病生課件-全身炎癥反應(yīng)綜合征(研究生用)頁(yè)P(yáng)PT

1、 全身炎癥反應(yīng)綜合癥(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)超級(jí)細(xì)菌NDM-1超級(jí)細(xì)菌新德里金屬內(nèi)酰胺酶1（NDM-1）致全球感染人數(shù)不斷增加，死亡患者死因主要與感染 有關(guān)。NDM-1多發(fā)現(xiàn)于大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌。NDM-1是一種新的超級(jí)耐藥基因，編碼一種新的耐藥酶目前還沒(méi)有特效藥可以戰(zhàn)勝這一超級(jí)細(xì)菌概念 全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)： 感染或非感染病因（創(chuàng)傷等）作用于機(jī)體而引起的難以控制的全身性瀑布式炎癥反應(yīng)的綜合征。1991年ACCP/SCCM討論會(huì)

2、上提出：具備2項(xiàng)或以上即可判斷發(fā)生了SIRS指 標(biāo)體溫38或90次/分呼吸20次/分或過(guò)度通氣使PaCO212109/L,10%臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院在此基礎(chǔ)上 又附加了一些項(xiàng)目。如：1、意識(shí)改變：興奮、煩躁、嗜睡；2、少尿2mmol/L；4、低氧血癥：不吸氧下PaO26.65kPa或SaO26.4mmol/L；6、CRP升高；7、血清酶變化；8、炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子檢測(cè)。 - 小兒急救醫(yī)學(xué) 2000炎癥反應(yīng)綜合征的診斷指征問(wèn)題 嚴(yán)重感染菌血癥(bacteremia)真菌血癥(fungemia)寄生蟲(chóng)血癥(parasitemia)病毒血癥(viremia)非感染性打擊 創(chuàng)傷 燒傷

3、 急性胰腺炎SIRS的原因SIRS的病理生理變化全身持續(xù)高代謝狀態(tài)高動(dòng)力循環(huán)（CO，R） 以細(xì)胞因子為代表的各種炎癥介 質(zhì)的失控性釋放SIRS發(fā)病的本質(zhì) 致炎 抗炎 因：促炎因子持續(xù)作用 炎癥細(xì)胞反應(yīng)性異常 抗炎機(jī)制弱，如GC受體少 SIRS的發(fā)病機(jī)制SIRS的本質(zhì)是機(jī)體對(duì)原發(fā)打擊因 素作出的過(guò)度炎癥反應(yīng)。炎癥細(xì)胞過(guò)度激活、炎癥介質(zhì)失控 性過(guò)量釋放和內(nèi)源性拮抗劑不足， 對(duì)機(jī)體造成失控性漸進(jìn)性損傷。播散性炎性細(xì)胞活化和組織細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)異常劇烈SIRS局部殺死細(xì)菌、清除壞死組織，防止炎癥擴(kuò)散正常（1）炎癥細(xì)胞活化（Activation of inflammatory cells）嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷

4、、休克等大量炎癥刺激物 （缺氧、ET、C3a、C5a）損傷部位炎癥細(xì)胞活化炎癥介質(zhì)、ROS、溶酶體酶、凝血物質(zhì)大量釋放和過(guò)表達(dá)AM等炎癥介質(zhì)TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、 ADP、 LTB4、TXA2、PF3-4、P選擇素、L選擇素炎癥細(xì)胞 Mo-M、NG、噬酸性粒細(xì)胞、VEC、PLT 正反饋放大反應(yīng) 參與SIRS的促炎介質(zhì) 損傷內(nèi)皮細(xì)胞 血小板聚集 組織 血管舒縮 血流淤滯 細(xì)胞 障礙微血管 凝血系統(tǒng) 破壞通透性 激活 促進(jìn)凝血 血管擴(kuò)張 組織缺血血漿滲出 微血栓 滲出與血流血液粘度 形成 缺血-再 障礙加重 灌注損傷 影響器官功能 休克、MODS2）促炎介質(zhì)泛濫：炎

