醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課程內(nèi)容概要

1、第一章緒論學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握免疫的概念和功能。2.掌握固有免疫和適應(yīng)性免疫的特點(diǎn)。3.熟悉免疫系統(tǒng)的組成。4.了解免疫學(xué)發(fā)展史上各階段的重要成就。學(xué)習(xí)內(nèi)容一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)概述（一）免疫與免疫學(xué)1.免疫：免疫系統(tǒng)識(shí)別“自己”與“非己”，對(duì)自身成分產(chǎn)生天然免疫耐受，對(duì)非己成分產(chǎn)生排異效應(yīng)的生理反應(yīng)。2.免疫學(xué)研究的基本內(nèi)容：免疫系統(tǒng)的組織結(jié)構(gòu)、免疫系統(tǒng)的生理功能、免疫病理、免疫診斷與免疫防治。（二）免疫系統(tǒng)及其組成部分的主要作用免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫分子組成。1.免疫器官人類中樞免疫器官包括胸腺和骨髓，是T、B細(xì)胞發(fā)育成熟的場(chǎng)所。外周免疫器官包括脾、淋巴結(jié)、粘膜相關(guān)淋巴組織，是成熟T、B細(xì)胞

2、寄居的部位，也是接受抗原刺激、發(fā)生免疫應(yīng)答的主要場(chǎng)所。2.免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞泛指所有參與免疫或與免疫有關(guān)的細(xì)胞。免疫細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞（T、B細(xì)胞和NK細(xì)胞）、抗原提呈細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞及造血干細(xì)胞等。識(shí)別抗原的方式有特異及非特異性之分。3.免疫分子免疫分子指由免疫細(xì)胞分泌或表達(dá)的多肽或蛋白質(zhì)分子，包括T、B細(xì)胞抗原受體、MHC分子、免疫球蛋白、補(bǔ)體、分化抗原和細(xì)胞因子等。免疫分子介導(dǎo)免疫細(xì)胞的免疫識(shí)別、免疫調(diào)節(jié)和免疫效應(yīng)功能。其中：分泌型免疫分子：抗體、補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞因子膜型免疫分子（舉例）：抗原識(shí)別受體、白細(xì)胞分化抗原、組織相容性抗原（三）免疫系統(tǒng)的基本功能免疫防御：

3、指機(jī)體抗御病原體侵襲和對(duì)已侵入病原體及其有害產(chǎn)物清除的一種免疫保護(hù)功能，也即抗感染免疫作用。免疫防御反應(yīng)過高可發(fā)生超敏反應(yīng)；免疫防御反應(yīng)過低可發(fā)生免疫缺陷。免疫自穩(wěn)：指機(jī)體識(shí)別、清除體內(nèi)衰老、損傷或變性細(xì)胞，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的功能。免疫自穩(wěn)功能失調(diào)可發(fā)生自身免疫性疾病。免疫監(jiān)視：指機(jī)體識(shí)別、清除體內(nèi)突變細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的功能。免疫監(jiān)視功能失調(diào)可發(fā)生腫瘤或病毒持續(xù)性感染。（四）免疫應(yīng)答的類型和作用特點(diǎn)1.固有免疫（非特異性免疫、天然免疫）特點(diǎn)：在生物進(jìn)化過程中逐漸形成；無針對(duì)病原體的特異性；在感染早期迅速發(fā)揮作用。2.適應(yīng)性免疫（特異性免疫、獲得性免疫）特點(diǎn)：個(gè)體與抗原物質(zhì)接觸后形成；有針對(duì)病原

