丙肝規(guī)范治療課件

1、慢性丙肝的規(guī)范治療丙型病毒隱匿殺手HCV感染急性丙型肝炎(80%無(wú)癥狀)(15% 25%)自發(fā)康復(fù)(75% 85%)慢性丙型肝炎無(wú)明顯癥狀慢性活動(dòng)(20%)(80%)肝硬化肝移植HCC6個(gè)月1030年(1020%)(17%)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)丙肝防治指南慢性丙肝患者1/3 ALT正常，1/3 ALT水平升高不明顯丙型肝炎治療誤區(qū)乙肝丙肝治療混為一談 ALT正常者處理不同 治療反應(yīng)不同 不能用乙肝核苷類(lèi)似物不能用于丙型肝炎抗HCV指導(dǎo)治療肝硬化病人：難治性丙肝干擾素副作用大，害怕治療隨意停藥抗病毒治療發(fā)展1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 2019;33

2、9:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 2019;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2019;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2019;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2019.SVR (%)613413961010203040506070干擾素24 周2019 年1干

3、擾素 48 周2019 年1干擾素+ RBV2019 年1,2派羅欣2000 年3,4派羅欣+ RBV2019 年5,6*ITT 分析75派羅欣+ RBV2019年取得EVR并堅(jiān)持全量的病人主要內(nèi)容慢性丙肝治療規(guī)范化慢性丙肝治療RGT利巴韋林與干擾素同樣重要的關(guān) 鍵用藥藥物不良反應(yīng)的處理慢性丙肝治療規(guī)范化普通IFN治療慢性丙肝存在一定的局限性 血藥濃度波動(dòng)明顯，在體內(nèi)無(wú)法持續(xù)發(fā)揮作用 單藥治療的SVR率基本不超過(guò)20% 與RBV聯(lián)合治療的SVR率在20%40% 臨床需要更高效的治療方案，提高SVR率Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2019; 345: 41

4、-52.Pharmaceutical Journal. 2019; 280; 753-54.普通IFN在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)PEG IFN獲準(zhǔn)用于臨床治療慢性丙肝PEG IFN-2a的藥物特性：延長(zhǎng)藥物半衰期，維持較為穩(wěn)定的血藥濃度經(jīng)大分子PEG修飾，可減少抗原-抗體反應(yīng) 富集于肝臟和血液，固定劑量給藥2019PEG-IFN+RBV聯(lián)合方案是慢性丙肝臨床治療的重要突破Fried MW, et al. N Engl J Med. 2019; 347:975-82.Fried研究2019Hadziyannis研究首次系統(tǒng)闡述不同基因型患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案Hadziyannis S, et al. Ann

5、 Intern Med 2019; 140: 346-55. 基因1型PEG-IFN-2a 180 g+RBV10001200 mg/天，48周療程 基因2/3型PEG-IFN-2a 180 g+RBV800 mg/天， 24周療程2019慢性丙肝伴正常ALT水平患者仍應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行治療Zeuzem研究Zeuzem S, et al. Gastroenterology. 2019; 127: 1724-32.2004我國(guó)頒布丙型肝炎防治指南 以循證醫(yī)學(xué)為原則，參照國(guó)內(nèi)外研究成果制訂中國(guó)丙肝治療與世界最先進(jìn)治療理念保持同步PEG-IFN +RBV方案作為中國(guó)丙肝防治指南推薦的首選方案中華肝臟

6、病雜志, 2019, 12(4): 194-1982019 治療應(yīng)答的定義病毒學(xué)反應(yīng)定義RVR* 治療4周時(shí)，HCV RNA 轉(zhuǎn)陰 (50 IU/mL) EVR*cEVR(完全EVR)治療4周時(shí)，HCV RNA 陽(yáng)性，但是12周時(shí)轉(zhuǎn)陰（低于檢測(cè)低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治療12周時(shí)，HCV RNA 陽(yáng)性，但是相對(duì)于治療前基線(xiàn)下降 2 log10非EVR治療12周時(shí)，HCV RNA 下降2 log10 值* RVR = 快速病毒學(xué)應(yīng)答 * EVR = 早期病毒學(xué)應(yīng)答 PEG-IFN2a+RBV800 mg/天，治療24周基因2/3型治療48周停止常規(guī)治療HCV RNA轉(zhuǎn)陰或下