5、癥細(xì)胞自我持續(xù)放大內(nèi)毒素（LPS）啟動(dòng)SIRS過(guò)程 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路的活化TNF、IL-1、IL-8、IL-10、IL-12、iNOS、MCP-1、ICAM-1合成 SRFATF2SRF：血清反應(yīng)因子；AP-1：活化子蛋白1；ATF2：活化轉(zhuǎn)錄因子。LPS：脂多糖；LBP：脂多糖結(jié)合蛋白；TLR4：Toll樣受體4；MyD88：骨髓分化因子88；IRAK：IL-1受體相關(guān)激酶；TRAF6：TNF 受體相關(guān)因子； NG：釋放ROS、TXA2、LTs、彈性蛋白酶、膠原酶、溶酶體酶等。 Mo-M：除釋放與NG相同炎癥介質(zhì)外，還釋放TNF、 IL-1、IL-6、IL-8、PAF、

6、生長(zhǎng)因子。VEC：釋放ROS、PAF、TNF、IL-1、IL-6、IL-8等。PLT：釋放TXA2、PAF等。炎癥細(xì)胞釋放炎癥（促炎）介質(zhì)種類(lèi) C反應(yīng)蛋 白(CRP) 、降鈣速素原(PCT) 、IL-2 、IL-8、TNF-5等是目前常用的SIRS生物標(biāo)志物。已加入新生兒SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但需進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。 全身炎癥反應(yīng)綜合征專(zhuān)題討論會(huì)紀(jì)要，2019檢 測(cè) 血鎂水平反映 SIRS患兒的病情及預(yù)后, 可作為判斷 SIRS預(yù)后簡(jiǎn)易可靠的指標(biāo)之一。-廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2019 SIRS的防治糖皮質(zhì)激素、抗炎藥物 上調(diào)抑制性B（I B ）阻斷核因子B（NF B）的核移位抑制某些細(xì)胞因子的合成與表

7、達(dá)炎癥反應(yīng)綜合征的治療SIRS的治療原則：去除病因，阻斷炎癥介質(zhì)的有害作用，防治MODS和MOF，加強(qiáng)支持療法。 去除病因：積極清創(chuàng)，抗感染，有針對(duì)性的使用抗菌素。 加強(qiáng)支持療法：及時(shí)補(bǔ)充血容量，補(bǔ)充膠體。防治休克和缺血缺氧再灌注損傷。盡早經(jīng)胃腸道進(jìn)食可減少腸道細(xì)菌移位和腸源性毒血癥。給予代謝支持，保證正氮平衡， 提高支鏈氨基酸比例。注意早期休克指征1、神志改變+HR2、生化改變：乳酸 、酸中毒3、BP正常、CRT2秒 阻斷炎癥介質(zhì)有害作用： 糖皮質(zhì)激素：有較強(qiáng)的抗炎作用。嚴(yán)重SIRS時(shí)，激素有阻止逐級(jí)放大，減輕癥狀的作用。常用地塞米松0.10.3mg/kg、ivqd； 非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥：如布

8、洛芬、非那根、前列腺素E2等； 魚(yú)油中的W-3不飽和脂肪酸可刺激免疫，改善細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)； 血液濾過(guò)或血漿轉(zhuǎn)換，用于嚴(yán)重SIRS病例發(fā)生MODS或MOF時(shí)，可消除多量炎癥介質(zhì)，臨床效果很好； 已酮可可堿：為甲基黃嘌呤衍生物，在感染性休克、出血性休克、缺血再灌注損傷等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能減輕器官損害。 免疫療法 單克隆抗體：如抗內(nèi)毒素抗體、抗TNF抗體、抗IL抗體、抗粘附分子抗體、內(nèi)毒素的酯多糖（LPS）抗體等。目前臨床應(yīng)用的“順爾寧”為炎癥介質(zhì)白三烯的拮抗劑，有一定臨床療效。 受體拮抗劑：如IL-1受體拮抗劑。 免疫球蛋白：靜脈丙球、新鮮冰凍血漿均含有大量的各種抗體，有利于抗感染、抗炎癥介質(zhì)作用。

