個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略課件

1、個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略2022/7/24個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略Personalized medicineRight PatientRight TimeRight DoseRight Treatment21342005年美國(guó)FDA明確個(gè)體化治療的定義通常指“對(duì)正確的患者（Right Patient），在正確的時(shí)機(jī)（Right Time），給予正確劑量（Right Dose）的正確治療（Right Treatment）”M. Meadows；Genomics and personalized medicine；FDA Consum, 39 (2005), pp. 1217個(gè)體化時(shí)代

2、乳腺癌化療的選擇策略Right Time病理分期2Right Patient分子分型1Right Dose治療劑量強(qiáng)度3Right Treatment治療方案選擇4分子水平判斷患者預(yù)后預(yù)測(cè)治療療效平衡療效與安全性Personalized medicine: Present and future of breast cancer management.Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Mar 26. pii: S1040-8428(14)00051-1. doi: 10.1016/j.critrevonc.2014.03.002.乳腺癌免疫組化（IHC）檢測(cè)判斷分子分型存

3、在局限性：重復(fù)性、標(biāo)準(zhǔn)性和質(zhì)量控制影響結(jié)果RNADNA檢測(cè)準(zhǔn)確性較高，但大部分處于實(shí)驗(yàn)階段。個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略St. Gallen 20072013 探索是否需要化療從St. Gallen 變遷探索分子分型與化療個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略2007 St. Gallen專家共識(shí)化療是基礎(chǔ)，但許多患者屬于不確定是否應(yīng)接受化療的類型，內(nèi)分泌敏感性高的患者同樣可考慮化療 如果有高危因素內(nèi)分泌治療高度敏感內(nèi)分泌治療敏感性不確定內(nèi)分泌治療不敏感HER2陰性內(nèi)分泌治療(根據(jù)危險(xiǎn)度考慮增加化療)內(nèi)分泌治療(根據(jù)危險(xiǎn)度考慮增加化療)化療HER2陽(yáng)性內(nèi)分泌治療+曲妥珠單抗+化療內(nèi)分泌治療+曲妥珠單

4、抗+化療+曲妥珠單抗+化療Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略2009年 St. Gallen專家共識(shí)對(duì)ER+/HER2-患者化療適應(yīng)癥的推薦Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.相對(duì)適合化療中立相對(duì)不適合化療ER低水平高水平分級(jí)321增殖高中低淋巴結(jié)41-30腫瘤大小5cm2.1-5cm2cmPVI有-無(wú)多基因測(cè)定高評(píng)分中評(píng)分低評(píng)分“腫瘤1cm且無(wú)腋窩淋巴結(jié)侵犯及其他有增加轉(zhuǎn)移可能性的特征（如血管侵犯）的患者可能無(wú)需輔助全身治療”，

5、然而，如果腫瘤為內(nèi)分泌敏感型，則應(yīng)考慮內(nèi)分泌治療個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略2011年 St. Gallen乳腺癌首次提出分子分型a Ki67的截點(diǎn)“可能變化”b 絕大部分專家團(tuán)成員同意對(duì)于經(jīng)過(guò)其他檢測(cè)后仍存在不確定性的內(nèi)分泌敏感患者，應(yīng)使用21-基因標(biāo)記(Oncotype DX)來(lái)預(yù)測(cè)化療的療效，但大部分同意70-基因標(biāo)記(MammaPrint)對(duì)化療的預(yù)測(cè)價(jià)值尚未得到充分地確立ER和/或PRHER2+Ki67aLuminal Ab+-低Luminal B (HER2-)b+-高Luminal B (HER2+)+任何HER2-+任何基底樣 / TNBC-任何Goldhirsch A, e

