臨床試驗實例1講解課件

1、莫沙必利治療功能性消化不良的隨機雙盲對照研究 中華流行病學(xué)雜志2004年2月，第25卷，第2期，165168 枸櫞酸莫沙必利是新近開發(fā)的消化道促動力藥物。本臨床試驗為了觀察莫沙必利用于治療功能性消化不良的療效及安全性，結(jié)果報告如下。資料與方法1.研究設(shè)計： 本研究為新藥期臨床試驗，采用隨機對照雙盲的臨床試驗設(shè)計方案，經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理道德委員會批準(zhǔn)。參加單位包括上海中山醫(yī)院、瑞金醫(yī)院、山東省立醫(yī)院、青島市立醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院。2.病例選擇：研究對象為功能性消化不良者。 入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡1865歲；具有早飽或上腹脹癥狀2級或以上并持續(xù)時間4周；試驗前4周內(nèi)經(jīng)胃鏡

2、檢查排除胃腸道腫瘤、消化性潰瘍；B型超聲檢查排除肝膽道系統(tǒng)疾??；試驗前48小時內(nèi)停用影響本試驗的抗膽堿藥物、解痙藥和其他胃動力藥物；患者及其家屬知情并同意接受本試驗。 排除標(biāo)準(zhǔn)為：妊娠或哺乳期婦女；伴有其他嚴(yán)重疾病患者；合并精神疾病或嚴(yán)重神經(jīng)官能癥患者；不能表達主觀不適癥狀者；合并某些疾病不能停用抗膽堿藥、解痙藥物者。用藥過程中出現(xiàn)其他嚴(yán)重疾病或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者按剔除處理。3.隨機化分組及干預(yù)：采用區(qū)組隨機化方法，以每4例患者為一區(qū)組，通過計算機獲取隨機數(shù)字?；颊甙催M入先后獲得編號，接受相應(yīng)的藥物。試驗組：枸櫞酸莫沙必利片，5/片，由連云港豪森制藥有限公司提供；對照組：多潘立酮片，10/片，

3、西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)。該藥方法：試驗組和對照組相同，每天3次，每次1片，餐前口服，療程4周。 為達到雙盲目的，將莫沙必利片做成多潘立酮相同外觀，外包裝上僅提供編號，由一名統(tǒng)計師制定隨機區(qū)組表，將隨機區(qū)組表交給藥品管理者，在地區(qū)衛(wèi)生機構(gòu)監(jiān)督下，將莫沙必利和對照組多潘立酮根據(jù)隨機表上的分組分別貼上編號。患者和臨床醫(yī)師都不知道所給藥物的分組情況。全部病例完成隨訪后，將原始資料輸入計算機并核對無誤后破盲。4.樣本量的估計： 根據(jù)類新藥期臨床試驗的要求，病例數(shù)不少于200例?？紤]到失訪和中途可能退出試驗的人數(shù)（控制在10%范圍內(nèi)），估計需要入選病例數(shù)216例，其中試驗組108例，對照組108例，由參

4、加本項研究的6家醫(yī)院完成。5.資料收集：（1）登記病例的一般資料。試驗前記錄病例的消化不良癥狀，按03級標(biāo)準(zhǔn)記錄。0級為無癥狀，記0分；1級為有輕度感覺但不明顯，記1分；2級為癥狀稍重，但不影響工作，記2分；3級為癥狀嚴(yán)重，難以堅持工作，記3分。分別在治療后第1、2、3、4周按同樣標(biāo)準(zhǔn)記錄上述癥狀的變化。（2）病例在入選和治療結(jié)束時進行血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂檢查并記錄。（3）病例在入選時進行胃排空檢查。 胃排空障礙定義為標(biāo)準(zhǔn)餐后4殘留率50%，對存在胃排空障礙患者，治療后復(fù)查。采用標(biāo)準(zhǔn)試餐加鋇條線攝片方法確定患者胃排空情況。標(biāo)準(zhǔn)餐成分：水400ml，熟泡碗面80g，花生仁20 g。內(nèi)含

