有機(jī)合成過程中鈀催化交叉偶聯(lián)課件

1、2010諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)“有機(jī)物合成過程中鈀催化交叉偶聯(lián)”1912 Grignard Reaction，Victor Grignard(18711935), France1950 Diels-Alder Reaction, Otto Paul Hermann Diels (18761954), Kurt Alder(19021958), Germany1963 Ziegler-Natta catalyst, Karl Waldemar Ziegler ( 1898 1973), Germany, Giulio Natta (1903 - 1979), Italy 1979 Wittig React

2、ion, Georg Wittig(18971987) Germany, Herbert Charles Brown(19122004), America2005 Olefin metathesis，Yves Chauvin (1930)，F(xiàn)rance; Robert H. Grubbs(1942-), Richard Royce Schrock(1945), America2010 Heck Reaction, Negishi Reaction, Suzuki Reaction, Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi, Akira Suzuki歷史上碳基的研究獲得

3、的6次諾貝爾獎(jiǎng)：瑞典皇家科學(xué)院在頒獎(jiǎng)詞中說，借助工具手冊(cè)上的赫克反應(yīng)、根岸反應(yīng)和鈴木反應(yīng)，化學(xué)家們合成出海綿，根岸反應(yīng)則是這個(gè)合成中的中心步驟。其他的科學(xué)家優(yōu)化了這個(gè)過程，獲得足夠量的海綿，開始了對(duì)人類癌癥治療的臨床試驗(yàn)。赫克反應(yīng)是創(chuàng)建碳原子間單鍵鏈接的最重要方法之一，被用于止痛藥萘普生（naproxen）、哮喘藥孟魯司特等的大規(guī)模生產(chǎn)。試管中利用鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)創(chuàng)建水螅毒素（palytoxin），這種自然界生產(chǎn)的毒素于1972年首次從夏威夷的珊瑚中分離出來，它是化學(xué)中的“恐龍”：有129個(gè)碳原子、223個(gè)氫原子、3個(gè)氮原子和54個(gè)氧原子。1994年，借助于鈴木反應(yīng)，科學(xué)家們成功合成了這個(gè)巨

4、型分子。鈴木章反應(yīng)被廣泛用于商業(yè)（成千噸）農(nóng)作物殺菌劑的生產(chǎn)。貢獻(xiàn)：有機(jī)合成中的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的研究，在多個(gè)基礎(chǔ)科學(xué)研究領(lǐng)域和工業(yè)應(yīng)用技術(shù)中得到了廣泛應(yīng)用，深刻地影響著科學(xué)大發(fā)展和人們現(xiàn)今的生活。 Heck Reaction通常把在堿性條件下鈀催化的芳基或乙烯基鹵代物和活性烯烴之間的偶聯(lián)反應(yīng)稱為Heck反應(yīng)。自從20世紀(jì)60年代末Heck和Morizoki獨(dú)立發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)以來,通過對(duì)催化劑和反應(yīng)條件的不斷改進(jìn)使其的應(yīng)用范圍越來越廣泛,使該反應(yīng)已經(jīng)成為構(gòu)成C-C鍵的重要反應(yīng)之一。另外，Heck反應(yīng)具有很好的Trans選擇性。 Heck Reaction Mechanism研究表明，Heck反應(yīng)

5、的機(jī)理有一定的規(guī)律，通常認(rèn)為反應(yīng)共分四步：1）氧化加成（Oxidative addition）: RX (R為烯基或芳基，X=I TfO Br Cl)與Pd0L2的加成，形成Pd配合物中間體；2）配位插入 Cordination-insertion）:烯鍵插入Pd-R鍵的過程； 3）-H的消除； 4）催化劑的再生：加堿催化使重新得到Pd0L2。 Heck Reaction第一篇分子間該反應(yīng)的報(bào)道是Heck 在1972年發(fā)表Mori 和 Ban于1977年首次報(bào)道了分子內(nèi)的Heck反應(yīng)：Heck反應(yīng)可以分為兩大類：分子內(nèi)反應(yīng)和分子間反應(yīng) 分子內(nèi)Heck反應(yīng) 該類反應(yīng)主要用于生成環(huán)外雙鍵。環(huán)外雙鍵

