二甲雙胍格華止型糖尿病的基礎用藥-PPT課件

1、二甲雙胍(格華止)2型糖尿病的基礎用藥中日友好醫(yī)院 楊文英教授Zimmet et al. Diab Med 2019;20:693702.20192025年全球糖尿病患病率迅速增長全世界患病率2019: 1.89 億2025: 3.24 億增長 72%25.0M39.7M59%10.4M19.7M88%38.2M44.2M16%81.8M156.1M91%13.6M26.9M98%18.2M35.9M97%1.1M1.7M59% 2型糖尿病的危害-慢性并發(fā)癥1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fon

2、g DS, et al. Diabetes Care 2019; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2019; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellit

3、us. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 2019. Blackwell Sciences. 7Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 2019. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2019; 26 (Suppl. 1):S78S79.糖尿病視網(wǎng)膜病變成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒

4、中心血管死亡率和卒中率增加24倍5糖尿病神經(jīng)病變非外傷性遠端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件62型糖尿病的治療指南2019年新版中國指南口服降糖藥治療流程:二甲雙胍是所有新診斷患者的首選用藥中華內分泌代謝雜志.2019；24（2）：2a1-22.飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、-糖苷酶抑制劑加用胰島素3個月后HbA1c6.5%3個月后HbA1c6.5%超重/肥胖患者（BMI24）飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、-糖苷酶抑制劑加用胰島素3個

5、月后HbA1c6.5%非超重患者（BMI24）2019ADA/EASD糖尿病管理共識：新診斷患者的第一步治療,并貫穿始終一經(jīng)診斷：生活方式干預+二甲雙胍生活方式干預+二甲雙胍+基礎胰島素生活方式干預+二甲雙胍+磺脲類a生活方式干預+二甲雙胍+強化胰島素第二步第一步第三步生活方式干預+二甲雙胍+吡格列酮無低血糖水腫/CHF骨質流失生活方式干預+二甲雙胍+GLP-1激動劑b無低血糖體重下降惡心/嘔吐生活方式干預+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式干預+二甲雙胍+基礎胰島素首選：充分驗證的核心治療注：每次就診時強調生活方式干預，且每3個月檢測1次HbA1c，直至HbA1c7%，其后至少每6個月檢測

6、1次。如果HbA1c7%應該改變干預方式。a 除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲類藥物。 b缺乏明確的安全性臨床資料。DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes Care.2009, 32:111.次選：尚未充分驗證的治療二甲雙胍作為基礎用藥,多種藥物聯(lián)合使用2型糖尿病的發(fā)病機制Michael Stumvoll,et al.Lancet 2019; 365: 133346.糖輸出胰島素糖尿病基因脂肪因子炎癥高血糖游離脂肪酸其它因素細胞功能障礙糖攝取脂肪分解胰島素抵抗脂肪酸血糖治療2型糖尿病的關鍵因素糾正病理生理學異常：胰島素抵抗和分泌不足全面控制血糖：空腹和餐后體重的控制防治

7、并發(fā)癥胰島素抵抗; Ins分泌功能降低(約54%)胰島素抵抗; Ins分泌功能正常(約29%)胰島素敏感;Ins分泌功能正常(約1%)胰島素敏感;Ins分泌功能降低(約16%)新發(fā)2型糖尿病:胰島素抵抗廣泛存在Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.圣安東尼心臟研究 n=195/1,734 83%胰島素抵抗和胰島素分泌的關系脂肪細胞脈管系統(tǒng) 肥胖 脂肪因子游離脂肪酸炎癥胰島素抵抗胰島細胞功能代償細胞功能衰竭 正常 提高 下降細胞分泌胰島素 正常 正?；蛱悄土慨惓?糖尿病血糖格華止的治療機制:針對2型糖尿病的病理生理DeFronzo RA.

