氟尿嘧啶類藥物在結(jié)直腸癌治療中的地位

1、氟尿嘧啶類藥物在結(jié)直腸癌治療中的地位結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化性治療方案的演變：RR不斷提高有效率%支持治療氟尿嘧啶伊立替康奧沙利鉑5-FU15%卡培他濱1925%IFL3139%FLOX46% IFL + 貝伐單抗45% vs 35%FOLFOX4554%Ox-CT + 愛必妥KRAS wt59% vs 50%*FOLFIRI + 愛必妥 KRAS wt 57.3% vs 39.7%FOLFIRI4056% FOLFOXIRI60% vs 34%Bokemeyer C, et al. Ann Oncol .2021;22: 1535-1546. Falcone A, et al. J Clin Oncol

2、. 2007;25(13):1670-6.Van Cutsem E, et al. JCO 2001;19:4097-4106.*12周時的ORRPEAK II期CT+Pani 64%CT+Bev 60%FIRE-3 III期 RRCT+Erbi 62%CT+Bev 58%FOLFOXIRI+Erbi 70-80%80405 III期 OSCT+Erbi 30MCT+Bev 30M氟尿嘧啶類藥物開展史5-FU第一代口服氟尿嘧啶類藥物第二代口服氟尿嘧啶類藥物相關(guān)臨床指南推薦結(jié)直腸癌化療的趨勢國產(chǎn)卡培他濱首輔的藥效特點內(nèi) 容鼻咽癌肺癌直腸癌結(jié)腸癌乳腺癌腎癌肝癌胃癌食管癌卵巢癌胰腺癌5-FU:胃腸癌

3、治療不可或缺的基石氟尿嘧啶類藥物-可治療的腫瘤5-FU:胃腸癌治療不可或缺的基石1957年創(chuàng)造，1960年上市Roche作用機理：抑制TS胸苷酸合成酶抑制DNA合成插入RNA，干擾RNA5-FUDPD：二氫嘧啶脫氫酶；dUMP：脫氧尿嘧啶；dTMP：脫氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脫氧核苷酸；5-FU 的代謝與作用機制FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氫葉酸5-FU增效 單用5-FU總緩解率約1520, OS 68個月合并使用生化調(diào)節(jié)劑：亞葉酸鈣(leucovorin, LV, CF)本身無細胞毒作用，為生化調(diào)節(jié)劑機制：在腫瘤細胞內(nèi)與5-FU活化物

4、脫氧氟尿苷酸 FdUMP 及胸苷酸合成酶(TMPS)結(jié)成三聯(lián)復(fù)合物，對TMPS的抑制作用大大增加，從而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最終影響DNA的合成。 用法：先用CF，后用5-FU改變5-FU給藥方案劑量調(diào)節(jié)、持續(xù)輸注更高的有效率，毒副反響下降，生活質(zhì)量提高，防止血漿峰濃度5FU/LV vs 5-FU 治療 CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21% (OR=0.53) 正常組織CyDCE胸苷磷酸化酶TP)卡培他濱5-DFCR = 5脫氧氟胞苷5-DFUR = 5脫氧氟尿苷CyD =胞嘧啶脫氨酶CE =羧酸脂酶 卡培他濱:腫瘤內(nèi)激活，選擇性生成5-FUTP酶在腫瘤組織內(nèi)的作用明顯強于正常

5、組織Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.TumorNormal TissueANDREW D. SEIDMAN,et al.The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3Cancer Chemother Pharmacol. 2000;45(4):291-7.口服卡培他濱后腫瘤組織內(nèi)5-Fu濃度明顯高于血漿內(nèi)給予卡培他濱和5-FU(iv)后組織內(nèi)5-FU濃度比值0510152025Ratio of 5-FU腫瘤/正常組織正常組織/血漿 腫瘤/血漿 卡培他濱靜脈5-FU卡培他濱口服后腫瘤內(nèi)5-Fu濃度明顯高于血漿5-Fu濃度，靜脈用5