6、是合成上一大難題，該反應(yīng)成功的應(yīng)用具有重大意義。目前已有合成的報(bào)道。該反應(yīng)還被Danishefsky應(yīng)用到全合成Taxol上。生成烯基取代的反應(yīng) 從20世紀(jì)80年代早期研究以來Heck反應(yīng)得到了廣泛的應(yīng)用。1989年，Shibasaki 和 Overman 首先報(bào)道不對(duì)稱Heck反應(yīng)。同一年，Overman及其工作組首先利用Heck 反應(yīng)合成了手性季碳原子分子內(nèi)Heck反應(yīng)形成季碳中心的反應(yīng)像天然產(chǎn)物physostigmine的合成，成功的運(yùn)用和Heck反應(yīng)構(gòu)成手性的季碳中心。分子內(nèi)Heck反應(yīng) Zeigler 利用Heck反應(yīng)成功合成十六元環(huán)的大環(huán)多烯化合物也有多烯經(jīng)過多次分子內(nèi)Heck反應(yīng)

7、，一步構(gòu)建多個(gè)碳碳鍵和多元環(huán)。Overman 就成功應(yīng)用Heck反應(yīng)一步構(gòu)建了二個(gè)環(huán)和二個(gè)季碳中心。分子內(nèi)Heck反應(yīng) 多烯大環(huán)的合成 分子間Heck反應(yīng) 端基烯烴與鹵代芳香烴發(fā)生分子間Heck反應(yīng)，是研究最早的一類反應(yīng)。這類反應(yīng)已經(jīng)成為芳烴烷基化的重要反應(yīng)。 該類反應(yīng)在鹵代物中，鹵素的位的碳原子上不能有SP3雜化的氫原子。主要是因?yàn)檫@類鹵代物形成烷基鈀絡(luò)合物時(shí)，氫化鈀的消除反應(yīng)速度大于烯烴的加成反應(yīng)，因此僅有消除產(chǎn)物。鹵代芳烴、鹵代雜環(huán)、鹵化芐、鹵代乙烯等都能較好的反應(yīng)。但其他一些鹵素的位的碳原子上沒有SP3雜化的氫原子存在的化合物由于種種原因也不能正常反應(yīng)，例如：鹵代甲烷、鹵代乙酸乙酯、苯

8、甲酰甲基溴等。該類反應(yīng)常用碘代物和溴代物為反應(yīng)底物，碘代物相對(duì)溴代物反應(yīng)活性要高。氯代物反應(yīng)活性很差（幾乎不反應(yīng)或者收率很低）。常規(guī)分子間Heck反應(yīng) 分子間Heck反應(yīng)在大多數(shù)情況下，Pd-H的消除符合Curtin-Hammett動(dòng)力學(xué)控制規(guī)則，即過渡態(tài)的能量反應(yīng)了順反異構(gòu)體的比例。一般情況下，除非R特別?。ㄈ?CN）,反式異構(gòu)體是主要產(chǎn)物，（見下例）。其選擇性甚至超過Wittig-Horner反應(yīng)。但由于存在異構(gòu)化，熱力學(xué)控制時(shí)常常產(chǎn)生二者的混合物，從而導(dǎo)致例外的情況出現(xiàn)。決定烯烴活性的主要因素是烯烴雙鍵碳原子取代基的大小和數(shù)目。一般情況下，取代基越大，數(shù)目越多，反應(yīng)速度越小，收率越低。分

