肝癌靶向治療-醫(yī)A1161

1、肝癌靶向治療-醫(yī)A1161原發(fā)性肝癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中90%為肝細胞癌，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，在我國發(fā)病率萬人，僅次于肺癌居第二位。在導(dǎo)致HCC的多項危險中，HBV、HCV感染和酒精分別依次位前三位。我國發(fā)病人數(shù)占全球55%，死亡人數(shù)占45%。肝癌起病隱襲，早期診斷困難，大多數(shù)患者確診時已中晚期，晚期肝癌治療棘手，死亡率高，中位生存期僅3-6個月，素有“癌中之王”稱號，雖然介入栓塞化療、全身化療及射頻消融等各種治療手段被廣泛應(yīng)用于臨床，但對患者生存期改善還很有限，且遠期療效較差，目前尚無標準的治療方法。一.肝癌簡介肝癌的形成、進展及其轉(zhuǎn)移與多種基因突變和細胞信號

2、傳導(dǎo)通路密切相關(guān)。包括：異常的生長因子激活，細胞分裂信號途經(jīng)持續(xù)活化（如Raf/MEK/ERK, P13K/AKP/mTOR和Wnt/-catentin通路），抗細胞凋亡信號途經(jīng)失調(diào)（如p53和PTEN基因）和新生血管異常增生等。上述復(fù)雜的分子發(fā)病機理提示：其中可能存在著多個潛在的治療靶點，這就是進行分子靶向治療的理論基礎(chǔ)。所謂分子靶向治療就是針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵大分子包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵傳導(dǎo)和其他生物學途徑的重要靶點（參與腫瘤細胞分化、周期調(diào)控、凋亡、浸潤和轉(zhuǎn)移等過程中，從DNA至蛋白、酶水平的任亞細胞分子），通過特異性阻斷腫瘤細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制其基因表達和改變生物

3、學行為，或是通過強力阻止腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細胞的生長和增殖，積極發(fā)揮抗腫瘤作用。二.靶向制劑的作用原理在靶向載藥系統(tǒng)的作用下，可將藥物有效地輸送至肝臟的病變部位，提高藥物在病灶部位的局部濃度，最大程度的減少藥物在全身平均分布，減少用藥劑量和給藥次數(shù)，從而可提高藥物的治療指數(shù)，降低其全身性嚴重毒副作用。根據(jù)靶點特征和作用方式，可將肝癌治療靶點及治療藥物分為RafMAPKERK傳導(dǎo)通路為靶點的多靶點抗癌藥物、抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）為靶點的藥物、表皮生長因子（EGFR）抑制劑、RAS抑制劑等幾種類型。以下介紹幾個藥物三肝癌靶向制劑的藥物與原理表皮生長受體抑制劑表皮生長因子受體（

4、EGFR）是具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多種腫瘤中都存在過表達，而且往往與腫瘤的侵襲性高、進展快和預(yù)后不良相關(guān)。EGFR與相應(yīng)配體如表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-等結(jié)合后連接很多參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)，使不同的信號蛋白被激活，促進細胞的分裂增殖，并可使正常細胞惡變，還可影響腫瘤血管及間質(zhì)的生長，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。目前作用于EGFR靶向藥物主要有兩大類：一類是單克隆抗體如：IMC225（愛必妥）、ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外區(qū)，通過竟爭性抑制配體與EGFR的結(jié)合，使受體失去活性；另一類是小分的化合物（易瑞沙、特羅凱）能進入細胞內(nèi)，直接作用于EGFR的細胞

5、內(nèi)區(qū)，干擾三磷酸腺苷結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的海性。研究表明，肝癌中存在EGFR的高表達，與肝癌的形成、發(fā)生和發(fā)展有密切相關(guān)，因此，EGFR可能成為肝癌治療的靶點之一。厄洛替尼（特羅凱）Tarceva:也是一種小分子喹唑啉家族復(fù)合物，通過在細胞內(nèi)與ATP竟爭性結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部位，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻斷向下游增殖信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細胞配體依賴的HER-1/EGFR的活性，達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。臨床研究提示多種實體腫瘤，如非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤及胰腺癌均具有一定療效。尼妥珠單抗（泰欣生）尼妥珠單抗：系針對EGFR的特異性人源化單克隆抗體。通過EGFR細胞外功能域的3A表位結(jié)合

6、封閉配體與EGFR的結(jié)合，抑制受體蛋白酪氨酸激酶活性，從而有效地阻斷經(jīng)EGFR介導(dǎo)的信號傳遞和細胞反應(yīng)進而抑制腫瘤細胞的增殖，誘導(dǎo)細胞的凋亡和抑制新生血管的生成，并能介導(dǎo)CDC（補體依賴的細胞毒效應(yīng)）和ADCC（抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)）作用。臨床研究主要集中于頭頸部鱗癌和腦質(zhì)細胞瘤，在我國已批準用于晚期鼻咽癌。 期臨床試驗：動脈介入加尼妥珠單抗治療肝癌5例，均存活5年以上?？寡苌芍苿┭苌?，即新生血和管形成的過程，被認為是腫瘤生長的關(guān)鍵因素，不僅為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣，更是腫瘤細胞進入系統(tǒng)循環(huán)和轉(zhuǎn)移的通路。1971年，F(xiàn)olman教授就提出腫瘤生長依賴于血管形成學說，并認為腫瘤的血

