全氟溶劑介紹

1、全氟溶劑1.背景介紹全氟溶劑的概念全氟?齊1(PerfluorousSolvent),也稱為氟溶劑(FluorousSolvent)或全氟碳(Perfluorocarbons),是一種新興的綠色溶劑，它是碳原子上的氫原子全部被氟原子取代的烷姓、醴和胺。常見的主要有全氟烷姓、如全氟己烷、全氟環(huán)己烷、全氟甲基環(huán)己烷、全氟甲苯和全氟庚烷等；全氟二烷基醴,如全氟2-丁基四氫吠喃等；全氟三烷基胺，如全氟三乙基胺等1。圖1全氟烷煌的化學(xué)結(jié)構(gòu)式全氟溶劑的特征全氟溶劑的密度大于普通有機溶劑，沸點范圍大，是一種高密度，無色無毒，具有高度熱穩(wěn)定性的液體，具特征是低折射率，低表面張力和低介電常數(shù)。全氟溶劑是氣體的極

2、好溶劑，能溶解大量的氫氣，氧氣，氮氣和二氧化碳等，但對于普通有機溶劑和有機化合物溶解性卻很差2，3。氟兩相系統(tǒng)的概念氟兩相體系4(Fluorousbiphasesystems,FBS)是一種非水液-液兩相反應(yīng)體系，它由普通有機溶劑和全氟溶劑兩部分組成。由于全氟溶劑分子中氟原子的高電負性及其范德華半徑與氫原子相近，C-F鍵具有高度穩(wěn)定性，為非極性介質(zhì)。氟兩相系統(tǒng)的特征在較低的溫度如室溫下，全氟溶劑與大多數(shù)普通有機溶劑如乙醇、甲苯、丙酮、乙醴和四氫吠喃等混溶性很低，分開成兩相(氟相和有機相)。但隨著溫度的升高，普通有機溶劑在全氟溶劑中的溶解度急劇上升，在某一較高的溫度下某些氟溶劑能與有機溶劑很好地

3、互溶成單一相，為有機化學(xué)反應(yīng)提供了良好的均相條件。反應(yīng)結(jié)束后，一旦降低溫度，體系又恢復(fù)為兩相，含催化劑的氟相和含產(chǎn)物的有機相1。圖2氟兩相體系的反應(yīng)原理氟代催化劑的介紹氟兩相體系的最大優(yōu)勢在于均相催化反應(yīng)，使均相催化劑易于從反應(yīng)體系中分離。成功進行氟兩相體系中催化反應(yīng)的關(guān)鍵是氟代催化劑或氟代試劑的開發(fā)。把體積合適、數(shù)量恰當?shù)娜鶊F引入均相催化劑的配體或反應(yīng)試劑的分子結(jié)構(gòu)中，可以大大增加其在全氟溶劑中的溶解度1。最有效的全氟基團可以是含碳較多的直鏈或支鏈烷基，其中也可含有其它雜原子(如QS、NP等)，一般稱之為氟尾(fluorousponytails)1,氟代催化劑的氟分配系數(shù)(fluorou

4、spartitioncoefficients,PFBS=CfluorousPhase/Corganicphase)取決于氟尾的類型、大小和數(shù)量。研究表明，通常隨著氟尾數(shù)量的增多，氟分配系數(shù)明顯增大，氟尾的數(shù)量是控制氟分配系數(shù)的重要因素11o由于F原子的強烈吸電子效應(yīng)，氟尾的引入可能會使氟代催化劑的電子性質(zhì)大大改變，進而影響它們的反應(yīng)性能。為此有必要在氟尾前插入合適的隔離基團，以降低氟尾的強吸電子性。應(yīng)注意的是帶氟尾的芳基試劑或催化劑，如果芳基上的C-H和氟尾上的C-F可以產(chǎn)生偶極-偶極相互作用，將使其在普通有機溶劑中更易溶解，這時就不太適用于氟兩相體系。2.應(yīng)用介紹與討論氟兩相系統(tǒng)的應(yīng)用氟兩相