9、子間Heck反應(yīng) 1992年，Tamio Hayashi等報(bào)道了手性鈀催化的環(huán)狀烯烴的不對(duì)稱Heck芳基化反應(yīng)。不對(duì)稱分子間Heck反應(yīng) 堿對(duì)芳基化產(chǎn)物的對(duì)應(yīng)選擇性有一定的影響。 例如, 用高位阻的強(qiáng)堿性1，8-雙（N,N-二甲氨基）萘?xí)r，其1a的對(duì)應(yīng)選擇性超過96%ee。 若用2，6-二甲基吡啶作堿時(shí)，1a的對(duì)應(yīng)選擇性為69%ee。分子間Heck反應(yīng) 分子間Heck反應(yīng) 非常用離去基團(tuán)的Heck反應(yīng) Beller等人報(bào)道了重氮鹽參與的Heck反應(yīng)不需要膦 催化劑和胺，條件溫和，是很實(shí)用的芳基化反應(yīng)。 碘鹽參與的Heck反應(yīng)條件也比較溫和，用水作溶劑反應(yīng)較快，適用于一些懼怕激烈反應(yīng)條件的底物。

10、對(duì)于二芳基碘鹽的Heck反應(yīng)，一般常溫下得到一取代的產(chǎn)物，回流條件下得到二取代產(chǎn)物。 酰氯參與的Heck反應(yīng)一般在非極性溶劑中使用弱堿即可，無需膦催化劑，而且所需鈀催化劑用量極少（0.005 mol%）。分子間Heck反應(yīng) 將酸酐應(yīng)用于Heck反應(yīng)1999年被發(fā)現(xiàn)的，它的優(yōu)點(diǎn)在于不需要任何堿的存在。1963年起3年間，在美國普渡大學(xué)赫爾伯特布朗教授的指導(dǎo)下，從事有機(jī)硼化合物的研究。BornSeptember 12, 1930, Mukawa, Hokkaid, JapaNationalityJapanFieldsChemistryInstitutionsHokkaid University,P

11、urdue UniversityOkayama University of ScienceKurashiki University of Science and the ArtsAlma materHokkaid UniversityKnown forSuzuki reactionInfluencesHerbert Charles BrownNotable awardsNobel Prize for Chemistry (2010)在鈀催化下，有機(jī)硼化合物與有機(jī)鹵素化合物進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)，稱之為Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，或Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)反應(yīng)。 Suzuki ReactionSuz

12、uki 偶聯(lián)反應(yīng)的催化循環(huán)過程通常認(rèn)為先是Pd(0)與鹵代芳烴發(fā)生氧化-加成反應(yīng)生成Pd(II) 的絡(luò)合物，然后與活化的硼酸發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)生成Pd(II)的絡(luò)合物，最后進(jìn)行還原-消除而生成產(chǎn)物和Pd(0)。 Suzuki反應(yīng)的機(jī)理Suzuki反應(yīng)的特點(diǎn)及研究方向這類偶聯(lián)反應(yīng)有一些突出的優(yōu)點(diǎn)：1.反應(yīng)對(duì)水不敏感；2.可允許多種活性官能團(tuán)存在；3.可以進(jìn)行通常的區(qū)域和立體選擇性的反應(yīng)，尤其是，這類反應(yīng)的無機(jī)副產(chǎn)物是無毒的并且易于除去，這就使得其不僅適用于實(shí)驗(yàn)室而且可以用于工業(yè)化生產(chǎn)。其缺點(diǎn)是氯代物（特別是空間位阻大的氯代物）及一些雜環(huán)硼酸反應(yīng)難以進(jìn)行。目前，Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的研究主要在以下

13、幾個(gè)方向：1. 合成并篩選能夠在溫和的條件下高效催化鹵代芳烴（特別是氯代芳烴）的配體；2. 多相催化體系的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)研究；3. 應(yīng)用于Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的新合成方法研究。1. 溶劑：在極性溶劑里此偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率可以得到很大的提高：DMSO DMF dioxane toluene。 2. 堿：經(jīng)過驗(yàn)證，KOAc是應(yīng)用于這個(gè)反應(yīng)最合適的堿，其他的如K3PO4或K2CO3這些堿性略強(qiáng)的堿會(huì)進(jìn)一步使原料芳基鹵發(fā)生自偶聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果。3. 催化劑：對(duì)于制備溴代物和碘代物相應(yīng)的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的結(jié)果，又由于其具有易于反應(yīng)的后處理的優(yōu)點(diǎn)，因此是公司目前最常用的一