7、管發(fā)生有可能成為抗腫瘤治療的靶點。肝癌是典型的富血管腫瘤，肝內(nèi)豐富的血管及血分支為肝癌細胞產(chǎn)生的腫瘤 血管生成促進因子發(fā)揮誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞遷移、增殖及生成腫瘤血管作用提供了良好的基礎(chǔ)。同時殘留在肝癌組織內(nèi)的血管通過“腫瘤化”而產(chǎn)生的新生腫瘤血管數(shù)目也較多，因此抗腫瘤血管生成對于分子靶向治療具有很大的實用性。貝代單抗（Avastin）貝代單抗：是一種針對VEGF的149KD的重組重組人單克隆IgG1抗體，由93%人源和7%的鼠源部分組成。貝代單抗能選擇性地抑制VEFR，從阻止VEGF與VEGFR-1、VEGFR-2受體結(jié)合而激活下游信號，抑制新生血管形成。VEGF是體內(nèi)一強效力的促血管生成因子，

8、能直接或間接參與血管生成，在各種腫瘤包括肝癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中具有極其重要的地位，與肝癌合并門靜脈癌栓、腫瘤大小和TNM分期密切相關(guān)，VEGF過表達的肝癌患者有更差的生和預(yù)后。VEGF參與調(diào)節(jié)的腫瘤血管新生對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都是必須的，抑制這個過程就可抑制腫瘤的生長，因此針對VEGF的抗血管生成治療是肝癌靶向治療的一個重要方向。經(jīng)臨床研究表明聯(lián)合化療要比單用化療或單用抗體效果好。期臨床研究：33例貝代單代10mg/Kg,連用14天，后28天為一周期，第1，15天給藥一次，聯(lián)合健擇與草酸鉑治療，RR20%，月。沙利度胺（反應(yīng)停）該具有抑制血管生成等作用，并具有抗腫瘤的潛能。對多發(fā)性骨髓瘤單藥有

9、明顯療效，聯(lián)合地塞米松效果更佳，另外對于惡性黑色素瘤、急性髓性白血病、結(jié)直腸癌以及愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤都有一定的抗腫瘤活性。期臨床實驗19例肝癌患者單藥治療半年P(guān)FS為41%。該藥對早期腫瘤較小的肝癌有良好效果，對合并肝硬化基礎(chǔ)疾病首推200mg/天的劑量長期維持治療。恩度（YH-16）重組人血內(nèi)皮抑素是一種內(nèi)部源性最強血管生成抑制劑，用于抗腫瘤治療具有廣譜、低毒、不產(chǎn)生耐藥性等特點。首先用聯(lián)合NP方案治療非小細胞肺癌。目前用于治療肝癌苗頭可喜。多激酶抑制劑索拉非尼（多吉美）是一種口服的多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細胞及腫瘤 血管上的絲氨酸/蘇氨酸激棧及受體酪氨酸激酶抑制劑?？梢砸种剖荏w酪氨

10、酸激酶KIT和FIL-3以及Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤增生，同時也可上游抑制受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR及下游抑制Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成，因此同時起到抗血生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用。臨床上用于治療晚期腎癌效果明顯。期臨床實驗結(jié)果：65例肝癌口服索拉非尼400mg,2/日，月，月,3例PR,5例SD。有研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼與阿霉素治療肝癌具有協(xié)同作用。舒尼替尼（Sutent)舒尼替尼也是一個多靶點作用的酪氨酸激酶受體小分子抑制劑，靶點包括PDGF-、 PDGF-、VEGFR、VEGFR2、VEGFR3、KIT、FLT

11、3、集落刺激因子受體1型和RET，通過干擾信號傳導(dǎo)，達到抑制腫瘤細胞分裂和生長作用。主要用于胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎癌。期臨床實驗：19例肝癌舒尼替尼，1/日口服，1例PR，8例SD，初步研究結(jié)果有一定的抗癌活性，值得進一步研究。拉帕替尼是一種可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能夠同時有效地抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用機理為抑制細胞內(nèi)的EGFR（ErbB1）和HER2（ErbB2）的ATP位點，阻止腫瘤細胞磷酸化和激活，通過EGFR（ErbB1）和HER2（ErbB2）的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號，起到抑制腫瘤細胞生長的作用。期臨床實驗：49例肝癌拉帕替尼1500mg，1/日口服，2例P

12、R，8例SD，月。其他分子靶向治療藥物硼替佐米（萬珂）：是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體的可逆抑制劑，體外試驗對肝癌細胞具有細胞毒性。 期臨床實驗：15例肝癌，7例SD，無CR、PR。CCI779s：是哺乳動物雷帕霉靶體（mTOR）信號通路抑制劑。P13K/AKT-mTOR信號通路在多種腫瘤細胞中有異常的表達，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色，阻斷該信號通路，特別是抑制了mTOR活性，就有可能特異地抑制腫瘤生長，該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路已成為一個希望的抗腫瘤治療靶點。對晚期腎癌有較好的療效果。期臨床實驗：11例肝癌，1例PR，4例SD，MTS7月。伊馬替尼（格列衛(wèi)）：是一種選擇性的酪氨酸激酶小分子抑制劑，其作用靶點主要包括c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR以及KIT受體。主要用于胃腸間質(zhì)瘤、慢性粒細胞白血病治療。