8、 Br J Diabetes Vasc Dis 2019; 3 Suppl 1: S24-S40高血糖胰腺肝臟肌肉胰島素分泌受損-+二甲雙胍提高葡萄糖輸出降低葡萄糖攝入格華止-有效改善胰島素抵抗010203040Wu1990Shepherd1994Hother-Nielsen1989Jepessen1994Inzucchi2019DeFronzo1991Prager1986Reaven1992Johnson1993Nosadini 1987胰島素介導的機體葡萄糖攝取增加量%Groop1989Riccio1991McIntyre199115%20%25%30%40%DeFronzo RA. Br

9、 J Diabetes Vasc Dis 2019; 3 Suppl 1: S24-S40治療2型糖尿病的關鍵因素糾正病理生理學異常：胰島素抵抗和分泌不足全面控制血糖：空腹和餐后體重的控制防治并發(fā)癥血糖控制目標IDF亞太區(qū)指南:HbA1c6.5ADA 2019年診療標準:HbA1c7.0（如無明顯低血糖則盡量降至正常 6%）2019版中國2型糖尿病診治指南:HbA1c6.5Asian Pacific Recommendations 4th Edition 2019Diabetologia (2019) 51:811.中華內分泌代謝雜志.2019；24（2）：2a1-22.控制空腹血糖+餐后血糖

10、推動HbA1C治療達標6.5%良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6.17.07.0非空腹4.4-8.010.010.0HbA1c(%)6.56.5-7.57.5血糖控制目標及狀態(tài)分類中華內分泌代謝雜志.2019；24（2）：2a1-22.肝臟胰島素抵抗：肝糖輸出增加致空腹高血糖DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.2 mg/kg/min正常胰島素作用：抑制肝糖輸出2.5 mg/kg/min胰島素作用受損：肝糖輸出抑制不充分 產(chǎn)生 產(chǎn)生肝臟脂肪增加正常2型糖尿病血糖5 mmol/L(90 mg/dL)血糖10 mmol/L(180 mg/dL)空腹

11、高血糖：肝糖產(chǎn)生增加DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.空腹血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血漿葡萄糖(mg/dL)對照T2DMr=0.847P0.001肝糖產(chǎn)生(mg/kg min)0100200300101505078Mitrakou A et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.葡萄糖產(chǎn)生速度g/5 h 胰島素不能有效抑制肝糖產(chǎn)生導致餐時胰島素需求增加葡萄糖餐后肝糖輸出未被抑制：餐后血糖升高的原因之一葡萄糖消失速度10050075正常糖尿病其它組織尿液正常糖尿病肝糖產(chǎn)生100500來自于口服葡萄糖的葡萄糖量*20P0.0

12、01P0.0175989618首先控制空腹血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水漲船高”控制空腹血糖，餐后血糖絕對值下降正常人糖尿病 (未治療)時間(h)血漿葡萄糖(mg/dL)4003002001000201510 5 0血漿葡萄糖(mmol/L)66101418222進餐進餐進餐糖尿病(降低空腹血糖后)Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239格華止降糖機制全面，療效有保證 Fry F, et al. Metabolism. 2019;46(2):227-233.DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol

13、Metab. 1991;73(6):1294-1301. Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2019;137(1):25-33.Kirpichnikov D, et al.InMolecular andCellBiologyofType2Diabetes anditsComplications. 2019;14:161163二甲雙胍減少腸內葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平改善胰島素敏感性改善細胞對葡萄糖的應答通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡葡萄糖利用降低游離脂 肪酸水平降低基礎肝糖輸出以達到減低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低

14、血糖格華止-有效的降糖效用干預措施預期HbA1c降低(%)生活方式(降低體重和增加活動)1-2 二甲雙胍1-2 胰島素1.5-3.5 磺脲類1-2 格列奈類0.5-1.5 噻唑烷二酮類0.5-1.4胰高血糖素樣肽1類似物0.5-1.0 -糖苷酶抑制劑0.5-0.8普蘭林肽0.5-1.0DPP-4抑制劑0.5-0.8DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes Care.2009, 32:111.格華止有效控制空腹血糖 Garber AJ. Am J Med 2019; 102: 491-7.格華止每日劑量(11周)500(n=73)1000(n=73) 1500(n=76)

15、2000(n=73)*-27-39-49-86-100-80-60-40-200 2500(n=72)-70平均空腹血糖較基線時降低（mg/dL）*P=0.054， P0.01， P0.0012000mg與2500mg相比，P=0.1格華止控制餐后血糖療效顯著 口服葡萄糖安慰劑二甲雙胍0 60 120 180 240 300時間（分）16141210864血糖濃度（mmol/l）12.29.9P0.04Fry F, et al. Metabolism. 2019;46(2):227-233.5小時平均血糖值治療2型糖尿病的關鍵因素糾正病理生理學異常：胰島素抵抗和分泌不足全面控制血糖：空腹和餐后