7、降2 logHCV RNA下降2 log第12周定量檢測(cè)EVRPEG-IFN2a+RBV1000-1200 mg/天基因1型規(guī)范抗病毒治療方案HCV基因型檢測(cè)中華肝臟病雜志, 2019, 12(4): 194-1982019EVR非EVR基因1型LVL基因1型HVLALT正?；?/3型代償期肝硬化復(fù)發(fā)無(wú)應(yīng)答者各類(lèi)慢性丙肝患者的醫(yī)學(xué)需求需要更細(xì)致的個(gè)體化治療方案HIV-HCV 合并感染腎功能不全、透析肝移植慢性丙肝治療RGT策略慢性丙肝個(gè)體化規(guī)范治療的里程碑RGT策略RGTResponse Guided Therapy，應(yīng)答指導(dǎo)的治療目的：對(duì)治療過(guò)程中的患者進(jìn)行評(píng)價(jià)和管理，預(yù)測(cè)療效，調(diào)整治療方

8、案，從而提高SVR率治療時(shí)間（周）4周0周12周24周48周 (EOT)RVR：HCV RNA陰性持續(xù)44周cEVR：HCV RNA陰性持續(xù)36 周延遲應(yīng)答：HCV RNA陰性持續(xù)24 周HCV RNA (IU/mL)HCV RNA陰性 (50 IU/mL)患者所有的個(gè)體化因素都反映在病毒學(xué)應(yīng)答動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程中 PEG-IFN-2a+RBV800 mg/天基因2/3型治療48周治療72周12周HCV RNA轉(zhuǎn)陰12周HCV RNA下降2 log第12周定量檢測(cè)EVRPEG-IFN-2a+RBV1000-1200 mg/天基因1型RGT治療策略已經(jīng)相對(duì)完善HCV基因型檢測(cè)第4周定量檢測(cè)RVRpE

9、VRMarcellin P et al. Hepatology. 2019; 46:820A. Abstract 1308.Shiffman M, et al. 57th AASLD 2019; Abstract 340.Berg T, et al. Gastroenterology 2019; 130: 1086-97.Willems B, et al. 42nd EASL 2019; Abstract 8.治療48周治療24周cEVR停止常規(guī)治療HCV RNA下降10 mg/kg/天，SVR率呈劑量依賴(lài)性Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2019;

10、62: 6990.00.20.40.60.81.0SVR率利巴韋林劑量 (mg/kg)基因1型：派羅欣 180g/周+利巴韋林 1000/1200mg/天觀(guān)測(cè)值中位值95% 置信區(qū)間510152520利巴韋林用藥劑量15 mg/kg/天，貧血發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性510152520血紅蛋白 10 g/dL的發(fā)生率所有患者：派羅欣 180g/周+利巴韋林 1000/1200mg/天Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2019; 62: 6990.00.20.40.60.81.0利巴韋林劑量 (mg/kg)觀(guān)測(cè)值中位值95% 置信區(qū)間利巴韋林累積劑量對(duì)基因1型SV

11、R的影響SVR (%)67%36%69%65%52%010203040506070n=4利巴韋林累計(jì)劑量的水平 (13-48周)變化趨勢(shì)P = 0.0103 6080%60%146*4516211Reddy K et al. EASL April 13-17, 2019. Paris, France Abstract 596總體97%8097%慢性丙型肝炎抗病毒治療 利巴韋林臨床用藥關(guān)鍵 起始足量 爭(zhēng)取保量 全程使用 小幅度減量(建議200 mg/次)不良反應(yīng)的處理 干擾素和利巴韋林的常見(jiàn)不良反應(yīng)IFN a的不良反應(yīng) “流感樣”癥候群 血液學(xué)不良反應(yīng) 精神異常 甲狀腺疾病 食欲減退 體重減輕、