5、體系作為有機反應(yīng)介質(zhì)惰性的和無毒的全氟溶劑已被作為取代常用有機溶劑的綠色溶劑之一59。Kitazume等仔細研究了全氟溶劑作為Lewis酸催化反應(yīng)的可替代介質(zhì)的使用范圍和限制問題。他們以Hosomic-Sakurai反應(yīng)作研究對象,結(jié)果（表1）顯示,采用溶劑全氟三烷基胺比全氟己烷和全氟-2-丁基四氫呋喃的收率好,同時全氟三乙基胺優(yōu)于全氟三正丁基胺。這可能是由于較短的烷基鏈具有較高的酯溶解性,而且它與該反應(yīng)常用溶劑二氯甲烷的收率相近,又比采用非極性的溶劑己烷時收率高27%。當R為CH2CH2Ph和c-C6H11時,收率幾近定量10。Hosomic-Sakurai反應(yīng)表1在不同溶劑中的Hosomi

6、c-Sakurai烯丙基化反應(yīng)H溶劑產(chǎn)率炭1全氟己烷672全氟-2丁基四氫味喃573全氟三正丁基胺7S4MH.1全頓三乙基胺905二氯甲烷926Z；5HH己烷637CH2O12Ph全氟三乙基胺9885M全氟三乙基胺定量氟兩相體系中的催化反應(yīng)有機催化反應(yīng)以均相催化比多相催化效果更好。均相催化劑活性高，反應(yīng)速率快，但由于和反應(yīng)物料處于同一相態(tài)，難以從反應(yīng)體系中分離出來。最常用的改進方法是把均相催化劑固載化，即把均相催化劑負載在合適的固體上。這樣的處理雖然解決了均相催化劑的分離問題，但是催化劑的催化活性大大下降。利用帶有氟尾的氟代均相催化劑能溶于氟溶劑的特點，在氟兩相體系中進行催化反應(yīng)，既保持了均相

7、催化劑的高活性，又能在反應(yīng)結(jié)束后降低溫度，通過簡單的靜置分層，就能把均相催化劑從反應(yīng)體系中分離出來。這里我們著重講的是氟兩相技術(shù)在替米沙坦中間體合成中的應(yīng)用。替米沙坦的簡介替米沙坦于1999年由德國的BoehringerIngelheim公司在美國首次上市，商品名為Micardis,用于1日1次口服治療高血壓。同年，該公司又以商品名Micardis及GlaxoWellcome公司以商品名Pritor在德國上市共同銷售。1999年12月菲律賓上市本品。2000年澳大利亞、比利時、英國上市本品。本品在其它歐洲國家也已登記，用于治療原發(fā)性高血壓。日本在申請上市中。同時，本品與利尿劑、本品與鈣拮抗劑的

8、復(fù)方制劑也在申請上市中。替米沙坦是一種特異性血管緊張素II受體（ATi型）拮抗劑。替米沙坦替代血管緊張素II受體與AT受體亞型（已知的血管緊張素II作用位點）高親和性結(jié)合。替米沙坦在AT,受體位點無任何部位激動劑效應(yīng)，替米沙坦選擇性與ATi受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久。替米沙坦對其他受體（包才AT2和其它特征更少的AT受體）無親和力。上述其它受體的功能尚未可知，由于替米沙坦導(dǎo)致血管緊張素II水平增高，從而可能引起的受體過度刺激效應(yīng)亦不可知。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。替米沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶II,該酶亦可降解緩激膚作用增強導(dǎo)致的不良反應(yīng)。3-甲基-4-正丁血:胺基巧-氨基苯

