全靜脈營(yíng)養(yǎng)液質(zhì)量控制研究進(jìn)展

1、全靜脈營(yíng)養(yǎng)液質(zhì)量控制研究進(jìn)展 關(guān)鍵詞 : 全靜脈營(yíng)養(yǎng)液, 質(zhì)量控制 , 腸外營(yíng)養(yǎng)劑全靜脈營(yíng)養(yǎng)液(total nutrient admixture, TNA) 是將脂肪、糖、氨基酸、電解質(zhì)、維生素、微量 元素等加在一起的靜脈營(yíng)養(yǎng)液。長(zhǎng)期應(yīng)用TNA可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如配方設(shè)計(jì)不合理可引起代謝紊亂、 肝功能損害 ; 大量快速的輸入葡萄糖(GS)可導(dǎo)致高血糖、高滲狀態(tài)；由于置管無菌操作不嚴(yán)格、導(dǎo)管護(hù) 理不當(dāng)、導(dǎo)管放置時(shí)間過長(zhǎng)，體表細(xì)菌可沿導(dǎo)管進(jìn)入 血管，導(dǎo)致導(dǎo)管相關(guān)性感染; 長(zhǎng)期應(yīng)用 TNA而不注 意補(bǔ)充谷氨酞胺會(huì)使腸屏障功能受影響，發(fā)生細(xì)菌 和內(nèi)毒素易位，引起腸源性感染。另外，由于TNA中的質(zhì)量受多

2、種因素影響，具變化(包括物理變化、化學(xué)變化和微生物污染) 可引起多種并發(fā)癥，如急性肺栓塞、感染等，嚴(yán)重的可致病人死亡。本文對(duì)近年 來有關(guān)TNA質(zhì)量的影響因素、臨床意義及質(zhì)控方法的研究進(jìn)行綜述，以期引起醫(yī)藥工作者對(duì)TNA質(zhì)量的更大關(guān)注。1與TNA質(zhì)量有關(guān)的常見并發(fā)癥及原因分析急性肺栓塞TNA 中的脂肪顆粒和沉淀物的大小、數(shù)量是決定是否會(huì)發(fā)生血管栓塞的主要因素。 乳劑的破壞及微沉淀物的形成有以下原因。乳劑的破壞脂肪乳劑是由微小的油滴分散在水相中形成的兩相體系，油滴的周圍緊密而整齊地排列著卵磷脂分子，卵磷脂的電離和吸附作用 使油滴表面帶負(fù)電荷，并吸附水相中的陽離子，在油 水相交界處形成雙電層。正常情

3、況下乳劑顆粒表面 的電荷與卵磷脂的機(jī)械屏障作用使顆粒無法接近并 融合成大的油滴，在受到破壞的情況下，肉眼可見乳凝狀態(tài)和融合反應(yīng)。乳凝狀態(tài)是 TNA液中脂肪乳劑 出現(xiàn)了分層，可見液體上方浮有一層半透明、淺黃色、條狀凝結(jié)物，這是一種較輕的破壞狀態(tài)。融合反 應(yīng)是TNA液中出現(xiàn)了游離的棕黃色脂性油滴，其顆粒直徑可在5,50 mi這種現(xiàn)象具有致命性，5的脂肪顆粒超過總脂肪量的 0.4, 就不可輸 注。影響脂肪顆粒穩(wěn)定性的因素有以下 8個(gè)。 （1） pH 乳劑的 pH 會(huì)影響卵磷脂親水基團(tuán)的電離程度，進(jìn)而決定表面電位（工電位）和乳粒的穩(wěn)定性。pH降至5.0以下，脂肪乳劑即喪失穩(wěn)定性。用于配制 TNA的GS

4、tt射7的pH 在3.2,5.5 ,不同廠家、不 同批號(hào)的GStt射液以及TNA中GStt射液的用量 都可 影響乳劑的最終pH值。（2）滲透壓 滲透壓是 影響脂肪顆粒穩(wěn)定性的重要因素，脂 肪乳劑直接與50,GS 混合 ,24h 后即見多數(shù)脂肪顆粒發(fā)生凝集， 微脂粒表面破損。這是因?yàn)楦咛侨芤壕哂懈邼B透壓，直接與脂肪乳劑混合可破壞乳劑。 （3） 脂肪乳劑 有數(shù)據(jù)顯示，既含有中鏈脂肪酸又含有長(zhǎng)鏈脂肪酸的TNA比僅含長(zhǎng)鏈脂肪酸的TNA穩(wěn)定。但是 必須應(yīng)用結(jié)構(gòu)化的中長(zhǎng)鏈脂 肪乳制劑，中鏈脂肪乳和長(zhǎng)鏈脂肪乳即刻物理混合制成的 TNA反而會(huì)使穩(wěn)定性降 低。 （4） 氨基酸 氨基酸在一定程度上對(duì)TNA 中的乳

