乳腺癌的內(nèi)分泌治療的知識

1、乳腺癌的內(nèi)分泌治療的知識乳腺癌內(nèi)分泌治療的發(fā)展史1886年 Beatson 發(fā)現(xiàn)卵巢切除可使乳腺癌縮小20世紀40Higgins 奠定腫瘤內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)腎上腺切除可治療晚期乳腺癌絕經(jīng)前乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療卵巢去勢外科手術(shù)放射治療促黃體激素釋放激素（LHRH）拮抗劑抗雌激素藥物乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物抗雌激素藥物非甾體類抗雌激素藥物甾體類抗雌激素藥物芳香化酶抑制劑非選擇性芳香化酶抑制劑選擇性芳香化酶抑制劑非甾體類抗雌激素藥物tamoxifen, TAM (即三苯氧胺）toremifene, TFdroloxifeneraloxifenetamoxifen各期乳腺癌內(nèi)分泌治療的一線藥物非甾體類抗

2、雌激素藥物tamoxifen絕經(jīng)前婦女晚期乳腺癌的治療聯(lián)合化療絕經(jīng)后婦女淋巴結(jié)陽性乳腺癌單獨化療的輔助治療淋巴結(jié)陰性乳腺癌的治療男性乳腺癌的治療非甾體類抗雌激素藥物tamoxifen激素依賴性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療藥物ER（+）原發(fā)性乳腺癌輔助治療的首選藥物被廣泛應(yīng)用于健康婦女發(fā)生乳腺癌危險性增加的預(yù)防試驗中非甾體類抗雌激素藥物toremifene新型抗雌激素藥物是TAM的誘導體臨床療效相當于TAM適用于絕經(jīng)后婦女乳腺癌患者非甾體類抗雌激素藥物通過晚期乳腺癌的比較試驗發(fā)現(xiàn)60mg和200mg劑量的TF的療效和安全性同20mg的TAM相似非甾體類抗雌激素藥物toremifene大劑量的TF不比小

3、劑量的TF有效大劑量的TF易引起肝功能異常建議用60mg的TF治療晚期乳腺癌非甾體類抗雌激素藥物toremifeneTF能否用于輔助治療缺乏長期研究的資料TF同TAM相比是否更安全尚不清楚TF同TAM一樣會引起子宮內(nèi)膜增殖反應(yīng)（即雌激素效應(yīng)）TF與TAM有交叉耐藥，不能作為繼TAM治療后的二線藥物非甾體類抗雌激素藥物toremifenedroloxifene臨床前試驗的抗雌激素藥物非甾體類抗雌激素藥物體外試驗顯示與ER的親和力是TAM的10倍起效快半衰期短非甾體類抗雌激素藥物droloxifenedroloxifene絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌的多中心II期臨床研究非甾體類抗雌激素藥物20mg40mg

4、100mg有效率（%）304744中位有效時間（月）121518最常見的不良反應(yīng)是潮紅、乏力及惡心正進行同TAM的III期臨床試驗在體內(nèi)排泄比TAM快，可用于聯(lián)合化療非甾體類抗雌激素藥物droloxifeneraloxifene甲基類抗雌激素藥物過去用于乳腺癌的治療現(xiàn)在用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥防治的臨床試驗中非甾體類抗雌激素藥物絕經(jīng)后婦女50mg/d引起總血清和周血清中低密度脂蛋白及部分離子（如骨鈣、堿性磷酸鹽）的顯著減少非甾體類抗雌激素藥物raloxifene用于預(yù)防健康的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥有益于減少乳腺癌發(fā)生的危險率有益于減少冠心病發(fā)生的危險率非甾體類抗雌激素藥物raloxifene甾體

5、類抗雌激素藥物本類藥是從雌激素分子中衍生而來，無雌激素活性，較少引起子宮內(nèi)膜增殖。faslodesICI 182 780已進入臨床試驗階段具有高ER親和力和高抗ER（+）乳腺癌細胞系的療效甾體類抗雌激素藥物56位絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機分成二組 faslodes用藥組（6或18mg注射劑量） 對照組7天后均施以乳腺癌根治術(shù)faslodes明顯減少了ER（+）乳腺癌ER、PR、Ki67的表達faslodes降低了雌激素調(diào)節(jié)蛋白P52的表達甾體類抗雌激素藥物faslodes療效和安全性確認無子宮內(nèi)膜增殖反應(yīng) 與TAM無交叉耐藥甾體類抗雌激素藥物faslodesIII期臨床試驗成為TAM后的二線藥物芳香

6、化酶細胞色素P450酶的一種廣泛存在于卵巢、肝臟、肌肉、脂肪及腫瘤組織中催化雄烯二酮和睪酮等雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素和雌二醇過程的最后一步，是關(guān)鍵酶和限速酶不良反應(yīng)比甲地孕酮少可使體重增加正取代甲地孕酮作為絕經(jīng)后婦女轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療藥物不能用于絕經(jīng)前患者可用于卵巢切除術(shù)后的絕經(jīng)前患者芳香化酶抑制劑非選擇性芳香化酶抑制劑aminoglutelhimidumAG選擇性芳香化酶抑制劑lentaronanastrozoleAZfadrozoleletrozolevorozole芳香化酶抑制劑aminoglutelhimidum是第一個用于治療晚期乳腺癌的芳香化酶抑制劑首先是以抗驚厥藥的形式出現(xiàn)于20世