5、液體400 ml，熱量490卡，蛋白質(zhì)20 g，脂肪14 g，碳水化合物65.8 g。標(biāo)志物：含有10條小鋇條的膠囊（北京二龍路醫(yī)院生產(chǎn)）。 檢查步驟：食用標(biāo)準(zhǔn)試餐前至少禁食10。檢查當(dāng)天清晨在醫(yī)院內(nèi)用標(biāo)準(zhǔn)試餐并在15min內(nèi)吃完，隨后馬上服用含有10條小鋇條的膠囊一粒。在2和4后電透下攝片并記錄小鋇條在胃內(nèi)的數(shù)量。如果難以肯定某小鋇條在胃內(nèi)或在近端十二指腸，則記為仍在胃內(nèi)。如果4攝片仍有50%以上小鋇條在胃內(nèi)殘留，則加攝6胃片。（4）治療過程中任何新出現(xiàn)的其他癥狀均需以不良事件記錄，需詳細(xì)描述出現(xiàn)時間、嚴(yán)重度、是否影響工作以及是否停藥。嚴(yán)重不良反應(yīng)需及時與研究負(fù)責(zé)人員聯(lián)系并得到相關(guān)的處理意見

6、。6.療效評價：（1）癥狀評價：以早飽和上腹脹為主要評價指標(biāo)，同時結(jié)合上腹痛、惡心、嘔吐、噯氣、反酸、燒心等。痊愈為治療后癥狀完全消失；顯效為治療后癥狀改善2個等級但未完全消失；有效為治療后癥狀改善1個等級但未完全消失；無效為癥狀加重或無變化。癥狀積分評價按全部癥狀積分之和評價，比較兩組治療前后積分下降幅度。（2）胃排空評價：以標(biāo)準(zhǔn)餐后4殘留率為評價 指標(biāo)。7.病例的依從性：入選病例均需知情同意，包括對本試驗的意義、目的和方法的了解，以及藥物的性能、藥效和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并簽署知情同意書。研究者盡可能在各方面為病例提供方便并做詳細(xì)解釋，以增加依從性。因故未完成治療、中斷治療者需詳細(xì)記錄。根

7、據(jù)藥片返還數(shù)確定病例服藥依從性（病例實際服藥數(shù)占規(guī)定服藥數(shù)的百分比）。8.統(tǒng)計學(xué)分析： 將全部數(shù)據(jù)輸入計算機，應(yīng)用SPSS統(tǒng)計程序處理資料。計數(shù)資料采用2檢驗，計量資料采用t檢驗，癥狀療效（等級資料）比較采用秩和檢驗（中心效應(yīng)校正）。殘留率資料通過平方根反正弦轉(zhuǎn)換使資料正態(tài)，兩組比較采用t檢驗。 結(jié) 果1.兩組病例入選資料： 自1999年8月15日至10月22日共有231例符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的功能性消化不良患者納入研究，其中中山醫(yī)院43例，江蘇省人民醫(yī)院35例，瑞金醫(yī)院36例，安徽醫(yī)科大學(xué)一附院39例，山東省立醫(yī)院42例，青島市立醫(yī)院36例。入選病例中，男性108例（46.8%），女性123例

8、（53.2%），破盲后明確莫沙必利試驗組118例（51.1%），多潘立酮對照組113例（48.9%）。 222例患者完成治療和隨訪（96.1%），7例患者因失去聯(lián)系以失訪處理（試驗組2例，對照組5例），失訪率3.0%。剔除病例2例（試驗組1例，對照組1例），剔除率0.9%，其中試驗組1例治療1周后出現(xiàn)頭痛于2周后改用其他藥物，對照組1例由于效果欠佳患者自行改用其他治療。222例完成治療的病例進行最后統(tǒng)計分析（PP分析），服藥依從性均達到90%以上。兩組病例在入選時一般資料具有可比性（表1），消化不良癥狀分級比例相似。表1 莫沙必利治療功能性消化不良試驗組和對照組一般資料比較項目 試驗組 對照組

