎo)臨床用藥。原則上，所有擬診或可疑感染性疾病或肉芽腫性疾病的患者，術(shù)中均應(yīng)送組織培養(yǎng)。但實際臨床工作中，或由于病例不典型，或術(shù)前沒有考慮到感染性及肉芽腫性疾病等原因，術(shù)中沒能送組織培養(yǎng)，臨床實際中組織培養(yǎng)的送檢率并不高。常常是病理切片出來后，才發(fā)現(xiàn)是肉芽腫性病變匕時，唯一可用的是4%

13、甲醛溶液固定石蠟包埋組織。另外，且織培養(yǎng)時間較長、有些菌種培養(yǎng)的陽性率較低也限制其臨床應(yīng)用。病理切片特殊染色是利用病原菌的理化特征，用組織化學(xué)方法更好顯示病原菌，利于觀察。特殊染色價格低廉、操作簡單、時間短。肉芽腫病變常見的病原菌-分枝桿菌及真菌體積較大，特殊染色后光學(xué)顯微鏡即可觀察。Nazarullah等4回顧性分析美國的226例肉芽腫性肺疾病，在診斷方法上，83%的真菌感染是由特殊染色診斷的，52%為培養(yǎng)診斷，其中42%為特殊染色陽性/培養(yǎng)陰性；分枝桿菌感染中，29%由抗酸染色診斷，73%由培養(yǎng)診斷，對于分枝桿菌的診斷，培養(yǎng)優(yōu)于特殊染色；相反，特殊染色真菌感染的診斷率明顯高于培養(yǎng)，提示要重

14、視特殊染色在肺部真菌病中的診斷意義。原則上，只要條件允許，所有的肉芽腫性病變均應(yīng)做特殊染色排除感染的可能性。選擇病變典型、伴有壞死的12個蠟塊做特殊染色。染色方法選擇：常用的抗酸染色（妻尼染色）顯示分枝桿菌。真菌的染色方法較多：如六胺銀、高碘酸-雪夫試劑法（也稱PAS染色）、黏液卡紅染色等。每位病理醫(yī)生偏好可能有不同，有偏好六胺銀染色，也有偏好PAS染色。六胺銀與PAS染色在顯示真菌方面各有利弊，六胺銀染色，利用真菌胞壁的多糖類物質(zhì)的醛基還原六胺銀，真菌呈黑色，但組織內(nèi)網(wǎng)狀支架、一些壞死的組織碎片也會有同樣著色，需要與真菌鑒別（圖6）。PAS染色時，真菌胞壁的多糖類物質(zhì)的醛基與無色復(fù)紅結(jié)合，生

15、成紫紅色的新復(fù)紅復(fù)合物，真菌呈紫紅色，但組織內(nèi)黏液及糖原也會呈紫紅色著色（圖7）,特別是在黏液內(nèi)真菌，影響觀察。推薦抗酸染色、六胺銀染色、PAS三種方法聯(lián)合應(yīng)用。如可疑隱球菌感染，可加做黏液卡紅染色，隱球菌黏多糖莢膜呈陽性，有益于診斷。會診肉芽腫性病變，最好同時送45張白片以備做特殊染色。組織切片可以做PCR及宏基因組測序等分子生物學(xué)方法檢測病原菌，敏感度高，可以提高診斷率。宏基因組測序可以一次檢測幾十多種病原菌，特別是對少見菌型及混合型感染等，有其他方法無法比擬的優(yōu)點，但相對費用較高。對于臨床高度可疑感染性疾病，特別是特殊染色陰性，可以送PCR及宏基因組測序。需要注意：病理切片的固定、包埋及

16、切片過程均非無菌操作，可能受到環(huán)境中微生物污染，出現(xiàn)假陽性。對于PCR及宏基因組測序的結(jié)果，需要綜合考慮患者臨床表現(xiàn)、病理組織反應(yīng)、檢出病原菌的序列數(shù)等綜合評價其臨床意義。五、肉芽腫性肺疾病需要多學(xué)科綜合診斷及鑒別肉芽腫性肺疾病的精準(zhǔn)診斷離不開臨床、影像、病理的多學(xué)科緊密配合，乃至建立多學(xué)科的團(tuán)隊。由于肉芽腫性肺疾病上述的特點，對于小活檢標(biāo)本，無論病理醫(yī)生多么努力，單獨依靠病理組織形態(tài)，大多數(shù)的病例可能無法精確的鑒別到某種疾病。如：非壞死性的肉芽腫可以是結(jié)節(jié)病也可以增殖性結(jié)核，抗酸染色陰性，也無法鑒別。對于評判肉芽腫性病變在肺內(nèi)的分布特點，胸部CT更是有病理無法比擬的優(yōu)勢，即使是開胸肺活檢標(biāo)本，對于彌漫性肺部病變，仍然非常局限，更別說一些活檢小標(biāo)本。胸部CT，特別是HRCT，可以全面觀察整個肺部，相當(dāng)于全肺大體標(biāo)本。無論是臨床及病理醫(yī)生都非常有必要了解基本胸部CT知識，并輔助于臨床工作中。患者臨床表現(xiàn)、用藥史、職業(yè)接觸史等對疾病的鑒別重要意義無需贅述。再次強(qiáng)調(diào)，如果患者有激素、免疫抑制劑等用藥史，HIV感染等免疫損傷情況，一定要在病理申請單注明，這些患者的感染性肉芽腫形成不良、非常松散、或缺乏多核巨細(xì)胞，