16、體重的控制防治并發(fā)癥中心性肥胖與T2DM的發(fā)病風險密切相關Carey VJ, et al. Am J Epidemiol 2019;145:6149. 96.37654320T2DM的相對發(fā)病風險腰圍(cm)Nurses 健康研究N= 43,581肥胖是導致糖尿病相關死亡增加的獨立危險因素Yan et al. JAMA .2019;295:1908.心血管風險等級糖尿病死亡的風險 (危害比)1001010.1低風險輕-中度風險中度風險中-高度風險高度風險BMI分級：正常體重(BMI18.5-24.9kg/m2)超重(BMI25-29.9kg/m2)N=17,643肥胖(BMI=30kg/m2)

17、ACCORD研究顯示，強化降糖過程中體重增加可能是導致強化治療死亡率提高的原因之一Dluhy RG, et al. N Engl J Med 2019;358:2630-3.結果（強化 vs. 標準）ACCORDADVANCE研究結束時的中位HbA1c6.4 vs. 7.56.4 vs. 7.0死亡 全因死亡（%） 心血管死亡（%）5.0 vs. 4.02.6 vs. 1.88.9 vs. 9.64.5 vs. 5.2非致死性心梗（%）3.6 vs. 4.62.7 vs. 2.8非致死性卒中（%）1.3 vs. 1.23.8 vs. 3.8主要的需要治療的低血糖事件(ACCORD)，嚴重低血糖

18、(ADVANCE)（%/年）3.1 vs. 1.00.7 vs. 0.4體重增加（kg）3.5 vs. 0.40.0 vs. -1.0目前吸煙（%）10 vs. 108 vs. 8 P0.05治療過程中的體重增加同樣值得關注！Shari Bolen, MD, et al. Ann Intern Med. 2019;147:386-399.降糖藥物中僅有二甲雙胍不會增加體重降糖藥物與體重變化有利于第一個藥物不利于第一個藥物合并效應(95%CI)研究數(shù)(人數(shù))-2 -1 0 1 2 3 4 5體重（Kg）的權重平均差SU vs. Met(RCTs24周)Met+SU vs. MetSU vs. M

19、et(RCTs24周)TZD vs. MetSU vs.阿卡波糖TZD vs. SUSU vs. Met+SUSU vs. 瑞格列奈3.5(3.0-4.0) 4(538)2.4(1.1-3.6) 9(1871)1.9(1.4-2.4) 8(1374)1.9(0.5-3.3) 6(2143)1.9(0.2-4.0) 5(397)1.1(-0.9至3.1) 3(368)0.05(-0.5至0.6) 5(1011)0.03(-1.0至1.0) 10(2019)治療2型糖尿病的關鍵因素糾正病理生理學異常：胰島素抵抗和分泌不足全面控制血糖：空腹和餐后體重的控制防治并發(fā)癥2型糖尿病的常見并發(fā)癥大血管病變微

20、血管病變腦血管疾病10.2%心血管疾病25.3%腎臟疾病20.9%周圍神經(jīng)病變41.5%周圍血管病變10.6%視網(wǎng)膜病變33.1%Varadhar L et al. ADA Scientific Sessions 2019 .Abstract Number: 1170-P 強化血糖控制：有效降低糖尿病血管并發(fā)癥Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405412.心肌梗死微血管并發(fā)癥每1000人年發(fā)生率20406080567891011平均HbA1c (%)00正常水平心血管疾病是糖尿病最常見的死亡原因Brea E. et al. Drabeces Care. 2000；23：1119-1123N=5818 隨訪10年總死亡病例 n=2328(974/2328)格華止保護大小血管的作用機制大血管機制小血管機制脂肪過多胰島素抵抗纖維蛋白溶解斑塊脂質的沉積改善血脂譜氧化應激炎癥改善內皮功能AGE高血糖（糖毒性）改善毛細血管/微循環(huán)功能Bailey CJ, et sl.Metformin:The Gold Standard. A Scientific Handbook:P136.英國前瞻