第二十章-新藥的研究和的設(shè)計(jì)DRUG-DISCOVERY-AND-DESIGN-PPT

1、第九章 新藥研究和設(shè)計(jì) Drug Discovery and Design新藥研究一、有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系二、新藥發(fā)現(xiàn)的途徑和新藥設(shè)計(jì)三、前藥原理 一、有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系The Relation Between Chemical Structure and Activity of Organic Drugs為什么要進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究的意義認(rèn)識(shí)藥物與機(jī)體的作用規(guī)律。發(fā)現(xiàn)新藥。根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可將藥物分為以下兩類：一、有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系特異性結(jié)構(gòu)藥物（大多數(shù)）（Structurally specific Drug) 活性依賴藥物的特異的化學(xué)

2、結(jié)構(gòu)，作用與體內(nèi)受體的相互作用有關(guān) 藥物非特異性結(jié)構(gòu)藥物（少數(shù)）（Structurally Nonspecific Drug) 與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系較少，主要受理化性質(zhì)影響藥物和受體特異性結(jié)構(gòu)藥物一、有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)） 藥物與受體的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，可結(jié)合成復(fù)合物；藥物或擬似天然的底物產(chǎn)生效應(yīng)，或拮抗天然的底物 非特異性結(jié)構(gòu)藥物 不與受體結(jié)合特異性結(jié)構(gòu)藥物 與受體結(jié)合二者區(qū)別的本質(zhì)(一) 藥物產(chǎn)生藥效的決定因素1、藥劑相和藥代動(dòng)力學(xué)相的影響: 藥物必須以一定濃度到達(dá) 作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效。（閾濃度）2、藥效相的影響: 在作用部位與受體形

3、成復(fù)合物， 產(chǎn)生生物化學(xué)，生物物理變化。一、有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系(二) 理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響（1）藥物必須通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)。（2）藥物的通過能力由其理化性質(zhì)及分子結(jié)構(gòu)決定。（3）對(duì)于非特異性結(jié)構(gòu)藥物，活性主要受理化性質(zhì)的影響。1、溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響 (二) 理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響脂水分配系數(shù)P(lgP)脂水分配系數(shù)P的測(cè)定：一般用正辛醇作有機(jī)相 （1）可與被測(cè)藥物形成氫鍵，性能與生物膜相似； （2）化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定； （3）本身無紫外吸收，便于測(cè)定藥物的濃度。2、解離度對(duì)藥效的影響：吸收，分布和藥效(二) 理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響藥物作用與脂溶性 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。 全身麻醉藥和

4、鎮(zhèn)靜催眠藥。弱酸性藥物巴比妥類和水楊酸類在酸性胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收；弱堿性藥物如奎寧和麻黃堿在胃液中幾乎全部解離，呈離子型，很難吸收，直到在堿性較高的小腸內(nèi)才可吸收。例如：巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4時(shí)，幾乎完全解離，因不能透過血腦屏障而無鎮(zhèn)定催眠作用C5被苯基和乙基取代后成為苯巴比妥，其解離常數(shù)減小，分子型增多可進(jìn)入中樞而有鎮(zhèn)定作用2、解離度對(duì)藥效的影響：（三）藥物與受體作用的構(gòu)效關(guān)系1、藥物的基本結(jié)構(gòu)【藥效結(jié)構(gòu)（Phamacophore)】: 可以與某一特定受體結(jié)合，產(chǎn)生同一類型藥理作用。 同類藥物中化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分稱為該類藥

5、物的基本結(jié)構(gòu)2、電子云密度的分布： 具有三維立體結(jié)構(gòu)的受體在其外圍有各種極性基團(tuán)， 其電子云密度分布不均勻，因此只有藥物與受體的電子 分布相適應(yīng)時(shí)，才有利于藥物受體復(fù)合物的形成。3、鍵合特性：藥物受體間的化學(xué)鍵4、立體結(jié)構(gòu)： 藥物受體的原子、基團(tuán)間的距離影響二者之間的相互 引力，如果兩者之間的空間互補(bǔ)程度越大，那么特異性 越高。（三）藥物與受體作用的構(gòu)效關(guān)系二、新藥發(fā)現(xiàn)的途徑和新藥設(shè)計(jì)Approaches to Discovering New Drugs and Profile of Drug Design發(fā)現(xiàn)新藥的途徑 是指可以用來進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的模型，從而獲得預(yù)期藥理作用的藥物。獲得途徑和新