5、劑穩(wěn)定性有保護(hù)作用。其作用是:？吸 附在卵磷脂分子周圍，提高機(jī)械屏障作用；？作為緩 沖劑，能抵銷低pH值 的GS對(duì)乳劑的破壞；？同陽 離子競(jìng)爭(zhēng)卵磷脂分子的親水基團(tuán)的結(jié)合點(diǎn)，降低陽離子對(duì)乳劑的破壞。但氨基酸對(duì) TNA的影響是非常 復(fù)雜的，無法從某一種氨基酸溶 液的實(shí)驗(yàn)結(jié)果推導(dǎo) 出另一種氨基酸的效應(yīng)。 （5） 電解質(zhì)除了高滲性可引起乳劑破壞外，高濃度電解質(zhì)尤其是大量陽離子的加入會(huì)降低脂肪顆粒的表面電荷，使脂肪顆粒 融合。如脂肪乳劑直接與5, 氯化鈣混合可致乳劑顆 粒的破壞。3+2+XtTNA的破壞能力，三價(jià)離子（如Fe）,二價(jià)離子（如Ca）, 一價(jià)離子（如 Na）,其效應(yīng)隨離子價(jià)的增加而急劇增強(qiáng)。

6、（6）其他物質(zhì) 維生素和微量元素由于含 量低，對(duì)乳劑 的穩(wěn)定性影響小。但某些藥物對(duì)乳劑穩(wěn)定性的影響 較大，如肝素、 阿米卡星等。鑒于其他藥物對(duì)TNA體系穩(wěn)定性影響的資料非常缺乏，因此一般情 況下在TNA中不主張加入非營(yíng)養(yǎng)治療的藥物。如必須經(jīng)營(yíng)養(yǎng)液輸注線路輸入其他藥物時(shí)，應(yīng)先停輸 營(yíng)養(yǎng)液。在輸人其他藥物前后，均用 0.9,NaCl 滅 菌溶液沖洗輸液管道。 （7） 配制順序 嚴(yán)格遵守 TNA 的混合順序非常重要，總的原則是: 將水溶 性 的成分（電解質(zhì)、微量元素等）分別溶解在氨基酸、GS液中，以避免過高的離子濃度；再混合氨基酸和GS液，最后與脂肪乳劑混合，具中氨基酸是很好的緩沖劑，能抵消低pH值

7、的GS對(duì)乳劑的破壞作用。（8）儲(chǔ)存溫度與時(shí)間 徐孝麟報(bào)道 Kleinberger等 在電鏡下觀察4種TNA夜，常溫（22?）儲(chǔ)存48 h后 即發(fā)生脂肪乳 劑破壞，而在4?儲(chǔ)存者，在1,2個(gè)月后才發(fā)生破乳現(xiàn)象。因此，配好的 TNA液應(yīng) 儲(chǔ)存在 2,8? 冷藏箱內(nèi)，不得冷凍，同時(shí)應(yīng)盡快使用。水相中的沉淀反應(yīng) 在不同pH值和溫度 等條件下，鈣、鎂離子能與無 機(jī)磷酸鹽（H2-3-PO、P0）生成沉淀，當(dāng)pH值6.6時(shí)則產(chǎn)生大量的CaHP的淀， 5,20 的沉淀物就444有致肺栓塞 的危險(xiǎn)。采用有機(jī)磷制劑 （ 如甘油磷酸） 有利于防 止沉淀的產(chǎn)生。應(yīng)用無機(jī)磷制劑，必須遵循正確的加 入順序 : 鈣和磷不可