6、t al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略2011年 St. Gallen專家共識(shí)根據(jù)不同的乳腺癌亞型推薦不同的治療方法Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.亞型治療類型注意Luminal A僅內(nèi)分泌治療很少需要化療（如淋巴結(jié)數(shù)量多或存在其他危險(xiǎn)因素）Luminal B（HER2-）內(nèi)分泌治療+/-化療使用化療及化療的類型依賴于內(nèi)分泌表達(dá)水平，危險(xiǎn)度評(píng)估與患者意愿Luminal B （HER2+）化療+抗HER2內(nèi)分泌治療沒(méi)有數(shù)據(jù)支持在該組患者中不使用化療HER2過(guò)表達(dá)（非l

7、uminal）化療+抗HER2極低?；颊呖刹唤邮苤委?，而只需觀察三陰性（導(dǎo)管）化療“特殊組織學(xué)類型”A. 內(nèi)分泌不敏感型B. 內(nèi)分泌敏感型化療內(nèi)分泌治療髓狀與頂漿分泌腺癌可能不需要任何輔助化療（如淋巴結(jié)陰性）Luminal 患者化療地位下降，Luminal A型患者建議很少需要化療個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略Luminal A2011版2013版顯著影響ER與PgR變化ER和/或PgR陽(yáng)性ER和PgR陽(yáng)性增加了區(qū)分Luminal A和Luminal B的PgR值，Luminal A的PgR陽(yáng)性界值為20%要求ER和PgR必須雙陽(yáng)性，刪除了PgR陰性的情況定義了PgR陽(yáng)性Ki-67界值定義Ki

8、-67低(14%)Ki-67的高與低的界值在各實(shí)驗(yàn)室間存在差異a大部分專家投票認(rèn)為20%是提示“Ki-67高表達(dá)”的界值參考單個(gè)實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果，25），如適用；70基因評(píng)估高復(fù)發(fā)狀態(tài)，如適用；病理分級(jí)3級(jí)4個(gè)或以上淋巴結(jié)受累（少數(shù)專家認(rèn)為只需有一個(gè)淋巴結(jié)受累即可）年輕（35歲）是否是增加細(xì)胞毒治療的指征，專家組贊同與反對(duì)各半研究提示Lumina lA 患者是否接受細(xì)胞毒治療的指正存在廣泛的地域分散度增加了Luminal A接受化療的情況：基因分析的高危Luminal A患者病理分級(jí)3級(jí)明確了淋巴結(jié)狀態(tài)4個(gè)年齡可作為參考因素2013版：強(qiáng)調(diào)Luminal A人群中高?；颊咭琅f需要化療病理分級(jí)、年齡

9、、淋巴結(jié)陽(yáng)性依舊是高危的重要因素個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略Luminal B2011版2013版顯著影響Luminal B（HER2陰性）ER和/或PgR陽(yáng)性HER2陰性Ki-67高表達(dá)ER陽(yáng)性HER2陰性并至少具備如下一條Ki-67高表達(dá)PgR陰性或低表達(dá)基于多基因表達(dá)分析的低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（如適用）b增加了一種Luminal B（HER2陰性）的情況：ER+/PgR-/HER2-/Ki-6714%根據(jù)2011版應(yīng)判定為L(zhǎng)uminal A根據(jù)2013版應(yīng)判定為L(zhǎng)uminal B(HER2陰性)Luminal B（HER2陽(yáng)性）ER和/或PgR陽(yáng)性HER2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增任意Ki-67ER陽(yáng)性任意P

10、gRHER2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增任意Ki-67將僅有PgR陽(yáng)性的情況刪除2013版：將Lumina A中（ER陽(yáng)性PR陰性Ki6725），如適用；70基因評(píng)估高復(fù)發(fā)狀態(tài)，如適用；病理分級(jí)3級(jí)4個(gè)或以上淋巴結(jié)受累（少數(shù)專家認(rèn)為只需有一個(gè)淋巴結(jié)受累即可）年輕（35歲）是否是增加細(xì)胞毒治療的指征，專家組贊同與反對(duì)各半研究提示Luminal患者是否接受細(xì)胞毒治療的指正存在廣泛地域分散度Luminal B（HER2陰性）所有患者均給予內(nèi)分泌治療，大部分患者給予細(xì)胞毒治療從2011版化療，修改為2013版：大部分患者需要化療，強(qiáng)調(diào)化療地位。Luminal B（HER2陽(yáng)性）細(xì)胞毒治療 + 抗HER2 + 內(nèi)分泌治