14、類催化劑。4. 對(duì)于氯代物，2001年Ishiyama經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)在 Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol %) 的催化下此類反應(yīng)可以接近定量的進(jìn)行 Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用1. 在整個(gè)Suzuki-coupling反應(yīng)循環(huán)中，Pd(0)與鹵代芳烴發(fā)生氧化-加成反應(yīng)生成Pd(II) 的絡(luò)合物這一步被認(rèn)為是起決定作用的步驟。底物鹵代芳烴中離去集團(tuán)的相對(duì)活性有如下特征：I TfO Br Cl2. 芳基和烯基上若帶有基團(tuán)，則吸電子基團(tuán)對(duì)氧化-加成的促進(jìn)作用要比給電子基團(tuán)強(qiáng)。在Pd(II)的絡(luò)合物的還原-消除得到偶聯(lián)產(chǎn)品的步驟中，相對(duì)的速率為：arylaryl alkylaryl n-prop

15、yln-propyl ethylethyl methylmethyl3. 應(yīng)用于Suzuki反應(yīng)的催化劑最經(jīng)典的是Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)等等，它們分別具有一些如后處理容易、空氣敏感度低等的特點(diǎn)，在具體的反應(yīng)上有成熟的應(yīng)用。有些反應(yīng)還需要另外一些高催化活性的配體的參與，它們具有的共性就是電負(fù)性較強(qiáng)和空間位阻大。這是因?yàn)殡娯?fù)性較強(qiáng)的配體是有利于氧化加成反應(yīng)；空間位阻大的配體有利于還原消除。開發(fā)高效價(jià)廉的新催化劑和配體是一個(gè)研究的方向。這一類反應(yīng)是最常碰到的，所用的方法即為Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)

16、的普通操作： 在水的存在下，加入催化劑、堿和有機(jī)溶劑，加熱回流一段合理的時(shí)間完成反應(yīng)，但反應(yīng)體系必須全程嚴(yán)格控制在無氧的環(huán)境下。通常如果反應(yīng)可行的話，這種方法所得的產(chǎn)率也是較高的。堿多用K2CO3，也有K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-BuONa等等,一般不用NaHCO3。溶劑體系一般用toluene/EtOH/H2O, 也有CH3CN /H2O或dioxane/H2O。普通的芳鹵和芳基硼酸的Suzuki偶聯(lián) 芳基硼酸的立體位阻對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響比芳基鹵的立體位阻對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響大得多。當(dāng)芳基硼酸的鄰位是二取代物時(shí), 反應(yīng)的速率很慢, 收率很低。加入強(qiáng)堿

17、水溶液如NaOH或Ba(OH)2, 以苯和DME為溶劑對(duì)反應(yīng)有顯著的加速作用。堿的強(qiáng)度對(duì)2,4,6-三甲基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)的影響次序是: Ba(OH)2 NaOH K3PO4 Na2CO3 NaHCO3。但是, 用弱堿往往比用強(qiáng)堿反應(yīng)干凈一些。大位阻芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 有時(shí)候可以將大位阻芳基硼酸轉(zhuǎn)化為硼酸酯，可以取得滿意的結(jié)果。2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80反應(yīng), 目標(biāo)化合物的收率只有39%. 提高收率的一個(gè)方法是: 使用相應(yīng)的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以無水K3PO4為堿, 用DMF作溶劑, 收率可以提高到89%。如果芳基硼酸或芳鹵本身帶有其它對(duì)水敏

18、感的集團(tuán)，如易水解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性還低些）、氰基等等，這時(shí)也可以應(yīng)用這種方法，實(shí)驗(yàn)證明在無水的情況下，即使堿不溶解，很多的底物也可以進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。 含敏感功能團(tuán)的芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)芳基硼酸頻哪酯和芳基鹵代物的Suzuki偶聯(lián)示例 帶著酯基底物的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)示例 雜環(huán)芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)同樣可以得到好的結(jié)果。 3-吡啶基二乙基硼烷是一個(gè)對(duì)空氣和水份穩(wěn)定的化合物,可以用來作雜環(huán)的芳化反應(yīng)。雜環(huán)芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)對(duì)于芳基鹵和甲基硼酸(酯)參與的Suzuki反應(yīng), 收率一般都很低。一個(gè)改進(jìn)的方法是用劇毒的TlOH或Tl2CO3作堿