9、甲酸甲酯（I）的合成133-甲基-4-正丁酗:胺基-5-氨基苯甲酸甲酯是一種新型的藥物中間體，通過在苯環(huán)上添加減少基團，或取代氨基上的氫，可制備不同藥物如治療血管緊縮的藥物。其最為主要用途是通過對3-甲基-4-正丁酗:胺基-5-氨基苯甲酸甲酯環(huán)合水解得到4-甲基-6-甲氧玻基苯并咪陛，再與N-甲基鄰苯二胺縮合，生成的產(chǎn)物再與4-澳甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯縮合、水解得到最終產(chǎn)物一一替米沙坦。傳統(tǒng)酯化方法合成3-甲基-4-正丁酬:胺基-5-氨基苯甲酸甲酯（I）向250mL干燥茄形瓶中加入（60mmol）3-甲基-4-氨基苯甲酸（III）,68mL甲醇、（98mmol）濃硫酸，加熱回流8h。減壓蒸除甲

10、醇，將殘留液傾入150mL冰水中，氮水調(diào)pH=9,抽濾,濾餅反復(fù)水洗，干燥，得淡黃色粉末狀固體，收率傳統(tǒng)酯化方法合成reflux30H3-甲基-4-正丁Mt胺基傳統(tǒng)的方法存在一定的缺點：采用濃硫酸作催化劑，存在副反應(yīng)多、產(chǎn)品精制和原料回收難度大、腐蝕設(shè)備和增加成本等缺點，產(chǎn)品純度不高，后處理中含有大量的酸性廢水，造成環(huán)境污染，且該反應(yīng)時間較長，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。氟兩相酯化方法合成3-甲基-4-正丁酬:胺基-5-氨基苯甲酸甲酯（IV）以Yb（OPf）3為催化劑，并以全氟泰烷（Cl0Fl8,順式和反式的混合物）為氟溶劑，對該反應(yīng)進行醇酸比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間等實驗條件對反應(yīng)的影響研究。+ CHOH

11、Yb(OP%COOH氟兩相酯化方法合成COOCH33-甲基-4-正丁酬:胺基巧-氨基苯甲酸甲酯（IV）醇酸比對酯化反應(yīng)的影響實驗固定3-甲基-4-氨基苯甲酸（III）的投量，通過改變甲醇的量來調(diào)節(jié)醇酸比，從而研究醇酸比對酯化反應(yīng)的影響，結(jié)果列于下表。從表中可看出，隨著醇酸比增大，醋化得率不斷提高，當醇酸比為3:1時，得率能夠達到98%當醇酸比為6:1時得率有所下降，這是由于體系中醇的大量增加降低了有機相和氟相的互溶性，從而影響了反應(yīng)的進行。因此再加上經(jīng)濟方面的考慮，醇酸比以3:1較合適。博酸比It12ti3：14rI5tI611得率恢637798999894注:3-甲基-氨基苯甲酸（III）,

12、Yb（OPf）3,全氟泰烷30mL,T=100c反應(yīng)4h,得率以3-甲基-4-氨基苯甲酸（III）計。溫度對酯化反應(yīng)的影響從下表得知，反應(yīng)隨溫度升高酯化得率也有所增大，當反應(yīng)溫度為100c時，得率有了很大幅度的提高，這是因為在此溫度下，氟相與有機相互溶成均相，體系能有效進行酯化反應(yīng)，隨著溫度的繼續(xù)升高，得率變化不明顯，率反而有比較大的降低，這可能是由于氟溶劑的揮發(fā)所致。反應(yīng)溫度對酯化反應(yīng)的影響反應(yīng)溫度/U406080100120140得率213552999889注:3-甲基-4-氨基苯甲酸(III),甲醇，Yb(OPf)3,全氟泰烷30mL反應(yīng)4h,得率以3-甲基-4-氨基苯甲酸(III)計。