4、體的特異性；發(fā)揮作用較晚，在最終清除病原體、防止再感染中起主導(dǎo)作用。固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間存在密切的相互聯(lián)系。（五）適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型及過程適應(yīng)性免疫應(yīng)答分為：細(xì)胞免疫應(yīng)答（CD4+Th1或CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)）和體液免疫應(yīng)答（B細(xì)胞介導(dǎo)）兩型。適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程分為：識(shí)別活化階段增殖分化階段效應(yīng)階段。（六）不適宜的免疫應(yīng)答可導(dǎo)致免疫性疾病。（七）免疫學(xué)及應(yīng)用：免疫學(xué)是研究免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及其功能和免疫學(xué)技術(shù)與醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的生物學(xué)科學(xué)，可應(yīng)用于（1）傳染病預(yù)防（2）疾病治療（3）免疫診斷。二、免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史和重要成就（一）免疫學(xué)開創(chuàng)期用人痘苗預(yù)防天花（二）傳統(tǒng)免疫學(xué)時(shí)期牛痘苗的發(fā)明抗體

5、的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用（三）近代免疫學(xué)時(shí)期免疫耐受的發(fā)現(xiàn)克隆選擇學(xué)說的提出（四）現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期免疫系統(tǒng)的確立特異性免疫應(yīng)答及相關(guān)免疫細(xì)胞表面膜分子的研究免疫技術(shù)的發(fā)展第二章抗原學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握抗原、半抗原的概念和特性。2.掌握抗原決定基的概念和分類。3.熟悉影響抗原免疫原性的因素。4.熟悉抗原的特異性和交叉反應(yīng)的機(jī)理。5.了解抗原的分類。6.了解超抗原、絲裂原、佐劑的概念和特點(diǎn)。學(xué)習(xí)內(nèi)容一、前言基本概念：1.抗原：指能與T/B細(xì)胞抗原受體特異性結(jié)合，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗體或效應(yīng)T細(xì)胞，并能與之在體內(nèi)或體外特異性結(jié)合的物質(zhì)。2.抗原的特性：免疫原性：刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或效應(yīng)T細(xì)胞的能力?？乖裕?/p>

6、免疫反應(yīng)性）：與相應(yīng)抗體或效應(yīng)T細(xì)胞特異性結(jié)合的能力。3.完全抗原：具有免疫原性和抗原性的物質(zhì)。4.不完全抗原（半抗原）：只有抗原性，沒有免疫原性的物質(zhì)。半抗原與蛋白質(zhì)載體結(jié)合后可獲得免疫原性。二、抗原的異物性和特異性（一）異物性抗原免疫原性的本質(zhì)是異物性，是抗原的重要性質(zhì)。抗原與機(jī)體之間的親緣關(guān)系越遠(yuǎn)，組織結(jié)構(gòu)差異越大，異物性越強(qiáng)，其免疫原性就越強(qiáng)。自身物質(zhì)在一定情況下也具有免疫原性。（二）特異性抗原的特異性是指刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答及其與應(yīng)答產(chǎn)物結(jié)合相互作用所顯示的專一性，由抗原分子中的抗原表位所決定。1抗原決定簇(antigenic determinant)：又稱抗原表位（epitope）

7、，是抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學(xué)基團(tuán)，它是與TCR、BCR或抗體特異性結(jié)合的基本結(jié)構(gòu)單位。2抗原表位的類型（1）構(gòu)象表位與順序表位：前者指短肽或多糖殘基在空間上形成的特定的構(gòu)象，也稱非線性表位；后者又稱線性表位，由連續(xù)性線性排列的短肽構(gòu)成。（2）B細(xì)胞表位與T細(xì)胞表位：B細(xì)胞受體（BCR）或抗體識(shí)別的抗原表位可為構(gòu)象性或線性表位；T細(xì)胞識(shí)別的抗原表位為線性表位。3共同抗原表位和交叉反應(yīng)不同抗原之間含有的相同或相似抗原表位稱為共同抗原表位。將某種抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體，與具有相同或相似抗原表位的他種抗原發(fā)生的反應(yīng)，稱為交叉反應(yīng)（cross-reaction）。三、影響抗原免疫原性的因素（一