12、腹瀉 皮疹 脫發(fā) 注射部位無(wú)菌性炎癥等 利巴韋林的不良反應(yīng) 溶血 致畸 惡心 皮膚干燥 瘙癢 咳嗽 高尿酸血癥等 26 (4.8%) 0.5 90 (16.6%) 0.75 0.5 126 (23.3%) 1.0 0.75 189 (34.9%) 1.51.0 72 (13.3%) 2.0 1.5減少例數(shù) 中性粒細(xì)胞(109/L) 國(guó)際期臨床試驗(yàn)中中性粒細(xì)胞減少比例真正達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的比例只有4.8% 關(guān)于外周白細(xì)胞減少的認(rèn)識(shí)絕大多數(shù)是可逆的、一過(guò)性的外周血改變，并非真正的骨髓抑制上述影響，可能由于： IFN改變了外周血細(xì)胞的分布； IFN改變了血液系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞因子的水平； 患者治療前已存在造血

13、功能障礙治療后1-2周下降至基線(xiàn)值的40%-60%Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43.干擾素治療期間中性粒細(xì)胞減少與并發(fā)感染無(wú)關(guān)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)基線(xiàn)：38001700 /mm3 ；低點(diǎn)：19001100 /mm3Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2019; 42:1674-8.N=1920246812162024283236404448中性粒細(xì)胞（103/l）4.003.002.001.00治療中并發(fā)感染治療中無(wú)并發(fā)感染治療周數(shù)中性粒細(xì)胞減少的處理粒細(xì)胞數(shù) 臨床試驗(yàn)處理 一般臨床處理

14、1200/L 口服生血細(xì)胞藥7501000 無(wú)需調(diào)整 減少劑量，延長(zhǎng)間隔期 750/L 減少劑量 延長(zhǎng)間隔期， G-CSF 500/L 暫停派羅欣 暫停派羅欣國(guó)際期臨床試驗(yàn)中血小板減少比例減少例數(shù)血小板 (109/L) 2 (0.36%) 20 47 ( 8.7%) 50 20 104 (19.2%) 75 50 136 (25.1%) 100 75血小板減少輸注血小板懸液嚴(yán)重減少以后劑量維持135ug/W經(jīng)兩次減量仍有N 0.75109/L或PLT50109/L暫停派羅欣，并一周后復(fù)查 30109/L減量為135ug/W，并在下次注射前復(fù)查， 如恢復(fù)，可增加至原量 2 ULN： 暫停干擾素治

15、療肝炎急性加劇丙肝治療中，利巴韋林是引起貧血的主要原因利巴韋林1200mg/d，79%的患者血紅蛋白水平降低2g/dl以上，停用RBV后，大部分患者血紅蛋白水平則在四周內(nèi)恢復(fù)正常。一旦患者出現(xiàn)貧血，其治療依從性會(huì)降低，SVR也會(huì)下降PEG-IFN alfa-2b 1.5 + RBV PEG-IFN alfa-2b 1.0 + RBV PEG-IFN alfa-2a 180 + RBV 100 80 SVR* % 60 53 50 50 48 46 45 38 36 35 40 20 0 無(wú)貧血 貧血無(wú)EPO 貧血患者獲得更高的SVR貧血+EPO *P 0.0001 using Mantel-Haenszel test for anemia with SVR adjusting for treatment對(duì)于貧血的患者盡量避免抗病毒治療的中斷對(duì)于抗病毒治療中出現(xiàn)貧血的患者，干擾素抗病毒治療應(yīng)該盡可能延長(zhǎng)或不中斷，以避免對(duì)SVR造成的不良影響。RBV逐漸減量，每次減少200mg/d。Fried M, et al. N Engl J Med. 2019;347:975-982. Manns M, et al. Lan