9、 值 （=115） （=107）性別（男/女） 54/61 50/57 0.973年齡（s，歲） 4412 4313 0.700吸煙比例（%） 22/115（19.1） 22/107（20.6） 0.789飲酒比例（%） 28/115（24.3） 25/107（23.4） 0.864復(fù)診比例（%） 63/115（54.8） 57/107（53.3） 0.712曾用胃動力藥比例（%） 63/115（54.8） 57/107（53.3） 0.9582.癥狀療效評價：治療后2周兩組癥狀療效評價結(jié)果顯示，試驗組對早飽、上腹脹癥狀的總有效率分別達到84.5%和90.1%，與對照組（75.9%，82.2%

10、）相似；對噯氣和燒心感的痊愈比例分別達到37.1%和63.8%，均高于對照組（23.1%，42.9%；P0.05）。治療4周結(jié)果顯示：在上腹脹、噯氣兩種癥狀上試驗組明顯優(yōu)于對照組，其他癥狀的療效相似（表2）。 表2 莫沙必利治療4周后試驗組和對照組癥狀療效比較癥狀療效 試驗組 對照組 值 值早飽 痊愈 70/103（68.0） 53/87（60.9） 顯效 7/103（6.80） 9/87（10.3） -1.02 0.307 有效 23/103（22.3） 19/87（21.8） 無效 3/103（2.9） 6/87（6.9）上腹脹 痊愈 68/111（61.3） 47/101（46.5） 顯

11、效 16/111（14.4） 18/101（17.8） -2.16 有效 22/111（19.8） 29/101（28.7） 無效 5/111（4.5） 7/101（6.9）上腹痛 痊愈 67/81（82.7） 50/69（72.5）顯效 1/81（1.2） 2/69（2.9） -1.40 0.163有效 6/81（7.4） 10/69（14.5）無效 7/81（8.6） 7/69（10.1） 0.031噯氣 痊愈 69/97（71.1） 41/91（45.1） 顯效 5/97（5.2） 9/91（9.9） -3.47 0.005 有效 16/97（16.5） 29/91（31.9） 無效 7

12、/97（7.2） 12/91（13.2）反酸 痊愈 63/69（91.3） 39/44（88.6）顯效 0/69（0.0） 0/44（0.0） -0.45 0.651有效 2/69（2.9） 2/44（4.5）無效 4/69（5.8） 3/44（6.8）燒心感 痊愈 57/68（83.8） 41/49（83.7）顯效 0/68（0.0） 0/49（0.0） -0.06 0.949有效 4/68（5.9） 2/49（4.1） 無效 7/68（10.3） 6/49（12.2） 注：括號外數(shù)據(jù)為病例數(shù)，其中分母為服藥例數(shù)；括號內(nèi)數(shù)據(jù)為百分比；秩和檢驗 按照全部癥狀積分綜合評價療效結(jié)果顯示，無論試驗組

13、或者對照組，治療后癥狀積分總和較治療前均有明顯下降，在2周和4周時試驗組下降幅度（6.13.6，8.03.9）均明顯大于對照組（4.82.7，=0.003；6.63.4，=0.005）。3.胃排空療效評價：207例（93.2%）患者在入選后進行了胃排空檢查，57例（27.5%，其中試驗組31例，29.0%；對照組26例，26.0%）4殘留率50%，其中14例（試驗組6例，4.7%；對照組8例，8%）2殘留率50%。150例（72.5%，其中試驗組77例，71.3%；對照組73例，73.7%，=0.695）患者在治療前存在胃排空障礙（4胃內(nèi)鋇條殘留率50%），其中133例（88.7%）患者進行了

14、復(fù)查，試驗組65例，對照組58例。結(jié)果顯示：胃排空障礙改善的比例在試驗組明顯高于對照組（46.2%.25.9%，=0.020）。表3 試驗組和對照組有胃排空障礙者4殘留率（%）比較 試驗組（= 65） 對照組（= 58） t值 p 值治療前 95.410.0 91.016.7 1.772 0.660治療后 49.241.5 67.139.1 -2.446 0.016差值 46.242.2 24.039.1 3.013 0.003 p值 0.000 0.000 表3顯示有胃排空障礙患者的殘留率比較情況，兩組在治療前殘留率無明顯差異，治療后無論試驗組或者對照組，殘留率均明顯下降，但試驗組下降幅度高