9、提高供氧和組織氧利用能力： 改善供氧：低流量吸氧，加強(qiáng)心肌收縮力藥物，保證細(xì)胞氧容積35%。 改善微循環(huán)：盡早改善腸循環(huán)狀態(tài)可減少M(fèi)ORS和MOF的發(fā)生。可用東莨菪堿0.10.2mg/kg連續(xù)多次使用：適當(dāng)使用血管擴(kuò)張劑。代償性抗炎反應(yīng)綜合癥（CARS）2019年Bone針對(duì)感染或創(chuàng)傷時(shí)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)，提出代償性抗炎反應(yīng)綜合征的概念(compensatory antiinflammatory response syndrome, CARS)。 指創(chuàng)傷、休克和感染等因素作用于機(jī)體時(shí)，體內(nèi)釋放抗炎介質(zhì)過(guò)量而引起的免疫功能降低及對(duì)感染的易感性增高的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)綜合征。概念：

10、【CARS發(fā)展過(guò)程】 抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)（抗炎促炎） 抗炎介質(zhì)泛濫入血 CARS 感染、創(chuàng)傷 抑制和下調(diào)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生控制炎癥和維持機(jī)體自穩(wěn)態(tài)促炎與抗炎平衡恢復(fù)IL-4、IL-10、IL-13、PGE2、PGI2、NO、sTNFR、IL-1ra機(jī)體釋放內(nèi)源性抗炎介質(zhì)CARS發(fā)病機(jī)制內(nèi)源性抗炎介質(zhì)：如IL-4、IL-10、IL-11、可溶性TNF- 受體、TGF-、NO等。 例如：創(chuàng)傷、感染早期， PGE2 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放IL-4、IL-10，抑制TNF、IL-1的釋放抗炎內(nèi)分泌激素：GC、CA是參與CARS的主要抗炎內(nèi)分泌素例如 .給動(dòng)物注射內(nèi)毒素后，血漿TNF和IL-1升高的同時(shí)，GC也顯著升

11、高。 .CA能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)釋放，并呈量效關(guān)系。引起抗炎反應(yīng)的因素：CARS的診斷標(biāo)準(zhǔn)外周血單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)量降至正常30%以下。伴有炎癥因子釋放減少。2019年Bone提出。 Bone等人認(rèn)為感染與非感染因子作用局部細(xì)胞可產(chǎn)生促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)，當(dāng)這兩種介質(zhì)泛濫入血可導(dǎo)致SIRS與CARS。出現(xiàn)休克、細(xì)胞凋亡和多器官功能障礙SIRSCARS免疫功能全面抑制 CARSSIRS產(chǎn)生更強(qiáng)的損傷和更嚴(yán)重的免疫抑制SIRS CARS混合性拮抗反應(yīng)綜合征（MARS） SIRS與CARS平衡失控理論 提出SIRS的臨床意義 SIRS的提出是對(duì)感染、創(chuàng)傷和MODS認(rèn)識(shí)的重大突破SIRS概念

12、指出了機(jī)體炎癥免疫機(jī)制,即“內(nèi)因” ,是決定感染的臨床表現(xiàn)和結(jié)局重要 或主要 因素. SIRS概念對(duì)疾病惡化的預(yù)替作用 ,從整體、動(dòng)態(tài)和平衡原則對(duì)復(fù)雜性疾病分析思路。有利于醫(yī)患溝通理解。存在的問(wèn)題診斷標(biāo)準(zhǔn)太過(guò)敏感，缺乏生化指標(biāo)，特異性差。難以區(qū)分原發(fā)病的病理生理狀態(tài)，無(wú)助于臨床醫(yī)生明了其潛在問(wèn)題。缺乏明確的臨床價(jià)值。SIRS與sepsis的關(guān)系感染 SIRSSepsis胰腺炎燒傷創(chuàng)傷細(xì)菌重癥Sepsis感染性休克其它真菌病毒其它SIRS與中西醫(yī)治療進(jìn)展抗炎新靶點(diǎn)：PSGL-1蛋白和Naf1蛋白的相互結(jié)合在白細(xì)胞的活化中起重要作用，特異性阻斷二者的結(jié)合能抑制白細(xì)胞活化，從而顯著抑制炎癥反應(yīng)。 -

