（推薦精選）藥物合成反應(yīng)_酰化反應(yīng)

1、1 掌握酰化反應(yīng)總的知識結(jié)構(gòu)1熟悉典型大類反應(yīng)的機理2熟悉各反應(yīng)的條件、影響因素、主產(chǎn)物32 ?；磻?yīng)氧原子的?；人釣轷；瘎人狨ヵ；瘎┧狒鲺；瘎Ｂ葹轷；瘎０纷鲺；瘎┑拥孽；人釣轷；瘎人狨ヵ；瘎┧狒鲺；瘎Ｂ葹轷；瘎０纷鲺；瘎┨荚拥孽；紵N碳的?；悼缩；磻?yīng)Hoesch反應(yīng)與Gattermann反應(yīng)Vilsmeier-Haack反應(yīng)Reimer-Tiemann反應(yīng)烯烴碳的烴化羰基位的烴化活性亞甲基?；疌laisen反應(yīng)和Diechmann反應(yīng)酮、腈位?；? 羧酸為?；瘎人狨ヵ；瘎┧狒鲺；瘎Ｂ葹轷；瘎０纷鲺；瘎? 羧酸為?；瘎┓磻?yīng)機理：直接親電?；p分子） L：

2、離去基團 ?；芰^弱的?；瘎┩ǔＲ噪p分子歷程，經(jīng)歷先加成后消除的機理完成?；磻?yīng)。 這類?；瘎┮话惆人帷Ⅳ人狨ズ王０返取?15 羧酸為?；瘎┯绊懸蛩兀?總的來講，作為親電?；灰茏層H電試劑?；妓鶐д姾稍蕉?，或者讓被進攻的氧所帶負(fù)電荷越多，就能促進酰化反應(yīng)的進行。因此本章酰化劑的活性順序：RCOClO4 RCOBF4 RCOX RCOOCOR RCOOR、RCOOH RCONHR；被酰化底物活性順序胺醇、酚烴。酸堿催化： 堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。 酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受

3、親核試劑進攻的基團，從而加速反應(yīng)進行。16 羧酸為酰化劑底物結(jié)構(gòu)：作為?；瘎┑聂人幔然晃娮踊綇?，羰基碳電子云密度越低，越容易進攻氧原子。所以羧酸的酸性越強，酰化能力就越強；另外，受到共軛效應(yīng)影響，不飽和脂肪酸、芳香酸的酸性略強于飽和脂肪酸，所以?；芰σ猜詮?。 但需要注意芳香酸羧基的兩個臨位，如果被占據(jù)，則由于位阻問題難以?；?。作為被?；拇?酚，電子云密度越大越好，但結(jié)合位阻因素，結(jié)論是活性順序：甲醇 伯醇 仲醇 叔醇、烯丙醇、芐醇；后三者因易形成穩(wěn)定的碳正離子，容易水解。 此外，酚（包括芳胺），由于共軛導(dǎo)致電子云密度低，必須使用較強酰化試劑。17 羧酸為?；瘎┓磻?yīng)條件：酸催化反應(yīng)，

4、質(zhì)子酸常用濃硫酸、磷酸、無水鹵化氫等，成本低廉。 也可以使用Lewis酸，通常收率高，不發(fā)生重排和加成等副反應(yīng)，特別使用與不飽和酸/醇。18 羧酸為酰化劑碳二亞胺類催化劑 通過與羧酸作用，增強羧酸活性，促進?；磻?yīng)。 可與4-二甲氨基吡啶（DMAP）合用，效果更佳！1催化劑DCC/DMAP DCC DCC/吡啶 吡啶 DMAP 三乙胺產(chǎn)率/% 87 51 85 0 0 09 羧酸為?；瘎┡嫉人岫阴?DEAD)催化劑 偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦催化，可提升醇的反應(yīng)活性。 1. 由于三苯基膦的位阻，伯醇、仲醇較易生成活性中間體進行反應(yīng)； 2. 反應(yīng)后醇構(gòu)型反轉(zhuǎn)；110 羧酸酯酰化劑反應(yīng)機理：

5、雙分子親電酰化影響因素：酸/堿催化 羧酸酯屬弱活性?；瘎枰m當(dāng)催化。 酸催化可增強羧酸酯（?；?劑）的活性； 堿催化可增強醇（被?；?）的活性； 無論如何催化，酯交換都是 一種平衡，都可用平衡的手 段促進反應(yīng)。211 羧酸酯?；瘎┑孜锝Y(jié)構(gòu) 與羧酸作為酰化劑時相同，羧羰基連有吸電子基對酯交換有利，而醇則連有供電子基有利； 此外，酯的烷氧基對酯交換也有影響，烷氧基上氧的電子云密度越低越好，換句話說，與 羧酸成酯的醇，其酸性越強越好：RCOOAr RCOOCH3 RCOOC2H5; 由于羧酸甲脂/乙酯 活性尚可，且生成 的低沸點醇可蒸餾 除去，所以常?？?到它們的應(yīng)用。212 羧酸酯?；瘎?yīng)用

