十三章__抗高血壓藥2

1、抗高血壓藥物(yow)和利尿藥 藥物(yow)化學(xué)共二十四頁2022/7/252血容量增大和心輸出量增大。外周循環(huán)阻力(zl)變大：指小動脈和微動脈對血流的阻力(zl)。 血壓=心輸出量 x 總外周阻力高血壓形成與調(diào)節(jié)(tioji)機(jī)制共二十四頁2022/7/253第一節(jié) 作用于腎素血管(xugun)緊張素系統(tǒng)的藥物一、ACE 抑制劑 卡托普利*二、Ang拮抗劑 氯沙坦共二十四頁2022/7/254二. 血管(xugun)緊張素II受體 (AT1受體)拮抗劑 AT1受體拮抗劑 - 沙坦類藥物AT1受體拮抗劑與ACE抑制劑比較有作用更專一(zhuny)的特點： (1)體內(nèi)存在RAAS以外的非經(jīng)典

2、Ang合成途徑 (2)沙坦類藥物阻斷Ang對受體的效應(yīng)全面。(3)ACE抑制劑可阻斷緩激肽系統(tǒng)的降解，有可能引起干咳等不良反應(yīng)，沙坦類藥物沒有此不良反應(yīng)。共二十四頁AT1受體阻斷藥與ACEI的臨床作用(zuyng)比較 AT1受體阻斷(z dun)藥 ACEI血 管 直接擴(kuò)張 間接擴(kuò)張ACE 無影響 直接抑制血漿腎素水平 血漿Ang水平 緩激肽- 干 咳 - +共二十四頁2022/7/256血管(xugun)緊張素受體拮抗劑作用機(jī)制：血管(xugun)緊張素血壓升高血管緊張素血管緊張素受體 血管緊張素受體拮抗劑使血管緊張素不能興奮其受體而具有良好的降壓作用。共二十四頁2022/7/257氯沙坦

3、洛沙坦 Losartan正丁基聯(lián)苯基具有(jyu)酸性四氮唑環(huán)咪唑(m zu)母核共二十四頁2022/7/258結(jié)構(gòu)(jigu)與化學(xué)名 2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-聯(lián)苯-4-基甲基-1H-咪唑(m zu)-5-甲醇共二十四頁2022/7/259發(fā)現(xiàn)(fxin)-沙拉新 開始尋找血管緊張素的受體拮抗劑。1970s初得到沙拉新（8肽）。 對受體選擇性差。 有部分激動(jdng)作用。未能用于臨床共二十四頁2022/7/2510發(fā)現(xiàn)(fxin) 70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物。在體外能拮抗(ji kn)血管緊張素的受體。 作用很弱。 有較好的選擇性。共二十四頁2

4、022/7/2511發(fā)現(xiàn)(fxin)-結(jié)構(gòu)改造 找到可以口服(kuf)，高活性的藥物L(fēng)osartan。共二十四頁2022/7/2512作用(zuyng) 第一個上市的Ang拮抗劑。 療效(lioxio)與常用的ACE抑制劑相似。具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。共二十四頁2022/7/2513代謝(dixi)胃腸道吸收迅速，生物利用度為35。代謝物EXP3174為非競爭性的AT1受體拮抗劑，作用(zuyng)為氯沙坦的1014倍。前藥，綜合性心血管效應(yīng)。共二十四頁2022/7/2514作用(zuyng)特點 Losartan對各種( zhn)組織中的AT1受體有較高的親和力和選

5、擇性。 對腎上腺受體、阿片受體、M膽堿受體、多巴胺受體、5-HT受體等無作用。代謝物也有活性。共二十四頁2022/7/2515Losartan的構(gòu)效關(guān)系(gun x)共二十四頁2022/7/2516酸性(sun xn)基團(tuán)模擬酪氨酸羥基或天冬氨酸的羧基。雙苯系列中，四唑環(huán)和羧基在鄰位。正丁基模擬Ile，提供疏水性。咪唑環(huán)或其電子等排體模擬組氨酸側(cè)鏈。R為羥甲基、羧基、醚基和烷基，可模擬Phe側(cè)鏈。共二十四頁2022/7/2517評價(pngji) 直接阻斷Ang分子(fnz)與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用。 與ACE抑制劑減少血液的Ang分子數(shù)量不同。血管緊張素血管緊張素血管收縮醛固酮分泌血

6、壓升高血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）共二十四頁 降壓機(jī)制：排鈉利尿，抗水鈉潴留，減少細(xì)胞外液和血容量。“基礎(chǔ)降壓藥”：可單獨治療輕度高血壓，也可與其他(qt)降壓藥合用以治療中、重度高血壓。 低效利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等 中效利尿藥：氫氯噻嗪等 高效利尿藥：呋塞米（僅短期用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者。）效能(xionng)18第二節(jié) 利尿藥共二十四頁2022/7/2519共二十四頁（一）降壓(jin y)機(jī)理1、用藥初期： 排鈉利尿，減少(jinsho)細(xì)胞外液和血容量，導(dǎo)致心排出量降低。腎小管細(xì)胞管腔KKNa2ClNaClP間液共二十四頁 2、用藥后期：排鈉使血管壁細(xì)胞內(nèi)鈉減

7、少，鈉-鈣交換(jiohun)減少，胞內(nèi)缺鈣，降低血管平滑肌表面受體對縮血管物質(zhì)的親和力和反應(yīng)性。 共二十四頁常用(chn yn)藥物：噻嗪類共二十四頁 食鹽的主要成分為鈉，這種礦物質(zhì)有維持血壓(xuy)的功能。鈉調(diào)節(jié)細(xì)胞外液容量，對身體細(xì)胞的滲透壓起著非常重要的作用。如果體內(nèi)鈉鹽積聚過多，細(xì)胞滲透壓就要變動，人體為了保持一定的滲透壓，就會吸收大量的水分（體內(nèi)水量的恒定主要靠鈉的調(diào)節(jié)，鈉多則水量增加，鈉少則水量減少）,整個血液的容量也就增多，從而使血壓升高。因此高血壓患者必須在飲食中控制食鹽的用量。知識鏈接(lin ji)人體內(nèi)鈉離子的作用 共二十四頁內(nèi)容摘要抗高血壓藥物和利尿藥。2022/2/26。外周循環(huán)阻力變大：指小動脈和微動脈對血流的阻力。血壓=心輸出量 x 總外周阻力。AT1受體拮抗劑 - 沙坦類藥物。(3)ACE抑制劑可阻斷緩激肽系統(tǒng)的降解，有可能引起干咳等不良反應(yīng)，沙坦類藥物沒有此不良反應(yīng)。洛沙坦 Losartan。具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚(fi hu)、抗心衰、利尿作用。代謝物EXP3174為非競爭性的AT1受體拮抗劑，作用