11、療 高度支持這群患者給予細(xì)胞毒藥物治療HER2陽(yáng)性（非Luminal型）細(xì)胞毒治療 + 抗HER2治療抗HER2治療指征定義為pT1b或腫瘤較大或淋巴結(jié)陽(yáng)性三陰性（導(dǎo)管型）細(xì)胞毒治療蒽環(huán)聯(lián)合紫杉為核心的輔助化療特殊組織類型a內(nèi)分泌敏感內(nèi)分泌不敏感A. 內(nèi)分泌治療B. 細(xì)胞毒治療腺樣囊性癌不需要任何輔助細(xì)胞毒治療（如果淋巴結(jié)陰性）a特殊組織類型：內(nèi)分泌敏感型（篩狀癌、管狀癌和粘液性癌）；內(nèi)分泌不敏感型（大汗腺樣癌、髓樣癌、腺樣囊性癌和未分化癌）2013版：Luminal B中，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)化療的重要性2013年 St Gallen共識(shí)乳腺癌分子分型推薦治療的改變個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略St.

12、Gallen對(duì)于化療的認(rèn)識(shí)：不斷加深，不斷變化，化療地位理性回歸2007 全部化療2009 區(qū)分化療獲益度提出不同患者獲益存在差異2011 引入Ki67 提出分子分型，Luminal A 大部分可以不化療Luminal B 部分可化可不化2013 判讀PR界值為20%明確化療人群，再次重視化療對(duì)于Luminal患者的價(jià)值早期乳腺癌輔助化療患者群多少？20052013.個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略早期乳腺癌個(gè)體化輔助化療策略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B（HER2-）ER+/HER2-/Ki67+Luminal B（HER2+） ER+/H

13、ER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBC個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略MA.5 研究一項(xiàng)比較CEF與CMF輔助化療的多中心、隨機(jī)III期臨床研究Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23(22):5166-5170. 早期乳腺癌患者(N=710)絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性1989-1993主要終點(diǎn)：RFS次要終點(diǎn)：OS、毒性RCMF方案（n=359）q4w6口服環(huán)磷酰胺 100mg/m2，D1-14靜注甲氨蝶呤 40mg/m2，D1、8靜注氟尿嘧啶 600mg/m2，D1、8CEF方案 (n=351) q4w6口服

14、環(huán)磷酰胺 75mg/m2，D1-14靜注法瑪新 60mg/m2，D1、8靜注氟尿嘧啶 500mg/m2，D1、8個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略CEF方案較CMF方案顯著提高10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23(22):5166-5170. HR=1.31 (95%CI: 1.06-1.61)*P=0.007*P=0.005無(wú)復(fù)發(fā)生存率 (%)時(shí)間 (年)02040608010051052%45%CEF (n=351)CMF (n=359)10年絕對(duì)獲益7%CMF的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于CEF31%*為分層的Log-rank分析；*為分層Wi

15、lcoxon分析個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略2011 EBCTCG 顯示ER+從蒽環(huán)方案中顯著獲益ER陽(yáng)性患者從蒽環(huán)方案中顯著獲益無(wú)論年齡ER陽(yáng)性患者均從蒽環(huán)方案中顯著獲益?zhèn)€體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略對(duì)于HR+/HER2-乳腺癌對(duì)于HR+/HER2-的乳腺癌，含蒽環(huán)的方案能夠使患者顯著獲益未來(lái)的研究方向：更加細(xì)化的患者分型及不同治療方案的療效差異個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略早期乳腺癌個(gè)體化輔助化療策略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B（HER2-）ER+/HER2-/Ki67+Luminal B（HER2+） ER+/HER2+HER2+

