藥理學(xué)-抗腫瘤藥課件

1、抗惡性腫瘤藥抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療化療從姑息性目的向根治目標(biāo)邁進(jìn)抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物向針對(duì)機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展一、抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ) （一）藥物分類1. 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源： 烷化劑，抗代謝物，抗腫瘤抗生素， 抗腫瘤植物藥，激素，雜類2. 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制： 干擾核酸生物合成的藥物，直接影響 DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物，干擾轉(zhuǎn)錄過 程和阻止RNA合成的藥物，干擾蛋白 質(zhì)合成與功能的藥物，影響激素平衡 的藥物，其他3. 根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性： 細(xì)胞周期非特異性藥物（c

2、ell cycle nonspecific agents，CCNSA） 細(xì)胞周期特異性藥物（cell cycle specific agents, CCSA）（二）藥理作用機(jī)制1.細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制 腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制。故誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或?qū)е滤劳龅乃幬锞砂l(fā)揮抗腫瘤的作用。 腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群和靜止細(xì)胞群 生長(zhǎng)比率（growth fraction，GF）：增殖細(xì)胞群與全部腫瘤細(xì)胞群的比值。GF增殖細(xì)胞群全部腫瘤細(xì)胞群CCNSA：能殺滅增殖周期各期細(xì)胞。CCSA：僅能殺滅增殖周期某個(gè)期的細(xì)胞。 2.生化機(jī)制

3、 干擾核酸生物合成 在不同環(huán)節(jié)阻止DNA 的生物合成，屬抗代謝藥。 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成 屬于 DNA嵌入劑 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 影響激素平衡 抑制某些激素依賴性腫瘤（三）耐藥性機(jī)制 天然耐藥性（natural resistance） 獲得耐藥性（acquired resistance） 多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR） 耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ) 腫瘤細(xì)胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變都可導(dǎo)致耐藥性菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機(jī)會(huì)越大。 耐藥的生化機(jī)制 多個(gè)方面：瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥物減少（攝 取減少，活化降低，滅活

4、增加，外排增 加）、藥物作用受體或靶酶的改變、利 用更多的替代代謝途徑、瘤細(xì)胞的DNA 修復(fù)增加 多藥耐藥性的共同特點(diǎn)： 一般為親脂性藥物，藥物進(jìn)入細(xì)胞是 被動(dòng)擴(kuò)散，耐藥細(xì)胞中的藥物蓄積少 于敏感細(xì)胞，耐藥細(xì)胞膜上常有一種 稱為P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-p） 的跨膜蛋白，降低胞內(nèi)藥物濃度，又 稱藥物外排泵（drug efflux pump）二、常用抗惡性腫瘤藥物 也能干擾嘌呤核苷酸的合成蛋白質(zhì)合成障礙。 2. 胸苷酸合成酶抑制劑 氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶影響DNA合成。 3. 嘌呤核苷酸互變抑制藥

5、巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對(duì)S期最顯著。 4.核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸脫氧胞苷酸抑制DNA合成。對(duì)S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細(xì)胞集中在G1期，故可用做同步化治療。對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病療效顯著。 5. DNA多聚酶抑制藥 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影響DNA合成，也滲入到DNA中干擾其復(fù)制細(xì)胞死亡。（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 1.烷化劑（alkylating agents）所含烷基與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)起烷

6、化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時(shí)又可使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害。 屬周期非特異性藥。氮芥 雙功能基團(tuán)烷化劑 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。 噻替哌（thiotepa，TSPA） 白消胺（busulfan） 卡莫司?。╟armustine）透過血腦屏障 2. 破壞DNA的鉑類配合物 順鉑（cisplatin） 屬周期非特異性藥 卡鉑（carboplatin） 3.破壞DNA的抗生素類 絲裂霉素（mitomycin C）具有烷化作用，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂

7、，屬周期非特異性藥。 博萊霉素（bleomycin，BLM）與銅或鐵離子絡(luò)合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA鏈斷裂阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對(duì)G2期作用強(qiáng)。 4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 周期非特異性藥 喜樹堿類（camptothecine，CPT）作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPO-），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。 羥喜樹堿、拓?fù)涮乜稀⒁懒痔乜?鬼臼毒素衍生物 抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶， 依托泊苷、替尼泊苷（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥物放線菌素（dactinomycin 更生霉素 DACT）嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體阻礙RNA多聚

8、酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物 L-天門冬酰胺酶 可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長(zhǎng)受抑制。（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物雌激素類 治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類 晚期乳腺癌甲羥孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受體的部分激動(dòng)劑，抗 雌激素藥 糖皮質(zhì)激素類 氨魯米特（aminoglutethimide，AG） 特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。用于絕經(jīng)后晚期乳腺

9、癌。（六） 其他 三氧化二砷（arsenic trioxide，AsT） 促進(jìn)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。劇毒藥三、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng) 近期毒性： 共有的毒性反應(yīng) 出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速的組織，骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等。 特有的毒性反應(yīng) 出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長(zhǎng)期大量用藥后，累及重要臟器。 遠(yuǎn)期毒性：見于長(zhǎng)期生存的患者，有第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸。影響免疫功能的藥物免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識(shí)別、破壞和清除異物，以維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)免疫功能異常時(shí)，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。機(jī)體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)：感應(yīng)

10、期 是巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處理和識(shí)別抗原階段；增殖分化期 是免疫活性細(xì)胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段；效應(yīng)期 致敏淋巴細(xì)胞或抗體與相應(yīng)靶細(xì)胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng)。正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗感染、抗腫瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意義。藥物通過影響以上的環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫抑制或增強(qiáng)的作用。一、免疫抑制藥共同特點(diǎn)：缺乏選擇性和特異性，對(duì)正常和異常免疫反應(yīng)均有抑制作用；對(duì)初次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較強(qiáng)，對(duì)再次則弱；藥物作用與給藥時(shí)間、抗原刺激時(shí)間間隔和先后順序密切相關(guān)； 多數(shù)有非特異性抗炎作用。主要藥物： 環(huán)孢素，他克莫司，腎上腺皮質(zhì)激素類，抗代謝藥（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巰嘌呤），烷化劑（環(huán)磷酰胺），抗淋巴細(xì)胞球蛋白，霉酚