7、紀50年代后來用于代替腎上腺切除術(shù)治療絕經(jīng)后婦女的乳腺癌與TAM無交叉耐藥，可作為二線藥物非選擇性芳香化酶抑制劑對芳香化酶抑制作用的選擇性不高干擾腎上腺皮質(zhì)激素的合成誘導其他細胞色素P450酶系不良反應(yīng)多而且要同用氫化可的松aminoglutelhimidum非選擇性芳香化酶抑制劑lentaron與芳香化酶的結(jié)合力遠強于雄激素以共價鍵不可逆結(jié)合剝奪了雄激素與芳香化酶的結(jié)合，使雄激素不能轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に剡x擇性芳香化酶抑制劑136例晚期乳腺癌患者 250mg 肌注 二周一次反應(yīng)率26%中位反應(yīng)時間814個月不良反應(yīng)13%注射部位反應(yīng)5例過敏反應(yīng)對轉(zhuǎn)移的軟組織、ER（+）及以往內(nèi)分泌治療有效的病人有效率

8、最高lentaron選擇性芳香化酶抑制劑作為晚期乳腺癌的二線治療藥物，250mg肌注的療效未明顯優(yōu)于甲地孕酮口服作為晚期乳腺癌的一線治療藥物，反應(yīng)率、反應(yīng)持續(xù)時間及總體生存率與TAM相仿或更低每隔二周肌注500mg的療效優(yōu)于250mglentaron選擇性芳香化酶抑制劑高選擇性高療效高耐受性尚不能口服，需要肌注可作為乳腺癌內(nèi)分泌治療的二線藥物lentaron選擇性芳香化酶抑制劑anastrozole絕經(jīng)婦女單次口服1mg后，血清雌激素可被抑制至檢測極限以下選擇性芳香化酶抑制劑764例絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌二線治療的多中心III期臨床試驗AZ 1mg qd AZ 10mg qd 甲地孕酮 40mg

9、qid疾病進展時間和客觀反應(yīng)率三組無顯著差異AZ 1mg組比甲地孕酮組死亡率降低22%不良反應(yīng)少可替代甲地孕酮作為絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌的二線藥物anastrozole選擇性芳香化酶抑制劑III期臨床試驗正在比較AZ和TAM在乳腺癌的轉(zhuǎn)移部位作為一線治療的有效性和安全性anastrozole選擇性芳香化酶抑制劑fadrozole口服有效日本已在絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者中進行了廣泛的臨床試驗比AG有更強的作用和更高的選擇性選擇性芳香化酶抑制劑683例絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌二線治療的III期雙盲臨床試驗fadrozole 1mg bid有效率12.2%甲地孕酮 40mg qid有效率14.2%反應(yīng)間期、惡化

10、時間及平均生存期無顯著差異fadrozole選擇性芳香化酶抑制劑212例絕經(jīng)婦女乳腺癌患者一線治療的臨床試驗fadrozole 1mg bid TAM 20mg qd 反應(yīng)率20% 27% 反應(yīng)時間6.1個月8.5個月II級毒性13%27%可作為TAM合適的替代藥物，尤其是對已有血栓形成傾向的患者fadrozole選擇性芳香化酶抑制劑letrozole第四代芳香化酶抑制劑具有高度選擇性的非甾體類競爭性抑制劑可口服選擇性芳香化酶抑制劑與AG相比體內(nèi)活性高150250倍體外活性高1000倍與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，抗腫瘤作用更強與TAM或其他芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥，療效并未提高let

11、rozole選擇性芳香化酶抑制劑絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者服用二周98%血清芳香化酶濃度降低95%血、尿雌激素水平下降降低腫瘤內(nèi)的芳香化酶濃度長期用藥不影響17羥孕酮、醛固酮的水平letrozole選擇性芳香化酶抑制劑有效率中位反應(yīng)時間letrozole（0.5mg） 19.5%24個月letrozole（2.5mg）23.6%33個月AG 12.4% 15個月甲地孕酮16.4% 18個月 letrozole有較長的中位生存時間，比AG長8個月，比甲地孕酮長3個月，不良反應(yīng)較少 letrozole選擇性芳香化酶抑制劑可作為絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者TAM治療無效或治療后復(fù)發(fā)的替代藥物letrozole

12、選擇性芳香化酶抑制劑vorozole34例絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者III期臨床研究7例有效（1例 CR），有效率21%中位反應(yīng)期9.6個月中位進展時間4.7個月中位生存時間29.7個月97%病人耐受性好雌二醇和雌酮水平降至檢測極限以下其它的內(nèi)分泌激素不受影響可作為絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者TAM治療無效后的一個有效且安全的藥物選擇性芳香化酶抑制劑乳腺癌綜合治療的幾種模式一般類型的處理特殊情況的處理0期和I期患者根據(jù)情況選用保守的手術(shù)如象限切除或單純?nèi)橄偾谐臃暖熞话泐愋湍[塊1-2cm，如受體（+），術(shù)后可以不做處理或只服TAM；受體（-），絕經(jīng)前術(shù)后可進行化療+內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)后可進行內(nèi)分泌治療+化療淋巴結(jié)（+）和受體（+）者，絕經(jīng)前可進行化療+內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)后可進行內(nèi)分泌治療+化療淋巴結(jié)（+）和受體（-）者，絕經(jīng)前可進行化療，絕經(jīng)后可進行化療+內(nèi)分泌治療一般類型的處理II期患者乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)放療化