16、HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBC個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略 J Natl Cancer Inst. Gennari A, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:14-20. Test for interaction chi2 = 13.7; P .001Nonanthracycline BetterNCIC MA-5OverallDBCCG-89-DMilanBrusselsNSABP B15NSABP B11StudyHR95% CIAnthracycline Better0.61.02.05.00.4P .0001P =

17、1.00.9TotalP = .01HER2 positiveHER2 negative0.600.960.841.020.651.350.831.220.750.790.520.910.900.711.000.44-0.820.75-1.230.65-1.080.86-1.200.34-1.270.93-1.970.46-1.490.91-1.640.53-1.060.60-1.050.34-0.800.71-1.170.82-0.980.61-0.830.90-1.11輔助化療印證：HER2陽(yáng)性從蒽環(huán)顯著獲益?zhèn)€體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略BCIRG006 隨訪65個(gè)月結(jié)果AC-THTCHA

18、C-T5年DFS84%81%75%DFS:AC-TH vs. AC-T HR：0.64 P0.001TCH vs. AC-T HR:0.75 P=0.04 Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer；N Engl J Med 2011; 365:1273-1283October 6, 2011AC-TH降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%TCH降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)24%AC-TH可以使HER2陽(yáng)性患者DFS最大獲益?zhèn)€體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略薈萃分析：ER+/HER2+在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類更獲益Ellis P, et al. Lancet 2009;

19、373:1681-1692.0.51.01.5蒽環(huán)+紫杉類更好不含紫杉組更好HR (95%CI)HR (95%CI)小計(jì)0.80(0.67-0.95)TACT (僅N+)0.97(0.70-1.35)GEICAM 99060.78(0.38-1.60)CALGB 93440.79(0.62-1.01)BCIRG 0010.54(0.33-0.89)個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略薈萃分析：ER-/HER2+在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類顯著獲益Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.蒽環(huán)+紫杉類更好不含紫杉組更好HR (95%CI)HR (95%CI)小計(jì)

20、TACT (僅N+)GEICAM 9906CALGB 9344BCIRG 0010.51.01.50.72(0.60-0.85)0.70(0.49-1.00)1.06(0.56-2.01)0.69(0.55-0.86)0.71(0.39-1.29)個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略指南認(rèn)為：HER2陽(yáng)性乳腺癌含蒽環(huán)更優(yōu)于不含蒽環(huán)方案。個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略早期乳腺癌個(gè)體化輔助化療策略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B（HER2-）ER+/HER2-/Ki67+Luminal B（HER2+） ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/H

21、ER2+TNBCER-/HER2-TNBC個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略CALGB 9344：ER-/HER2-亞組，蒽環(huán)類基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類化療后DFS有顯著改善Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.ER-/HER2-時(shí)間 (年)無(wú)病生存概率 (%)P=0.002129630020406080100AC-TAC個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略BCIRG 001：TNBC亞組在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類延長(zhǎng)DFSER-/PR-/HER2- (TNBC)10080604020012345時(shí)間 (年)無(wú)病生存概率 (%)FAC (n=90)TAC (n=99)

22、HR=0.5095%CI=0.29-1.00P=0.05173.560.0Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略薈萃分析：ER-/HER2-蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類可顯著獲益Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.蒽環(huán)+紫杉類更好不含紫杉組更好HR (95%CI)HR (95%CI)小計(jì)TACT (僅N+)GEICAM 9906CALGB 9344BCIRG 0010.77(0.66-0.90)0.98(0.73-1.32)0.56(0.34-0.91)0.72(0

23、.58-0.89)0.76(0.46-1.24)0.51.01.5個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略 St. Gallen關(guān)于TNBC的輔助化療建議TNBC輔助化療： 蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的方案是循證支持的最優(yōu)方案貝伐單抗、鉑類、卡培他濱、吉西他濱缺乏循證個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略Luminal AER+/HER2-/Ki67-蒽環(huán)類是核心：Luminal B（HER2-）ER+/HER2-/Ki67+Luminal B（HER2+） ER+/HER2+蒽環(huán)類、紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗： HER2+ER-/HER2+蒽環(huán)類、紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗： TNBCER-/HER2-蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類：早期乳腺癌個(gè)體