6、特點： 普通羧酸酯活性較弱，實際應(yīng)用時還可使用羧酸的活性酯。 直接將下列試劑加入反應(yīng)體系即可，無需單獨分離活性酯成分。 羧酸硫醇酯： 羧酸吡啶酯： 羧酸三硝基苯酯：213 酸酐做?；瘎┓磻?yīng)機理：單分子親電取代 酸酐屬強酰化劑，可形成?；x子，對醇進行親電取代。 酸酐通常需要催還，常見的條件是質(zhì)子酸、Lewis酸或吡啶類有機堿。應(yīng)用特點 單一酸酐為?；瘎?，由于市售酸酐種類很有限，所以應(yīng)用受限。314 酸酐做?；瘎?混合酸酐的應(yīng)用 三氟乙酸-羧酸混合酸酐，適合于立體位阻較大的醇。 磺酸-羧酸混合酸酐，由于在堿性的吡啶條件下反應(yīng)，特別適合于對酸敏感的叔醇、烯丙醇 和芐醇等。 需要指出的是，三氟乙酸

7、和磺酸自身都是強?；瘎?，為避免它們直接與醇酰化，投料上需 要先與羧酸成酐，再滴加被?；拇?。315 酰氯為?；瘎┓磻?yīng)機理： 與酸酐類似，酰氯屬強?；噭芙怆x出?；x子進行單分子親電酰化。影響因素：酸堿催化 通常用Lewis酸或有機堿來催化酰氯的?；?，吡啶類有機堿兼具縛酸劑效果；酰氯的結(jié)構(gòu) 與其他?；恢?，能是酰基碳電子云密度降低的就能促進反應(yīng)，所以脂肪族酰 氯的活性一般強于芳香族酰氯；應(yīng)用特點1,2-鄰二醇的選擇?；?有機錫催化劑催化位阻小的伯醇酰化；416 酰氯為?；瘎┓?,2-鄰二醇的選擇?；?2,3,5-三甲基吡啶（collodine）催化位阻小的伯醇?；?；仲醇的?；?選用常規(guī)的吡

8、啶做催化劑兼縛酸劑位阻更大的酰氯和叔醇，加入氰化銀有助于反應(yīng)，較好的溶劑是六甲基磷酰三胺(HPMA)417 酰胺做?；瘎?yīng)用特點 普通酰胺，由于氮原子的供電子效應(yīng)，弱化了酰基的?；芰?，所以只有少數(shù)活性酰胺才 能作為?；瘎?，多數(shù)為酰基咪唑和三氮唑衍生物。 加入少量NBS 還可增強活性！518 羧酸為?；瘎人狨ヵ；瘎┧狒鲺；瘎Ｂ葹轷；瘎０纷鲺；瘎?9 羧酸為?；瘎?總的來說，胺的?；c氧的酰化十分類似，許多機理、條件和方法都一致。反應(yīng)機理：雙分子親電?；?氮的親核性強于氧，所以，氨(胺)基的活性一般比羥基高，但是羧酸能與胺形成鹽，降低 了氮原子的電子云密度，不利于酰化。應(yīng)用特點 活性太弱

9、必須加DCC或CDI等催化劑120 羧酸酯?；瘎┓磻?yīng)機理：與醇的?；嗤?羧酸酯對胺的N-?；梢钥醋鍪酋サ陌苯夥磻?yīng)，與水解類似，存在平衡。應(yīng)用特點 對于反應(yīng)活性較低的原料，可以加入強堿(氨基鈉、丁基鋰以及甲基氯化鎂等)使胺去質(zhì)子 化以增加其親核能力，但要嚴(yán)格控制水分； 活性酯同樣適用于N-?；?，多用于多肽和抗生素等的合成。221 酸酐做酰化劑反應(yīng)機理：與氧的酰化相同應(yīng)用特點 使用環(huán)狀酸酐時， 高溫條件下一般 的雙酰化產(chǎn)物。 使用光氣（COCl2)或氯甲酸乙酯等可與羧酸生成混合酸酐。322 酰氯為?；瘎┓磻?yīng)機理：略應(yīng)用特點 反應(yīng)常加入堿，不僅可以中和生成的氯化氫，防止胺生成銨鹽而降低親核能力，