6、-Fu沒有此現(xiàn)象21倍1：1：1腫瘤組織中更多TP酶將卡培他濱轉(zhuǎn)化為5FUSchller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917x3.2*Tumour tissue*Ratio of median valuesNormal tissuePlasma5-FUx21.4*5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FUCXF280人腸癌細胞體外模型，使用奧沙利鉑后腫瘤組織TP酶上調(diào)Cassidy J et al. JCO 2004;22:2084-2091AE機制：藥物毒性及D

7、PD酶基因多態(tài)性毒性主要來源于F-RNA和5-FU代謝物Expert Opin. Drug Deliv. (2021) 9(3)卡培他濱做為5-Fu前體藥物，存在以下2個優(yōu)勢腫瘤組織中的TP酶含量明顯高于正常組織，從而可以使卡培他濱選擇性的作用于腫瘤組織在體外實驗中證實奧沙利鉑和順鉑可以上調(diào)腫瘤組織內(nèi)的TP酶，此現(xiàn)象提示奧沙利鉑和順鉑與卡培他濱具有協(xié)同作用 替加氟吉美嘧啶奧替拉西替吉S-1奧作用機理 S-1, MOAClin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104替加氟S-1主要活性成分，5FU前體，1968年起用于臨床主要在肝臟代謝選擇性作用于消化道人乳清酸磷酸

8、核糖轉(zhuǎn)移酶，減少胃腸道副反響吉美嘧啶抑制CDHP降解5-FuS1的生物調(diào)節(jié)機制肝臟FT: 替加氟；CDHP: 吉美嘧啶；Oxo: 奧替拉西鉀CDHPF-Ala神經(jīng)毒性如果無DPD酶抑制劑，將有85-90%的5-FU被DPD酶代謝分解5-FUFT肝P-450DPDOxoFUMPOPRT5-FU消化道毒性消化道FUMP：氟脲嘧啶核苷；F-Ala: 氟-丙氨酸；OPRT:乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶5-FUFUMPOPRTCDHPF-AlaDPD抗腫瘤療效腫瘤神經(jīng)毒性(hrs) (莫爾數(shù)比:愛斯萬=1)愛斯萬 優(yōu)福啶 5-FU 靜脈滴注 370mg/sm 氟鐵龍 卡培他濱 Plasma conc.ng/m

9、l優(yōu)福啶 卡培他濱 氟鐵龍 S1 氟尿嘧啶類藥物的5-FU血藥濃度5-FU屬于時間依賴性藥物，保持足夠長的時間接觸非常重 相關(guān)臨床指南推薦卡培他濱在結(jié)腸癌輔助化療中的作用卡培他濱在晚期結(jié)直腸化療中的作用結(jié)腸癌: 輔助化療的歷史簡介1960s 開場探索腸癌輔助化療的臨床應(yīng)用 .輔助化療進入5-FU時代1990 術(shù)后輔助化療(5-FU + LV 或 lev) 優(yōu)于單純手術(shù)19985-FU/LV 優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須19985-FU/LV：6 個月 = 12 個月1998LV：高劑量 = 低劑量，但副作用增加1998每周方案療效 =每月方案2001FU化療獲益：老年人 = 年輕人20

10、025-FU用法: 輸注平安性優(yōu)于推注，療效相當 .輔助化療進入后5-FU時代：伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應(yīng)用研究靶向藥物的應(yīng)用研究貝伐單抗、西妥昔單抗結(jié)腸癌: 輔助化療臨床決策一覽卡培他濱用于無轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療 定 期 復(fù) 查卡培他濱用于無轉(zhuǎn)移直腸癌的圍手術(shù)期治療無轉(zhuǎn)移直腸癌卡培他濱用于可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的新輔助和輔助化療注：該方案的大局部平安性和有效性數(shù)據(jù)都來自于歐洲。有證據(jù)顯示北美患者采用卡培他濱治療時毒性較歐洲患者大，因而對北美患者可能需降低卡培他濱的劑量。但降低了起始劑量的CapeOX方案的相對有效性尚未在大規(guī)模隨機研究中得到證實?？ㄅ嗨麨I用于可切除轉(zhuǎn)移