24、化輔助化療策略個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略Total Dose(mg/m2)1.000.900.800.700.600.500.400.300.200.1000 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000Probability CHFADMCHF與ADM累積劑量的關(guān)系 ADM： 450 mg/m2EPI： 1000 mg/m2THP： 950mg/m2個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略減少蒽環(huán)類心臟毒性的對(duì)策應(yīng)用安全范圍較廣的表阿霉素（吡喃阿霉素）不與Herceptin同時(shí)使用右丙亞胺（Dexrazoxane）減少氧自由基的產(chǎn)生, 進(jìn)而抑制蒽環(huán)類藥物的心臟毒

25、性對(duì)于高危心臟并發(fā)癥的人群，可以有新的選擇HER-2陰性TCHER-2陽(yáng)性TCH個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略DFSOSMedian follow up: 66 monthsUSO 9735: TC vs. AC0122436486072Time (months)0102030405060708090100% disease-free89%86%86%80%TCACP =-.015HR=0.67P =-.131HR=760122436486072Time (months)0102030405060708090100% survived94%93%90%87%TCACJones et al. J

26、 Clin Oncol. 2006;24:5381-87.個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略乳腺癌術(shù)后輔助化療若干問(wèn)題標(biāo)準(zhǔn)化療方案包括標(biāo)準(zhǔn)的藥物、劑量、間歇和療程。含蒽環(huán)類藥物的方案常用的有CAF和CEF方案，或AC和EC方案，目前并無(wú)嚴(yán)格比較兩種方案哪個(gè)更好。臨床研究顯示，腋淋巴結(jié)1-3個(gè)陽(yáng)性的中?；颊撸懔枯飙h(huán)類化療（CEF6周期）效果不遜于蒽環(huán)類序貫紫杉醇三周方案（AC-T）。個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略蒽環(huán)類序貫紫杉和多西紫杉的治療效果差別并不大，但亞組分析顯示多西3周方案和紫杉每周方案效果更好。輔助治療蒽環(huán)和紫杉類序貫應(yīng)用比同時(shí)應(yīng)用效果可能更好（A-TAT），所以AT聯(lián)合并不是輔助治療

27、的推薦方案。三陰性乳腺癌輔助化療方案需含蒽環(huán)和紫杉類藥物，可考慮劑量密集性化療，但目前證據(jù)不支持在輔助治療中推薦鉑類藥物和抗血管生成藥物。個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略紫杉類藥物在乳腺癌輔助治療中的作用含紫杉醇的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是受體陰性患者的療效。USO 9735：TC優(yōu)于AC。BCIRG 001：TAC優(yōu)于FAC。PACS 01：FEC3T3優(yōu)于FEC6。EC-Doc： EC4T4優(yōu)于FEC6。NSABP B-30和BCIRG 005：序貫（ACT）較聯(lián)合方案（TAC、AT）在療效或安全上占優(yōu)勢(shì)，是含紫杉類輔助治療較優(yōu)的方案。個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略紫杉類藥物的主要不良反應(yīng)過(guò)敏超敏肌肉關(guān)節(jié)疼痛中性粒細(xì)胞減少外周神經(jīng)毒性脫發(fā)皮質(zhì)類固醇藥物相關(guān)不良反應(yīng)個(gè)體化時(shí)代乳腺癌化療的選擇策略聚氧乙烯蓖麻油、無(wú)水乙醇過(guò)敏：促使組胺釋放，產(chǎn)生過(guò)敏甚至超敏；即使激素預(yù)處理，仍有1.5-3出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏神經(jīng)毒性：引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)顆粒釋放及脫髓鞘改變而加重紫杉醇的外周神經(jīng)毒性肝臟毒性：導(dǎo)致ALT、AST升高阻礙紫杉醇擴(kuò)散：聚氧乙烯蓖麻油在血液中