13、催化劑用量對酯化反應(yīng)的影響固定(40mmo1)3-甲基-4-氨基苯甲酸(III)和(120mmo1)甲醇的投料，改變催化劑Yb(OPf)3的用量，100c下反應(yīng)，其結(jié)果見下表。由表可知，Yb(OPf)3的催化活性是很明顯的。當催化劑用量為mol%時，酯化得率已達到99%,繼續(xù)增加催化劑的用量得率不變。和先前報道的用Ln(OPf)3催化酯化時所需10mol%的催化劑量相比，可以說明Yb(OPf)3是比Ln(OTf)3更有效的酯化催化劑。催化劑用量對酯化反應(yīng)的影響催化劑用量/mo%0J0.20,30.405得率%38S3999999注:3-甲基-4-氨基苯甲酸(III),甲醇，全氟泰烷30mL,T

14、=100C,反應(yīng)4h,得率以3-甲基-4-氨基苯甲酸(III)計。氟相和有機相相比對酯化反應(yīng)的影響實驗通過改變?nèi)掏?C10F18)的量來調(diào)節(jié)氟相和有機相相比，研究相比對酯化反應(yīng)的影響，結(jié)果列于下表，可見氟相和有機相相比對于酯化反應(yīng)影響不大，隨著氟相比例的增大酯化得率有略微地升高，從經(jīng)濟上考慮，取氟相和有機相相比為5/1。氟相和有機相相比對酯化反應(yīng)的影響V的小2/1y5/16/1得率伙93%9999注:3-甲基-4-氨基苯甲酸（III）,甲醇，全氟泰烷30mL,T=100C,反應(yīng)4h,得率以3-甲基-4-氨基苯甲酸（III）計。氟相循環(huán)使用次數(shù)對反應(yīng)的影響以Yb（OPf）3為催化劑，C10F

15、18為全氟溶劑為例：循環(huán)使用5次氟相中的催化劑還能保持相當高的活性，從第一次至第五次循環(huán)催化反應(yīng)的得率基本保持不變。UVVis和9FNMR分析結(jié)果顯示沒有催化劑的損失，而且TLC顯示沒有副產(chǎn)物生成。但隨著氟相循環(huán)使用次數(shù)的繼續(xù)增加產(chǎn)物得率有所下降，這是由于在操作過程中不可避免的氟相流失造成的。氟相循環(huán)使用次數(shù)對反應(yīng)的影響次數(shù)12345670得率9999989g9993（平均）3.參考文獻1史鴻鑫.氟兩相體系及其在有機合成中的應(yīng)用J.云南化工.2005(05)2CavazziniM,MontanariF,PozziG,etalPerfluorocarbonsolublecatalystsandr

16、eagentsandtheapplicationofFBS(fluorousbiphasesystem)toorganicsynthesisJ.JFluorineChem.1994,94(2):183193.3廖永衛(wèi)，陳衛(wèi)平.氟兩相催化反應(yīng)的進展J.有機化學(xué)，2001,21(3):181190.I.T.Horvath,RabaiJ,.Patent5463082(1995).JulietteJJJ,RutherfordD,HorvthIT,et.alTransitionMetalCatalysisinFluorousMedia:PracticalApplicationofaNewImmobili

17、zationPrincipletoRhodium-CatalyzedHydroborationofAlkenesandAlkynesJ.JAmChemSoc,1999,121(12):26962704.StuderA,JegerP,WipfP,FluorusSynthesis:UgiandBiginelliCondensationsJ.JOrgChem.1997,62(9):29172924.StuderA,HalidaS,FerrittoR,et.alFluorousSynthesis:AFluorousPhaseStrategyforImprovingSeparationEfficienc

18、yinOrganicSynthesisJ.Science,1997,275(7):823826.DMiagnoSG.,DussaultPH,SchultzJA.FluorousBiphasicSingletOxygenationwithaPerfluoroalkylatedPhotosensitizerJ.JAmChemSoc,1996,118(22):531425313.CurranDP,HadidaS.Tris(2-(perfluorohexyl)ethyl)tinHydride:ANewFluorousReagentforUseinTraditionalOrganicSynthesisandLiquidPhaseCombinatorialSynthesisJ.JAmChemSoc,1996,118(10):25312532.KitazumeT.GreenChemistryDevel