19、, Suzuki反應(yīng)的收率有所提高。近來有報(bào)道用甲基三氟硼酸鉀代替甲基硼酸, 取得了較好的結(jié)果。這種方法突出的優(yōu)點(diǎn)是試劑易于制備, 對(duì)空氣穩(wěn)定, 并且用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)一般可以得到較好的結(jié)果。烷基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)烯基溴參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) Triflate參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)有時(shí)候會(huì)因?yàn)樵诜磻?yīng)初期, 催化劑配體PPh3容易和Triflate反應(yīng), 從而導(dǎo)致催化劑分解破壞為鈀黑。如果在反應(yīng)體系中加入和催化劑等當(dāng)量的LiBr或KBr就足以阻止這種分解反應(yīng)。 Mitchell等報(bào)導(dǎo)了用dppb作鈀的配體，能夠有效地催化氯代芳雜類同芳基硼酸

20、進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)98%; 之后Wang Shen等用三環(huán)已基磷(PCy3)作鈀的配體，發(fā)現(xiàn)此配體催化劑能夠最有效地激活芳氯鍵，這可能是由于三環(huán)已基磷比三苯基磷有更多的電子，因而可以增加鈀氧化插入芳氯鍵的能力，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在Pd(PCy3)Cl2催化下，鄰對(duì)位吸電子取代芳基氯能更有效的進(jìn)行反應(yīng)。 芳基氯參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)Syun Satio等研究發(fā)現(xiàn),在零價(jià)鎳催化下氯代芳烴和芳基硼酸在80可高產(chǎn)率地發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，零價(jià)鎳由NiCl2(dppf) (10 mol%)和n-BuLi(40 mol%)“一鍋”反應(yīng)來制備，而氯代芳烴可帶有各種吸電子或給電子基因. 此方法中鎳催化劑成本低，

21、同時(shí)選用廉價(jià)的氯代芳烴作為反應(yīng)物，因而有很高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值；也有人研究使用NiCl2(PPh3)2來催化烷基取代硼酸鹽和溴代物的偶取反應(yīng)，在室溫下以80%的高產(chǎn)率合成了生物活性化合物。 鎳催化體系用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 其他方法研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)某些碘代物，一些無磷配體催化劑可以在較為溫和的條件下高效的催化反應(yīng)，如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd/C等。同時(shí)，也可以避免反應(yīng)中配體所形成的雜質(zhì)對(duì)產(chǎn)品分離過程產(chǎn)生的困擾。Hiroa等以水作溶劑，室溫下Pd/C 催化碘代苯酚與芳基硼酸的Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)取得了非常好的結(jié)果。 這個(gè)方法因?yàn)樘?hào)稱清潔生產(chǎn)，對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)具有很大意義。D. S. Ennis

22、等用Pd /C 做催化劑大批量的進(jìn)行Suzuki-coupling反應(yīng)，以生產(chǎn)抗抑郁藥物，SB-245570。直接Pd(OAc)2用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)示例 Ei-ichi NegishiBornJuly 14, 1935 ,Hsinking, Manchukuo (now China)ResidenceUnited StatesNationalityJapanInstitutionsTeijin, Purdue University, Syracuse UniversityAlma materUniversity of Tokyo,University of PennsylvaniaDoc

23、toral advisorAllan R. DayKnown forNegishi couplingInfluencesHerbert Charles BrownNotable awardsSir Edward Frankland Prize Lectureship (2000)Nobel Prize in Chemistry (2010)1958年，從東京大學(xué)工學(xué)部（工程學(xué)院）應(yīng)用化學(xué)科畢業(yè)，進(jìn)入帝人株式會(huì)社工作。后從帝人公司休職，在福布萊特計(jì)劃下領(lǐng)取獎(jiǎng)學(xué)金，前往賓夕法尼亞大學(xué)留學(xué)。1963年獲得博士學(xué)位，指導(dǎo)教授為 Allan R. Day。NegishiCoupling Reaction