11、性直腸癌的新輔助和輔助治療注：直腸癌術(shù)后放化療之前和之后之后使用卡培他濱化療經(jīng)歷是來自結(jié)直腸癌治療數(shù)據(jù)的外推結(jié)腸癌:標準輔助化療方案X-ACT結(jié)果:卡培他濱療效有優(yōu)于5-FU/LV的趨勢Twelves et al. Ann Oncol 2021;23: 119097總生存OS Laboratory valueX-ACT: 最常見的治療相關(guān)毒性(所有級別) * 腹瀉 口腔炎 HFS 中性粒減少 惡心/嘔吐 脫發(fā)100806040200卡培他濱 (n=993)靜脈推注5-FU/LV (n=974)*Patients (%)Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14

12、:173543X-ACT：HFS與卡培他濱療效相關(guān)5.8%7.5%卡培他濱：出現(xiàn)HFS者具有更好的生存結(jié)局；未出現(xiàn)HFS者生存情況與FU/LV相當FU/LV：HFS與生存結(jié)局無關(guān)結(jié)論：氟尿嘧啶單藥輔助化療 是輔助化療的重要組成局部卡培他濱與靜脈推注FU/LV 療效相當，有優(yōu)效的趨勢5-FU各種給藥方式具有 不同的毒副反響譜：持續(xù)靜脈輸注較推注給藥：毒性明顯減少，尤其是口腔炎、腹瀉和骨髓毒性但會增加HFS；口服卡培他濱平安性與持續(xù)輸注相當主要研究終點: DFS 優(yōu)效性次要終點: 平安性, OS化療均為期24周含奧沙利鉑的研究：MOSAIC、C-07、XELOXAFOLFOX4LV5FU2R /例

13、結(jié)腸癌N=2246R0切除術(shù)后FLOX5-FU/LV(Roswell Park)R /例結(jié)腸癌N=2492R0切除術(shù)后1.Andr et al. NEJM 20042.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2021MOSAIC 1NSABP C-07 2XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)R例結(jié)腸癌N=1886R0切除術(shù)后XELOXA 3無瘤生存P=0.001HR .80123451.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00 3y 5yFOLFOX4 78.8% 74.9%LV5F

14、U2 73.2% 69.0% 5.6% 5.9%1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0123450 3y 5yFLOX 76.1% 69.4%FULV 71.5% 64.2% 4.6% 5.2% P=0.002HR .81NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO 07MOSAICNSABP C-07ASCO 2007Wolmark ASCO 08新標準：含奧沙利鉑的輔助化療 2006年指南的變更：期輔助化療含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù)16968試驗:到達主要終點-XELOX具有更優(yōu)的DFS0123456年ITT 人群Hal

15、ler et al. ESMO/ECCO 2021XELOX 5-FU/LV DFS研究時間月1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率XELOX5FU/LV16968:最終生存數(shù)據(jù)-DFSHR 0.80 (95% CI 0.690.93)ITT p人群Haller et al. JCO 2021;29:1465710 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84隨訪時間：中位716968:最終生存數(shù)據(jù)-OS研究時間月1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival942944904902881

16、875852835817807787790758770726738693703661683647668625659591641516572258281剩余數(shù)5FU/LVXELOXHR 0.83 (95% CI 0.700.99)ITT 人群0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 845-FU/LV XELOX 死亡比率30%26%結(jié)腸癌致死比率26%20%其他癌癥致死比率0.7%0.7%治療相關(guān)死亡比率0.6%0.6%非相關(guān)死亡比率3%4% 6%75%XELOX5FU/LVHaller et al. JCO 2021;29:146571隨訪時間：中位72

17、021年推薦XELOX，2021年指南更改輔助化療方案推薦級別FOLFOX/XELOX: 同為1類且首選;FLOX：1類指南變更：XELOX成為新標準(含奧沙利鉑輔助化療)穿插比較*未報道 3 / 4 度AEs%XELOX1(n=938) 中性粒減少惡心口腔炎腹瀉發(fā)熱性粒細胞減少HFS嘔吐感覺神經(jīng)毒性*01020304050FOLFOX42(n=1108)FLOX3(n=1200)結(jié)腸癌：輔助化療的平安性-3種含奧沙利鉑方案的毒性比較53結(jié)腸癌：輔助化療的常用方案2021版推薦不再使用FOLFOX4，而用mFOLFOX6替代；不再使用Mayo方案，增加sLV5FU2；2021版已經(jīng)推薦XELO

