齊魯醫(yī)學(xué)IgG4相關(guān)肥厚性硬腦膜炎

1、IgG4相關(guān)肥厚性硬腦膜炎(IgG4-related hypertrophic pachymeningitis, IgG4-RHP)12021/10/23 星期六 IgG4相關(guān)疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一種自身免疫介導(dǎo)的炎性纖維化疾病，這一疾病可累及多個器官或系統(tǒng)，造成器官腫大、組織破壞甚至器官功能衰竭。在過去的十年里，IgG4-RD作為一種系統(tǒng)性疾病，逐步被人們認(rèn)識并接受，它將過去許多認(rèn)為毫不相關(guān)的單個臟器損害聯(lián)系在了一起。22021/10/23 星期六 IgG4-RD損傷可見于多個器官，包括肺、縱隔、肝和胰腺?，F(xiàn)在很多疾病被歸為IgG4-RD，包括：

2、 自身免疫性胰腺炎(AIP)、 Ridel甲狀腺炎、 腎小管間質(zhì)性腎炎、 炎性假瘤、 腹膜后纖維化。32021/10/23 星期六流行病學(xué) 對原診斷為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎的患者，進(jìn)行病理切片觀察及IgG4染色，發(fā)現(xiàn)部分病例符合IgG4-RHP診斷，表明至少部分之前原因不明的肥厚性硬腦膜炎發(fā)病與IgG4相關(guān)，甚至有學(xué)者認(rèn)為IgG4-RHP可能為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎最常見的原因。Ezzeldin M,Shawagfeh A,Sehnadig V,et a1.Hypertrophic spinal pachymeningitis:idiopathic vs.IgG4-relatedJ.J Neuro

3、l Sci,2014,347(1-2): 398-40042021/10/23 星期六 美國哈佛大學(xué)對25年內(nèi)共計14例肥厚性腦膜炎患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)6例患者為特發(fā)性肥厚性腦膜炎，其中4例可診斷為IgG4-RHP。Wallace ZS,Carruthers MN,Khosroshabi A,et a1.IgG4-related disease and hypertrophic pachymeningitisJ.Medicine(Baltimore),2013,92(4):206-21652021/10/23 星期六發(fā)病機(jī)制B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的炎性浸潤激活纖維化

4、和膠原沉積，最終引起了組織增生及硬腦膜增厚。有學(xué)者認(rèn)為幼稚B細(xì)胞參與CD4+T細(xì)胞相關(guān)的T細(xì)胞依賴反應(yīng)與該疾病的發(fā)病有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為該疾病是一種由抗原驅(qū)動的炎性病變，最終可導(dǎo)致組織纖維化。Mattoo H,Mahajan VS,Della-Torre E,et a1.De novo oligoclonal expansions of circulating plasmablasts in active and relapsing IgG4.related diseaseJ.J Allergy Clin Immunol,2014,134(3):679-687.Della-Torre E,Lanz

5、illotta M,Doglioni C.Immunology of IgG4.related diseaseJClin Exp lmmunol,2015,181(2):191-20662021/10/23 星期六臨床表現(xiàn)頭痛及腦膜增厚壓迫周圍血管及腦神經(jīng)的癥狀。癥狀比例（%）頭痛67顱神經(jīng)麻痹33視覺障礙（包括復(fù)視和視力減退）21無力15肢體麻木12聽力下降9癇性發(fā)作6認(rèn)知功能下降3Lu LX,Della-Torre E,Stone JH,et a1.IgC4-related hypertrophic pachymeningitis：clinical features,diagnostic

6、criteria,and treatmentJ.JAMA Neurol,2014,71(6):78579372021/10/23 星期六影像學(xué)改變大部分病例可見硬腦膜線狀或結(jié)節(jié)樣異常強(qiáng)化，有時可見硬脊膜或軟腦膜異常強(qiáng)化。可同時存在腦實質(zhì)受累，包括額葉近皮質(zhì)病灶、靠近胼胝體和扣帶回。第、顱神經(jīng)及蝶竇的異常強(qiáng)化?？砂橛酗B骨增生、垂體異常以及脊髓受累。Lee YS,Lee HW,Park KS,et a1.Immunoglobulin IgG4-related hypertrophic paehymeningitis with skull involvementJ.BrainTumor Res Tr

7、eat,2014.2(2):87-91Lin CK,Lai DM. IgG4-related intraeranial hypertrophic paehymeningitis with skull hyperostosis:a case repor J.BMC Surg,2013,13:37.82021/10/23 星期六腦脊液檢查IgG4-RHP患者常規(guī)腦脊液檢查結(jié)果并無特異性；IgG4-RHP患者的腦脊液IgG4中位濃度、腦脊液IgG4指數(shù)均顯著高于其他兩組，認(rèn)為聯(lián)合分析相應(yīng)指標(biāo)可以將IgG4-RHP與其他原因所致肥厚性腦膜炎進(jìn)行區(qū)分；免疫抑制治療后腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶消失，腦脊液Ig