6、藥發(fā)現(xiàn)的途徑相同。新藥設(shè)計(jì)：兩個(gè)步驟類型衍化（Lead Generation）尋求新的先導(dǎo)化合物系列設(shè)計(jì)（Series Design）先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物：二、新藥發(fā)現(xiàn)的途徑和新藥設(shè)計(jì)生物電子等排體： 具有相同“外層電子”的原子或原子團(tuán),如果體積、電負(fù)性和立體化學(xué)又相近似,則可稱為電子等排體或等排體。N，C，O，S在藥物改造中屬于可以互相替換的電子等排體。提供基礎(chǔ)和新的結(jié)構(gòu)類型深入和發(fā)展 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)(Discovery of Lead compound) 新藥開發(fā)的基本途徑與方法之一藥物分子設(shè)計(jì)（Molecular drug design）是指通過科學(xué)的構(gòu)思和理性的策略，構(gòu)建具有預(yù)期

7、藥理活性的新化學(xué)實(shí)體(new chemical entities)的分子操作。藥物分子設(shè)計(jì)（Molecular drug design）是指通過科學(xué)的構(gòu)思和理性的策略，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體(new chemical entities)的分子操作。新藥的藥物化學(xué)的研究分為兩 個(gè)階段 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)(lead discovery)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(lead optimization)。 先導(dǎo)化合物 又稱原形物，簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學(xué)實(shí)體。先導(dǎo)化合物未必是可實(shí)用的優(yōu)良藥物，可能由于藥效不強(qiáng)，特異性不高，或毒性較大等缺點(diǎn)，不能直接藥用，但作為新的結(jié)構(gòu)

8、類型，對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造，即先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。在新藥開發(fā)過程中，先導(dǎo)化合物的發(fā)掘是一關(guān)鍵環(huán)節(jié)。也是藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)必備條件。先導(dǎo)化合物的主要來源有如下幾個(gè)方面一、天然產(chǎn)物：從動(dòng)物、植物、微生物以及海洋生物體內(nèi)分離出具有生物活性的物質(zhì)，是先導(dǎo)物甚至是藥物的主要的來源。1、青蒿素是我國學(xué)者在1971年自黃花蒿中分離出的倍半萜類化合物，具有強(qiáng)效抗瘧作用。 青蒿素 二氫青蒿素經(jīng)醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，對(duì)瘧原蟲有較強(qiáng)的殺滅作用。二氫青蒿素進(jìn)行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉針靜注，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人。 2、紫杉醇商品名為Taxol(泰素) R=Ph, R1=Ac 紫杉醇 R

9、=ter-Bu ，R1=H Docetaxel3、美伐他汀（Mevastation）美伐他汀 洛伐他汀二、 以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)物1、由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 異丙嗪 氯丙嗪治療糖尿病的藥物 磺胺異丙噻二唑甲苯磺丁脲2、通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物： 保泰松 羥布宗（羥基保泰松）3、 以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo) 西咪替丁 “Me Too”藥物 雷尼替丁 法莫替丁三、 用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物抗腫瘤藥 尿嘧啶 氟尿嘧啶四 、 利用組合化學(xué)和高通量篩選 得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)（Combinnational Chmistry）也被稱為非合理藥物設(shè)計(jì)（Irrational Drug Design） 組合

10、化學(xué)定義是采用構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫，通過高通量篩選（High-Throughput Screening），找出具有生物活性的先導(dǎo)化合物，這樣所獲得化合物數(shù)量是巨大的。 三、前藥原理 Principle of Prodrug(一) 前藥的定義和分類前藥(Prodrug)某些在體外無活性或活性較低的藥物，在體內(nèi)可經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成有活性或活性較大的藥物而起治療作用。原藥或者母藥（Parent Drug):該藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后起作用的活性形式。三、前藥原理 (一) 前藥的定義和分類聚合物型前藥：共價(jià)鍵聯(lián)結(jié)，控釋，緩釋，靶向。生物前體的特點(diǎn)： 不同類型的結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)變化較大。 不能通過簡(jiǎn)單的水解反應(yīng)除去載體得到其原藥。(二) 前藥的作用1、改善藥物的吸收性