18、XESMO指南:對輔助化療藥物/方案選擇的指引Schmoll, et al. Ann Oncol 2021; 23: 2479-2516靜脈5-FU的使用應(yīng)首選持續(xù)輸注?？诜蜞奏o需靜脈置管，只要可行，應(yīng)列為首選。小結(jié)：結(jié)腸癌輔助化療整體指南推薦期結(jié)腸癌能從輔助化療顯著獲益，是絕對適應(yīng)證，如無禁忌，均應(yīng)推薦術(shù)后輔助化療；氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石：靜脈5-FU的使用，應(yīng)首選持續(xù)靜脈輸注如de Gramont雙周方案，但需靜脈置管，不便利，存在相關(guān)風(fēng)險；口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注5-FU/LV，平安性良好，方便使用，無需靜脈置管；含奧沙利鉑的聯(lián)合方案應(yīng)是期結(jié)腸癌輔助化療的金標準：首

19、選XELOX或mFOLFOX6不同毒性譜應(yīng)該基于療效、毒性譜、社會經(jīng)濟等因素來個體化選擇，只要條件許可，應(yīng)考慮優(yōu)先使用含卡培他濱的方案?？ㄅ嗨麨I用于轉(zhuǎn)移性或晚期結(jié)直腸癌的化療-1臨床試驗或支持治療瑞格菲尼regorafenib西妥昔單抗or帕尼單抗僅KRAS野生型 伊立替康，瑞格菲尼regorafenibFOLFOX or CapeOX瑞格菲尼regorafenib一線方案二線方案三線方案西妥昔單抗or帕尼單抗僅KRAS野生型 伊立替康瑞格菲尼regorafenib卡培他濱用于轉(zhuǎn)移性或晚期結(jié)直腸癌的化療-2轉(zhuǎn)移性或晚期結(jié)直腸癌的化療+分子靶向治療Cassidy J, et al. J Clin

20、 Oncol 2021;26:2006-2021.CRYSTAL (FOLFIRI + cetuximab)OPUS (FOLFOX + cetuximab)COIN (FOL/xelox + cetuximab)PRIME (FOLFOX + panitumumab)FIRE-3 (FOLFIRI+ Cet or Bev) 80405 (CT + Cet or Bev) Hurwitz Study (IFL + bevacizumab)NO16966: XELOX/FOLFOX + bevacizumabKRAS 野生型卡培他濱：在晚期結(jié)腸癌治療中的地位CAPEOX療效等同于FOLFOX，不

21、同毒性譜卡培他濱是維持治療的重要基石卡培他濱適合老年人治療含卡培他濱的方案聯(lián)合靶向治療具有重要地位結(jié)直腸癌化療的趨勢 -與患者老齡化相關(guān)按照國際規(guī)定，65周歲以上的人確定為老年；在中國，60周歲以上的公民為老年人結(jié)直腸癌-老年病診斷CRC時的患者平均年齡=70歲-76%65歲-40%75歲-12%85歲40%的CRC患者診斷時已經(jīng)為III期Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2021 ASCO Annual MeetingTITLE進展期結(jié)腸癌：隨年齡增長 發(fā)生率增加SEER 數(shù)據(jù)，1992-1996 TITLE依據(jù)性別和年齡的生存年限預(yù)期值Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2021 ASCO Annual MeetingTITLE 結(jié)腸癌II期 vs III期的復(fù)發(fā)率模式TITLE 美國癌癥患者的臨床試驗入組情況老年人：輔助化療-聯(lián)合方案的優(yōu)劣輔助化療：老年人的療效Sargent, NEJM 2001. N=3,351 (15%70歲)7個試驗，5-FU+Lev/LV vs 單純手術(shù)結(jié)果：年齡與療效間無明顯關(guān)系MOSAIC: 不同年齡患者的DFSMOSAIC 最終結(jié)果 FOLFOX4 vs. LV5FU2的療效優(yōu)勢并未在