24、NegishiCoupling Mechanism:Sonogashira reaction K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara (1975). A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines. Tetrahedron Letters 16 (50): 44674470.Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)指有機(jī)親電試劑與末端炔烴之間的反應(yīng)

25、，是目前形成碳碳鍵,合成不同炔烴（尤其是中間炔烴）的最重要方法之一。已被廣泛應(yīng)用在天然產(chǎn)物和生物活性化合物的合成和材料科學(xué)等領(lǐng)域。Sonogashira reaction mechanism:早期Sonogashira反應(yīng)的局限性Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)普遍采用的催化體系是鈀(II)、膦和碘化亞銅組成的共同體系。鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中最常用的配體為單齒、高位阻和供電子能力強(qiáng)的三芳基膦。局限性之一：在氧化劑或空氣存在下，金屬銅鹽(CuI)可導(dǎo)致銅乙炔絡(luò)合物的形成，它進(jìn)一步引起末端炔的自身偶聯(lián)反應(yīng)。該副反應(yīng)的存在大大降低了目標(biāo)化合物的產(chǎn)率，特別是在末端炔難得的情況下。 局限性之二：通常使用的含

26、磷配體大多數(shù)對(duì)水和空氣敏感，價(jià)格昂貴且有毒，反應(yīng)條件苛刻，并且反應(yīng)中含磷配體在升溫過程中容易發(fā)生分解生成磷酸鹽等，回收和合成困難，從而使整個(gè)反應(yīng)成本昂貴，且反應(yīng)要在惰性氣體氛圍下進(jìn)行，因此也不利于其工業(yè)化。局限性之三：現(xiàn)有Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化體系對(duì)反應(yīng)底物也是有限制的，一般是芳基碘化物、溴化物和活化的芳基氯化物，所以發(fā)展一種高效Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化體系是國內(nèi)外眾多學(xué)者的研究目標(biāo)。 1. 新配體的引入；2. 新型催化體系的發(fā)現(xiàn)；3. 底物的種類增多；4. 應(yīng)用范圍的拓展。Sonogashira反應(yīng)研究的新進(jìn)展最近幾年，對(duì)Sonogashira反應(yīng)的研究在以

27、下幾個(gè)方面取得了很大進(jìn)展： 新配體的引入在原催化體系Pd(OAC)2，PPh3和CuI中引入配體NHC，同時(shí)改用DMF做溶劑取得了較好的收率。 Li等用叔胺作為鈀催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的配體的研究情況，發(fā)現(xiàn)在以DABCO為配體時(shí),不同碘代芳烴和較活潑的溴代芳烴均可以順利地與末端炔烴發(fā)生Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng),而且醋酸鈀的用量可以降低至0.0001 mol%，最高催化效率可以達(dá)到720000。 新配體的引入 新型催化體系的發(fā)現(xiàn)Elangovan等人控制反應(yīng)在氫氣和氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行，可以使副反應(yīng)末端炔的自身偶聯(lián)降低到2，較高收率地得到Sonogashira交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物

28、。 氫氣和惰性氣體環(huán)境催化體系:由于在氧化劑或空氣存在下，金屬銅鹽(CuI)可導(dǎo)致銅乙炔絡(luò)合物的形成，它進(jìn)一步引起末端炔的自身偶聯(lián)反應(yīng)。無銅的鈀催化體系:它是由鈀催化劑和堿組成，其中常用的鈀催化劑主要有Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PCy)2, PdCl2, PdCl2(CH3CN)2等；常用的堿有：Cs2CO3, Bu4NOAc, TBAF, Pyrrolidine, TEA, DBACO等 無銅鹽助催化劑的鈀催化體系的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)空氣不敏感，僅有微量的端炔的自身偶聯(lián)產(chǎn)物形成。 無銅的鈀催化體系示例 底物的種類增多底物