15、于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。4.安全性評價： 生化檢查顯示男性患者，莫沙必利治療后膽固醇及甘油三酯均有輕度升高，但均在正常值范圍內(nèi)，無臨床意義。而對其他生化指標(biāo)影響不明顯。莫沙必利對女性患者包括膽固醇及甘油三酯在內(nèi)的指標(biāo)均無明顯影響。兩種藥物對血尿常規(guī)、轉(zhuǎn)氨酶均無明顯影響。 試驗組和對照組不良反應(yīng)主要為腹瀉（試驗組和對照組各6例），其他少見的不良反應(yīng)包括便秘、頭痛、眩暈、失眠、皮疹等。試驗組1例女性60歲患者，治療7天后出現(xiàn)頭痛癥狀，開始較輕，用藥到14天時癥狀加重（中等程度），患者自行改用其他藥物，1周后頭痛消失，當(dāng)時未測血壓，停藥后2周血壓20/12kPa，臨床判斷頭痛與莫沙必利治療可能無

16、關(guān)。兩組總的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.7%（試驗組9.6%；對照組14.0%），兩組患者不良反應(yīng)程度均較輕，在繼續(xù)治療過程中消失。討 論 功能性消化不良為臨床常見病，主要表現(xiàn)為餐后上腹脹、早飽、惡心、嘔吐、噯氣、反酸等癥狀。目前臨床上已使用的促胃動力藥物包括胃復(fù)安、多潘立酮和西沙必利。枸櫞酸莫沙必利是新開發(fā)的消化道促動力藥物，實驗動物研究結(jié)果顯示，莫沙必利的藥理作用具有以下三個特點：選擇性5-羥色胺5-HT4受體激動劑；作用部位在上消化道，刺激上消化道運動；無多巴胺D2受體拮抗作用，具有更好的作用選擇性。 本項研究顯示，無論治療2周或4周后癥狀積分總和的下降幅度在枸櫞酸莫沙必利組明顯高于對照組（0

17、.05）。枸櫞酸莫沙必利組在治療2周后對于改善早飽、上腹脹等消化不良癥狀的總有效率分別為84.5%和90.1%，與對照組多潘立酮（分別為75.9%、82.2%）相似，在統(tǒng)計學(xué)上差異無顯著性。但在改善噯氣和燒心感上痊愈的比例明顯高于多潘立酮組（0.05）。治療4周時莫沙必利組對于上腹脹和噯氣癥狀的治療作用明顯優(yōu)于多潘立酮組（0.05），其他癥狀兩組治療作用相似，均得到不同程度的改善。 胃促動力藥物通過增加胃排空改善功能性消化不良患者的癥狀，國內(nèi)外類似的研究均肯定多潘立酮能明顯改善胃排空作用。本研究采用胃排空檢查客觀地比較兩種藥物的療效，顯示在改善胃排空障礙上，兩種藥物均明顯改善患者的胃排空。對治

18、療前存在胃排空障礙的患者，治療4周后，無論胃排空恢復(fù)正常的比例（46.2%.25.9%，=0.020）或者殘留率下降幅度（46.2%.24.0%=0.003），莫沙必利治療組均明顯大于多潘立酮對照組，與近年來文獻報告結(jié)果相似。 應(yīng)用莫沙必利治療，患者的耐受性良好，血尿常規(guī)及生化檢查無異常改變。不良反應(yīng)發(fā)生率在10%范圍內(nèi)，主要包括腹瀉、頭痛、眩暈、失眠等，程度均較輕，無需停藥或特殊處理。 應(yīng)用促動力藥物治療功能性消化不良，本組仍有部分患者療效不佳，可考慮為：功能性消化不良并不完全表現(xiàn)為動力障礙，部分患者為潰瘍型，臨床上常有不同的主要癥狀，促動力藥物的療效也就不同，我們在進行治療前胃排空檢查結(jié)果也證實了這一點；合并幽門螺桿菌（Hp）感染。