10、有機堿有 時還可以與酰氯生成酰銨鹽，而起到催化作用。 酰胺的氮原子活性很差，但在強堿NaH 的作用下，強行奪取氮上的氫，形成氮 負(fù)離子，增加了其電子云密度，使其可 再次?；?。423 酰胺做酰化劑應(yīng)用特點 活性酰胺作為?；瘎?，在溫和條件下實現(xiàn)?；?24 芳烴碳的?；N碳的烴化羰基位的烴化25 芳烴碳的?；?傅克酰化反應(yīng)反應(yīng)機理：親電取代 不同反應(yīng)條件決定具體反應(yīng)歷程 ，以酰氯/三氯化鋁為例，親電試劑可以有以下幾種：影響因素酰化劑的影響 常用的?；瘎┌椿钚皂樞蚺帕杏絮｛u、酸酐、酯和羧酸等； a位為叔碳原子的酰鹵由于能脫一氧化碳而常常得到烷基化物；126 芳烴碳的?；?酰化劑的、位存在鹵素、羥基

11、、雙鍵或羧基等基團時，可發(fā)生二次烷基化/酰化閉環(huán)。被?；锏挠绊?主要是苯環(huán)的定位規(guī)則 此外，如果烷氧基鄰位?；０l(fā)生烷氧基脫烷基化，例如上面的反應(yīng)。127 芳烴碳的?；呋瘎┑挠绊?常用的催化劑為AlCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸以及HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H 和PPA等質(zhì)子酸。 通常情況下，以酸酐和酰鹵為?；瘎r采用Lewis酸催化，而以羧酸為?；瘎r則采用質(zhì)子 酸催化。應(yīng)用特點128 芳烴碳的?；?Hoesch反應(yīng)與Gattermann反應(yīng)Hoesch反應(yīng)機理：影響因素被?；铮阂箅娮釉泼芏雀?，即苯環(huán)上一定要有2個供電子基（一元酚?；谘跎希?。12

12、9 芳烴碳的?；娴慕Y(jié)構(gòu) 腈基電子云密度越低反應(yīng)越容易，所以脂肪腈活性大于芳香腈；吸電子基越多活性越好。 由于腈的活性很強，二氯乙腈可以與無活化的苯環(huán)發(fā)生Hoesch反應(yīng)。應(yīng)用特點 BCl3可以催化一元酚和苯胺在其鄰位酰化，也能催化芳香腈發(fā)生Hoesch反應(yīng)。130 芳烴碳的?；疓attermann反應(yīng) Gattermann反應(yīng)可看做是Hoesch反應(yīng)的特例，使用氰化氫來?；辑h(huán)，最終得芳醛。131 芳烴碳的?；?Vilsmeier-Haack反應(yīng) Vilsmeier-Haack反應(yīng)，是以二取代甲酰胺/三氯氧磷為?；瘎?，對芳烴進行的甲?；磻?yīng)。反應(yīng)機理應(yīng)用特點 苯環(huán)上帶有一個供電子基即可反應(yīng)，

13、?；瘎┒酁镈MF等甲酰胺。132 芳烴碳的?；?Reimer-Tiemann反應(yīng) 芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)。應(yīng)用特點 反應(yīng)收率一般不高，且主要以鄰位為主，但如果采用-環(huán)糊精（ -CD）為催化劑則以對位 產(chǎn)物為主。 此外，光照條件下Reimer-Tiemann反應(yīng)也能以自由基機理發(fā)生。1少量33 烯烴碳的烴化反應(yīng)機理：?；x子對雙鍵的加成再消除 由于反應(yīng)條件與傅克?；嗨?，因此該反應(yīng)可看做脂肪碳原子上的傅克反應(yīng)。應(yīng)用特點 制備，-不飽和酮 由于碳正離子中間體穩(wěn)定性因素，?；氲酵榛〈^少的一側(cè)。 炔烴的?；?，效果為酰基“加成”。 234 羰基 位的烴化

14、 活性亞甲基的?；磻?yīng)機理：應(yīng)用特點 直接產(chǎn)物若是三羰基化合物，則其通常都不是最終產(chǎn)物！因為羰基相互影響，增加了對方 的反應(yīng)活性，后果是若酯水解成了羧酸，則加熱往往脫羧；酯沒水解，則另一個酮羰基則 易受到親核進攻，使該側(cè)的?；撀?。335 羰基 位的烴化 又如：336 羰基 位的烴化 Claisen酯縮合反應(yīng)和Diechmann反應(yīng)反應(yīng)機理： 含有-氫的酯在金屬鈉或醇鈉等堿性縮合劑作用下發(fā)生縮合，失去一分子醇得到酮酯。應(yīng)用特點337 羰基 位的烴化 Diechmann反應(yīng)是同一分子內(nèi)的酯縮合反應(yīng)。應(yīng)用特點338 羰基 位的烴化 酮、腈位羧酸酯?；磻?yīng)機理： 堿性條件下酮的氫酸 性更強，形成碳負(fù)離子 進攻羧酸酯的羰基碳。影響因素酮的結(jié)構(gòu) 不對稱酮，氫酸性越強越先反應(yīng)，例如339 羰基 位的烴化應(yīng)用特點 甲酸酯可引入醛基