8、G4濃度明顯下降，可以通過此方法來監(jiān)測疾病的活動程度。Della-Torre E,Galli L,Franciotta D,et a1.Diagnostic value of IgG4 Indices in IgG4-related hypertrophic paehymeningitisJ.J Neuroimmun01,2014,266(1-2):82-8692021/10/23 星期六血清IgG4檢測IgG4-RHP患者可以僅表現(xiàn)為腦脊液IgG4濃度升高而外周血中的IgG4濃度正常，尤其在只累及腦膜而無腦膜外臟器受累的情況；IgG4-RHP患者血清IgG4濃度升高一般提示存在腦膜外病灶。L

9、u LX,Della-Torre E,Stone JH,et a1.IgC4-related hypertrophic pachymeningitis：clinical features,diagnostic criteria,and treatmentJ.JAMA Neurol,2014,71(6):85793102021/10/23 星期六病理及免疫組織化學(xué)結(jié)果特征性病理特點包括以下3方面： 廣泛致密的淋巴漿細(xì)胞浸潤； 車輻狀結(jié)構(gòu)的纖維變性； 阻塞性血管炎。如果發(fā)現(xiàn)上皮樣細(xì)胞肉芽腫或以嗜中性粒細(xì)胞浸潤為主，則不支持診斷。Deshpande V,Zen Y,Chan JK,et a1.Con

10、sensus statement on the pathology of IgG4-related diseaseJ.Mod Pathol,2012,25(9):1181-1192112021/10/23 星期六免疫組織化學(xué)改變： IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)量增多，表現(xiàn)為IgG4陽性細(xì)胞數(shù)與總的IgG陽性細(xì)胞數(shù)的比值(IgG4IgG)40，以及每個高倍視野IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)10個。122021/10/23 星期六診斷IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn):受累器官出現(xiàn)團(tuán)塊,或彌漫性、局限性腫脹;血清IgG4135 mg/dl;病理學(xué):大量的淋巴細(xì)胞浸潤,組織纖維化、硬化;免疫組化IgG4 陽性漿細(xì)胞數(shù)與IgG 陽

11、性漿細(xì)胞數(shù)比例40%,同時浸潤的IgG4 陽性漿細(xì)胞數(shù)大于10個高倍鏡視野。滿足+為確診,滿足+為可能診斷;滿足+為可疑診斷。132021/10/23 星期六診斷臨床表現(xiàn)；影像學(xué)(尤其MRI增強(qiáng)掃描) 提示硬腦膜病變；腦脊液檢查排除感染或腫瘤等繼發(fā)因素；腦膜活檢符合上述IgG4-RD 3項特征性病理表現(xiàn)中的1項或2項；同時IgG4IgG比值40，以及每個高倍視野下IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)10個。單純IgG4陽性細(xì)胞浸潤對IgG4-RHP的診斷不具有特異性。Deshpande V,Zen Y,Chan JK,et a1.Consensus statement on the pathology of

12、IgG4-related diseaseJ.Mod Pathol,2012,25(9):1181-1192142021/10/23 星期六治療目前對其治療的研究僅局限于少數(shù)個案報道，多數(shù)予靜脈沖擊或口服糖皮質(zhì)激素治療能夠緩解癥狀，但在激素減量過程中容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。而且每個患者對各種藥物的反應(yīng)均不一致。有報道稱IgG4-RHP患者單獨使用甲氨蝶呤每周12.5 mg，治療1年癥狀無復(fù)發(fā)，隨后2年減量至每周10 mg仍無復(fù)發(fā)。Regev K,Nussbaum T,Cagnano E,et a1.Central nervous system manifestation of lgG4-related d

13、isease JJAMA Neurol,201 4,7l(6):767-770152021/10/23 星期六IgG4-RD管理和治療的國際指南共識聲明同意（%）證據(jù)級別/推薦級別對IgG4-RD 的最準(zhǔn)確評價是基于全面臨床病史、體格檢查、相應(yīng)的實驗室以及適當(dāng)?shù)姆派鋵W(xué)檢查。964/C強(qiáng)烈推薦進(jìn)行組織活檢以確認(rèn)診斷并排除惡性病變和其他IgG4-RD 類似的疾病。945/D所有有癥狀、病情活動的IgG4-RD 患者都需要接受治療, 一些患者需要緊急治療。部分無癥狀的IgG4-RD 患者也需要治療。874/C對所有活動性、未治療的IgG4-RD 患者而言,糖皮質(zhì)激素是誘導(dǎo)緩解的一線藥物,除非存在禁忌

14、。942b/B162021/10/23 星期六聲明同意（%）證據(jù)級別/推薦級別一些患者單用糖皮質(zhì)激素治療不能有效控制疾病,同時長期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)也會產(chǎn)生高風(fēng)險,因此部分患者在起始治療時需要聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物,但非全部IgG4-RD 患者。464/C誘導(dǎo)緩解成功后,某些患者可以從維持治療獲益。942b/BIgG4-RD 患者誘導(dǎo)緩解后如停藥復(fù)發(fā)可用糖皮質(zhì)激素重新進(jìn)行治療,同時應(yīng)考慮在復(fù)發(fā)患者緩解維持階段聯(lián)合使用免疫抑制劑814/CKhosroshahi A,Wallace ZS,Crowe JL,et al.International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related diseaseJ.Arthritis Rheumatol,2015,67(7):1688-1