8、加在同一瓶稀釋液中，在配制TNA液早期加入磷制劑，在配制將要結(jié)束達(dá)到最大容量，此時(shí)磷已被充分稀釋，再加入鈣制劑。添加 維生素C的TNA放置過久會(huì)產(chǎn)生草酸鈣沉淀，最好 的方 法是現(xiàn)配現(xiàn)用，不超過24h。營(yíng)養(yǎng)成分的破壞維生素的損失影響維生素?fù)p失主要有以下幾方面因素。 （1） 化學(xué)反應(yīng) :易被氧化的維生素，如維生素A、維生素G維生素E受用于配制的大輸液中溶解的氧氣、配制過程中帶入氧氣以及儲(chǔ)存過程中穿透輸液袋的氧氣的影響，不可避免地有部分 降解。有報(bào)道指出，維生素A 在輸注過程中會(huì)發(fā)生迅速降解，即使避光輸注TNA中維生素A的損失也可達(dá)80,以上。維生素B遇亞硫酸氫鹽會(huì)分解，隨pH值增高分解加快，并且維

9、生素 B對(duì)22光化降 解敏感。（2）配制順序的影 響：某些品種的氨基酸 在一定pH值時(shí)與維生素易發(fā)生化學(xué)變化，因此維 生素應(yīng)先 以乳劑的形式與脂肪乳劑混合，最后才與 上述水溶液混合。 （3） 吸附作用:TNA 的儲(chǔ)存袋和 輸注器（PVC材質(zhì)）對(duì)維生素A有吸附作用。維生素E和葉酸相對(duì)較為穩(wěn)定，但均可被吸附到PV給器上。舒志軍等報(bào)道給病人應(yīng)用每周由藥房配制一次即7袋的TNA液，盡管加入足夠的維生素，但由于放置時(shí)間過長(zhǎng)，病人使用 6個(gè)月后出現(xiàn)夜盲癥。 實(shí)際應(yīng)用中，由于考慮到維生素的化學(xué)反應(yīng)，在設(shè)計(jì)脂溶性和水溶性維生素添加劑的處方時(shí)已作相應(yīng)補(bǔ) 償，因此臨床使用中一般不會(huì)產(chǎn)生維生 素缺乏。氨基酸的穩(wěn)定性

10、TNA高溫或長(zhǎng)期儲(chǔ)存 時(shí),GS分子中的竣基和氨基酸分子中的氨基發(fā)生Mailland 反應(yīng)，導(dǎo)致氨基酸的利用率下降，并呈現(xiàn)棕黃色。有研究表明在一般人工光和日光照射下 氨基酸是穩(wěn)定的，但在強(qiáng)烈人工燈照下，TNA中蛋 氨酸、色氨酸、酪氨酸分別減少24, 、 35, 、 16, 。甘 氨酸、亮氨酸、脯氨酸和絲氨酸也有不同程度減少。但TNA在4?或室溫避陽光保存24h后其中的氨基 酸濃度無明顯變化。脂肪乳劑的脂質(zhì)過氧化問題 脂肪乳劑 中所含的多不飽和脂肪酸，在空氣中易發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化物，并進(jìn)一步裂解成對(duì)人體有害的脂質(zhì)氧化物，危害細(xì)胞膜脂質(zhì)層、蛋白質(zhì)和DNA削弱機(jī)體的免疫功能、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、

11、組織損傷、器官功能障礙和致癌。TNA的保存條件，如容器、光照、溫度、 保存時(shí)間影響脂質(zhì)過氧化。用玻璃瓶或不透氣的醋酸乙猷胺（EVA）袋貯存可減少脂質(zhì)過氧化；日光中的紫外線照射、室溫放置 TNA液或儲(chǔ)存時(shí)間過久均不利于TNA 的化學(xué)穩(wěn)定性。 TNA 中加入的微量元素，如硒、銅、鐵、鋅、錳也可加速脂質(zhì)過氧化。因此，采用中長(zhǎng)鏈脂肪乳（含不飽和鍵 少）代替長(zhǎng)鏈脂肪乳、在TNA中加入 適量維生素E、用EVAS貯存TNA避光冷藏保存、配置好的 TNA放置不超過48h 等措施可有效控制脂質(zhì)的過氧化。放置TNA的容器產(chǎn)生的毒性 放置TNA的 容器有PVCE EVAg。 PVCM脂肪顆粒有破壞作用，其增塑劑鄰苯