29、種類的增多主要體現(xiàn)在除了芳基鹵代烴外，另外還有芳基磺酸酯、乙烯型鹵代烴烯丙基鹵代烴、脂肪族鹵代烴和酰氯等。 芳基磺酸酯與末端炔的偶聯(lián)反應(yīng) 乙烯基鹵代烴與末端炔的偶聯(lián)反應(yīng) 底物的種類增多 脂肪基鹵代烴與末端炔的偶聯(lián)反應(yīng) 底物的種類增多酰氯與末端炔的偶聯(lián)反應(yīng) 應(yīng)用范圍的拓展Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)在吡咯衍生物的合成上得到了充分利用。Hopkins等人報(bào)道了利用Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)而關(guān)環(huán)“一鍋法”合成吡嗪并吡咯環(huán)。 人們對(duì)Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)不僅在理論上進(jìn)行了深入研究，而且在應(yīng)用上也不斷開發(fā)。最近McLaughlin等又報(bào)道了經(jīng)Sonogashira交叉偶聯(lián)合

30、成了吡啶并吡咯環(huán)衍生物。 應(yīng)用范圍的拓展Lu等人用“一鍋法”，連續(xù)經(jīng)Sonogashira交叉偶聯(lián)和Cacchi反應(yīng)合成了吲哚衍生物。炔丙基胺的合成，炔丙基胺在鈀催化下經(jīng)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)很容易得到丙二烯衍生物的合成，所以它可以作為丙二烯的等離子體,應(yīng)用于超分子化學(xué)上。 應(yīng)用范圍的拓展新進(jìn)展 Kumada coupling or Kumada-Corriu coupling Corriu, R. J. P.; Masse, J. P. (1972). Activation of Grignard Reagents by Transition-metal Complexes. A New and Sim

31、ple Synthesis of trans-Stilbenes and Polyphenyls. J. Chem. Soc., Chem. Commun. Masaaki Yamamura, Ichiro Moritani and Shun-Ichi Murahashi (1975). The reaction of -vinylpalladium complexes with alkyllithiums. Stereospecific syntheses of olefins from vinyl halides and alkyllithiums. J. Organomet. Chem.

32、 91 (2): C39C42.Katalysezyklus-Kumada-Kupplung此反應(yīng)亦被拓展至芳基格氏試劑（由芳碘與異丙基氯化鎂氯化鋰原位制備）與芳鹵之間的偶聯(lián)，生成聯(lián)芳烴，而且反應(yīng)對(duì)官能團(tuán)有更強(qiáng)的耐受性 Ruben Martin and Stephen L. Buchwald. Pd-Catalyzed Kumada-Corriu Cross-Coupling Reactions at Low Temperatures Allow the Use of Knochel-type Grignard Reagents (Communication). J. Am. Chem. So

33、c. 2007, 129 (13): 38443845Petasis reaction Petasis, N. A.; Akritopoulou, I. The boronic acid mannich reaction: A new method for the synthesis of geometrically pure allylamines. Tetrahedron Lett. 1993, 34: 583586.此反應(yīng)可看作是 Mannich 反應(yīng)的烷基硼酸變體。它提供了除還原胺化反應(yīng)以外一種合成取代胺類的方法。Summary反應(yīng)對(duì)水不敏感，應(yīng)用十分廣泛；可允許多種活性官能團(tuán)存在，縮短反應(yīng)步驟；可進(jìn)行通常的區(qū)域或立體選擇性的反應(yīng)，對(duì)于生成特殊的手性分子十分有用；沒有很多多余的副產(chǎn)物，使得后處理容易。提高了合成的效率和合成的藝術(shù)水平。深刻地影響著科學(xué)大發(fā)展和人們現(xiàn)今的生活。進(jìn)一步的優(yōu)化反應(yīng)條件，降低對(duì)底物的限制和產(chǎn)率得到提升。為化學(xué)的縱深發(fā)展提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，進(jìn)一步引申出下一更具挑戰(zhàn)的課題碳?xì)浠罨?。湯川秀樹?949物理）、朝永振一郎（1965物理）、佐藤榮作（1974和平）、川端康成（1968文學(xué)）、江崎玲於奈（1973物理）、福井謙一（198