13、nature immunology 2019中草藥：不少清熱消炎類(lèi)中草藥如板蘭根、大青葉、野菊花、金銀花等不僅有抗菌、抗病毒作用，而且有調(diào)理、抑制炎癥反應(yīng)，減輕臨床癥狀作用。SIRS的治療，中西醫(yī)結(jié)合療法值得探討。中醫(yī)的治療 清熱解毒、通里攻下、活血化淤 等治療法則，通過(guò)清除內(nèi)毒素，保護(hù)腸道屏障，拮抗炎癥細(xì)胞因子，提高機(jī)體免疫力，增加器官功能儲(chǔ)備等途徑，起到“菌毒并治”、“釜底抽薪”的功效，進(jìn)而阻斷了SIRS向MODS轉(zhuǎn)化。 北京兒童醫(yī)院PICU采用單味熟大黃粉末，可排除腸道內(nèi)積滯，清除腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素。大承氣湯在多器官功能障礙綜合癥治療過(guò)程中的免疫調(diào)節(jié)作用曹書(shū)華，王今達(dá)。中華創(chuàng)傷雜志2019

14、；20（12）：720 清胰湯( 茵陳、 梔子、 大黃 、柴胡、 元胡 、金銀花 、連翹等組成) 聯(lián)合西藥治療能有效降低重癥急性胰腺炎( SAP) 的急性生理和慢性健康評(píng)分( acute physiology and chronic health evaluation ，APACHE ) 評(píng)分，其機(jī)制可能是通過(guò)減少急性期 IL- 8，IL- 10 等細(xì)胞因子的釋放而抑制 SIRS 反應(yīng) - 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2019 通過(guò)急性膽管炎致 SIRS 大鼠模型，證明 錦紅湯( 組方為生大黃 蒲公英 紅藤) 治療組 IL- 6 、IL- 8 、TNF-，血清 C 反應(yīng)蛋白 ( CRP) 和 NO

15、 較對(duì)照組明顯降低，有調(diào)節(jié)機(jī) 體炎癥反應(yīng)的作用 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2019 錦紅湯能降低急性膽源性感染 SIRS 患者血清 TNF- 、IL- 6 、IL-8 、IL- 2 水平，顯示錦紅 湯能抑制急性膽源性感染機(jī)體的過(guò)度炎癥反應(yīng) ，對(duì)急性膽源性感染患者平穩(wěn)渡過(guò)劇烈的急性炎性反應(yīng)階段，具有積極意義 湖北中醫(yī)雜志，2019 國(guó)外學(xué)者通過(guò)臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀(guān)察到，作為主要致炎因子的TNF-a和主要抑炎因子的IL-10，任何一方相對(duì)過(guò)多均增加觀(guān)察對(duì)象的病死率，由此可推斷炎癥因子和抗炎因子的總體平衡與否是決定病情進(jìn)展的基本因素。 大多臨床試驗(yàn)失敗的原因就在于無(wú)法通過(guò)簡(jiǎn)易的檢測(cè)方法判斷機(jī)體處于何種免疫狀態(tài)以及

16、無(wú)法通過(guò)單因子治療而達(dá)到調(diào)節(jié)復(fù)雜細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂的目的。SIRS概念的中西醫(yī)對(duì)應(yīng)關(guān)系疾病初期局部炎癥衛(wèi)分癥SIRS營(yíng)分癥MOFDICMODS氣分癥血分癥.內(nèi)閉外脫癥（發(fā)熱、微惡寒、口微 渴、苔薄白、脈浮數(shù)）（身灼熱斑疹、出血見(jiàn)癥、舌絳紅） （壯熱、不惡寒、口渴黃、脈數(shù)有力）（身熱夜甚、心煩譫 語(yǔ)、舌絳紅脈細(xì)數(shù)） 今后研究的重點(diǎn)可以放在：（1）疾病早中期中醫(yī)證型與機(jī)體炎癥狀態(tài)的關(guān)系和清氣解表、清熱解毒中藥對(duì)于保持致炎/抑炎因子平衡的作用；（2）理氣通腑中藥對(duì)于保護(hù)消化道黏膜正常功能，預(yù)防腸道菌群移位，避免機(jī)體遭受二次打擊的作用（大黃的作用值得深入研究）；（3）疾病中晚期出現(xiàn)器官微循環(huán)障礙、功能衰竭、DIC時(shí)，清營(yíng)涼血、活血化瘀、開(kāi)閉救脫類(lèi)藥物保護(hù)重要組織器官功能，改善微循環(huán)，