12、二酸二(2- 乙基己基) 酯 (DEHP) 具有致畸、致癌與肝細(xì)胞毒性。TNAfW存48h可測(cè)得DEHP且隨儲(chǔ)存時(shí)間增加而增加；儲(chǔ)存溫度低 (4?) 測(cè)得的 DEHP-含量較25?時(shí)為低。另外PVC中的Cl.可析出進(jìn)入TNA產(chǎn)生毒性作用，實(shí)驗(yàn)顯 示PVC袋在24h以內(nèi)是完全無毒的，可作短期儲(chǔ)存，24h以內(nèi))。EVAg可作長(zhǎng)期 儲(chǔ)存。 1.4 靜脈炎引起靜脈炎的因素有: 輸入低 pH 值、高滲透壓的液體，使用有刺激性的導(dǎo)管，損傷性的穿刺。GStt射液會(huì)降低TNA勺pH值，高濃度GS、氨基酸、電解質(zhì)都會(huì) 使TNA的滲透壓升高。因 止匕，結(jié)合穩(wěn)定性考慮TNA最終pH值應(yīng)控制在5, 6,成人 TNA中

13、心靜脈輸注適宜的滲透壓 為,3096 kPa(1200 mOsmol/L)。外周靜脈輸注適 宜的最高滲透壓,2 322 kPa(900 mOsmol/L) 。1.5感染輸入細(xì)菌污染的TNA會(huì)導(dǎo)致全身性感染。TN一種高濃度的營(yíng)養(yǎng) 液，因污染可導(dǎo)致細(xì) 菌生長(zhǎng)，應(yīng)用TNA的病人多為營(yíng)養(yǎng)不良者，免疫力 下降，易 發(fā)生感染。所以TNA必須由經(jīng)過培訓(xùn)的技 術(shù)人員在局部100級(jí)凈化條件下，采用 嚴(yán)格的無菌操作技術(shù)配制，以減少TNA的染菌。2 TNA 的質(zhì)量控制方法性狀檢查TNA含有50種以上的成分，逐一 成分進(jìn)行測(cè)定沒有可行性。一 股在配制完成及輸注前只需檢查外觀性狀，以判斷TNA是否可輸注。TNA為白色

14、乳劑，室溫靜止貯存24h 后其液面出 現(xiàn)白色薄層，輕搖后立即消散，無絮凝或油水分離。 肉眼觀察無沉淀或脂肪滴，一旦肉眼看到沉淀物或 脂肪滴，就不可再使 用。定期質(zhì)量監(jiān)測(cè) 下列指標(biāo)可用于質(zhì)量監(jiān)測(cè)、發(fā) 生質(zhì)量問題時(shí)的自查，以及在進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)提供質(zhì)量相關(guān)性參數(shù)。pH 值 Washington等用Corning pH計(jì) 和電極測(cè)定TNA白pH值，能精確到 0.1pH 單位。 測(cè)量計(jì)在乳劑中需放置約 1min 以上以求穩(wěn)定。電 極需在氯仿,甲醇 (2:1) 液中浸 5min, 然后浸入重 蒸水中清洗，防止油膜的產(chǎn)生。晶體滲透壓采用冰點(diǎn)下降法，以冰點(diǎn)滲透壓計(jì)測(cè)定滲透壓。微粒檢查鄧少玲等對(duì)TNAJ1行了微

15、粒檢查，取配好的TNA 80ml,加入 NaCl使之濃度為0.9,按中華人民共和國(guó)藥典附錄IX C中注射液不溶性微 粒檢查法測(cè)定。脂肪乳劑質(zhì)量考察乳劑的破壞過程經(jīng)歷若干階段，可聯(lián)合多種方法考察乳劑的質(zhì)量。其中乳 劑粒徑分布狀況和平均粒徑的測(cè)定是考察乳劑質(zhì)量狀態(tài)的直接定量且客觀的方法。具體測(cè)定方法有: (1) 顯微鏡法 :? 用光鏡法測(cè)定脂肪乳粒最大直徑。方法是：將1屋 樣本置于蓋玻片，靜置10min進(jìn)行光 鏡觀察，每個(gè)標(biāo)本隨機(jī)選擇3 個(gè)視野測(cè)量最大直徑。 ? 電鏡法測(cè)定乳粒的平均直徑: 將標(biāo)本置于直徑3 mm的銅網(wǎng)上，經(jīng)2,磷鴇酸染色后用透射電鏡檢測(cè)平均直徑。？相差顯微鏡法檢查乳粒狀況。 (2

16、) 激 光衍射法 : 用激光衍射粒子測(cè)定儀測(cè)定乳粒的分布狀況、平均粒徑，采用純水作分散介質(zhì)，不會(huì)對(duì)樣品 產(chǎn)生干擾，能一次測(cè)定粒徑分布范圍在0.05,1000 小 的樣品。(3)光子相關(guān)性分光鏡(PCS)法：Washington等采用PCS測(cè)定乳劑的平均直徑和多分散性。(4)其他考察乳劑質(zhì)量的方法有：？(電位測(cè)定：在25?時(shí),pH 7的HEPESg沖液中采用 帶有彈性的激光衍射測(cè)定，工 電位能靈敏 地反映乳 劑的表面化學(xué)變化;?采用激光衍射測(cè)定直徑1m以上的小滴比例，可 提供TNA中較大顆粒比例的估 計(jì)值;？采用比濁法測(cè)定CaCl引起的絮狀沉淀率。2微生物學(xué)檢查TNA在局部100級(jí)凈化條 件下采

17、用無菌技術(shù)配制，應(yīng)無細(xì)菌生長(zhǎng)。檢查方法有3 種。 (1) 直接接種法 : 該方法取樣量少，適用于常規(guī) 留樣檢驗(yàn)及發(fā)生問題時(shí)的自查，但檢出率偏低。取1 ml 混合營(yíng)養(yǎng)液置于培養(yǎng)基中。需氣菌、厭氣菌培養(yǎng) 基30,35?培養(yǎng)7d,霉菌培養(yǎng)基置20,25?培養(yǎng)7 d ,按無菌檢查法的規(guī)定判斷結(jié)果。但直接接種，乳 劑會(huì)使培養(yǎng)基產(chǎn)生混濁，影響結(jié)果判斷，且必須進(jìn)行 轉(zhuǎn)種，操作復(fù)雜，檢驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)，容易染菌。 (2) 薄膜過 濾法 : 取樣量大，適用于定期的TNA質(zhì)量監(jiān)測(cè)。吸取TNA液20ml,加至100ml生理鹽水的三角瓶中，混勻后，以無菌操作加入裝有直徑 50mm?L徑？(0.45?0.02) 小的微孔濾膜過

18、濾器內(nèi)，減壓抽干 后，用滅菌生理鹽水沖洗濾膜3 次，每次至少100 ml ，取出濾膜，分成5 片，取 3 片分別放在3 管各 40 ml 需氣菌、厭氣菌培養(yǎng)基中，其中61管接種金黃色 葡萄球菌1:1X10菌液1ml作陽性對(duì)照，另1片放 在40ml霉菌培養(yǎng)基中。取1支需氣菌、厭氣菌培養(yǎng) 基30,35?培養(yǎng)7d,霉菌培養(yǎng)基置20,25?培養(yǎng) 7 d, 按無菌檢查法的規(guī)定判斷結(jié)果。該方法準(zhǔn)確性 高，但脂肪顆粒容易堵塞薄膜，不易過濾。 (3) 改良薄 膜過濾法 : 用途及操作步驟同上，不同的是用已滅菌 含0.5,吐溫80的生理鹽水稀釋TNA液，用含1: 1000吐溫80的滅菌生理鹽水沖洗濾膜。該方法 加入吐溫作增溶劑，使溶質(zhì)分子被膠體粒子包裹或吸附，溶解量增大，不會(huì)堵塞微孔濾膜。TNA 質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)性研究 除上述指標(biāo)外，在研究各成分穩(wěn)定性時(shí)可進(jìn)行含量測(cè)定。但必須指出TNA配制過程中對(duì)體積的要求不是非常精確的，所以單次測(cè)定某一成分的含量沒有實(shí)際意義，只有進(jìn)行自身前后對(duì)照才能評(píng)價(jià)某成分的變化，并且各袋之間不具有可比性。脂肪乳含量測(cè)定 鄧少玲等取TNA液2 ml用正庚烷提取后，經(jīng)無水硫酸鈉脫水、水浴蒸干、 100?干燥至恒重，采用重量法測(cè)定脂肪含量。另外， 用紫外分光光度法在720nm處測(cè)定吸光度，計(jì)算脂肪乳主要成分卵磷脂中磷的含量。氨基酸含量黎衛(wèi)明等采用色譜法: Pico.Tag 氨