8、）抗原理化特性的影響1.化學(xué)性質(zhì)：蛋白質(zhì)多糖脂類、核酸2.分子大?。捍蠓肿游镔|(zhì)免疫原性強(qiáng)。分子量大，表面抗原決定基多，在體內(nèi)停留時(shí)間長。3.化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)：含芳香族氨基酸的蛋白質(zhì)免疫原性強(qiáng)4.分子構(gòu)象和易接近性。分子構(gòu)象：決定抗原分子能否與相應(yīng)淋巴細(xì)胞表面的抗原受體結(jié)合；易接近性：抗原分子的特殊化學(xué)基團(tuán)與淋巴細(xì)胞表面相應(yīng)受體相互接觸的難易程度。5.物理狀態(tài)：聚合狀態(tài)單體；顆粒性可溶性（二）宿主因素的影響1.異物性：來自體外的非己物質(zhì)或機(jī)體免疫細(xì)胞從未與之接觸過的物質(zhì)，包括異種、同種異體、自體組織成分。2.遺傳因素：不同的個(gè)體可因遺傳背景不同而對(duì)同一抗原產(chǎn)生強(qiáng)弱不同的應(yīng)答。影響機(jī)體免疫應(yīng)答的最重

9、要的遺傳因素是主要組織相容性復(fù)合體（MHC）。3.年齡、性別和健康狀態(tài)（三）免疫方法的影響：抗原劑量、免疫途徑、免疫次數(shù)和間隔時(shí)間、佐劑四、抗原的種類（一）根據(jù)抗原性能分類：完全抗原、半抗原（二）根據(jù)抗體產(chǎn)生是否需要T細(xì)胞輔助分類胸腺依賴性抗原（TD抗原）：此類抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體有賴于T細(xì)胞輔助。多數(shù)天然抗原屬TD抗原，如病原微生物、外毒素、血細(xì)胞、血清蛋白等；胸腺非依賴性抗原（TI抗原）：此類抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體無需T細(xì)胞輔助。少數(shù)天然抗原屬TI抗原，如細(xì)菌脂多糖、莢膜多糖及聚合鞭毛素等。（三）根據(jù)抗原與機(jī)體的親緣關(guān)系分類1.異種抗原：病原生物細(xì)菌代謝產(chǎn)物：外毒素與類毒素動(dòng)物免疫血清（

10、雙重性）2.同種異型抗原：人類血型抗原：ABO，Rh人類組織相容性抗原系統(tǒng)（HLA）3.自身抗原：隱蔽抗原、修飾抗原、自身正常組織4.異嗜性抗原：不同物種間共有的抗原，它們間可產(chǎn)生交叉反應(yīng)。（四）根據(jù)抗原是否在抗原提呈細(xì)胞內(nèi)合成分類外源性抗原和內(nèi)源性抗原外源性抗原：指非APC自身產(chǎn)生的抗原，須被APC攝取，并以MHC-類分子結(jié)合成復(fù)合物的形式被提呈給T細(xì)胞。內(nèi)源性抗原：免疫效應(yīng)細(xì)胞的靶細(xì)胞自身所產(chǎn)生的抗原，與MHC-類分子組成復(fù)合物，表達(dá)于細(xì)胞表面并被提呈給CTL，包括腫瘤抗原、病毒感染細(xì)胞合成的抗原等。（五）其他分類法：天然抗原、人工抗原、合成抗原、顆粒性抗原、可溶性抗原等五、超抗原、絲裂原

11、和佐劑（一）超抗原（SAg）概念：是一類只需極低濃度即可激活多個(gè)淋巴細(xì)胞克隆，產(chǎn)生極強(qiáng)免疫應(yīng)答的抗原性物質(zhì)。普通抗原激活的淋巴細(xì)胞克隆數(shù)約為1/1061/104，超抗原為220%。超抗原的特點(diǎn)：不需經(jīng)APC加工，可直接與MHC-類分子結(jié)合，無MHC限制性，但需APC參與。一端與APC表面MHC-類分子結(jié)合，另一端與TCR V結(jié)合。無嚴(yán)格的抗原特異性。分類：外源性超抗原、內(nèi)源性超抗原。超抗原與臨床：與食物中毒、自身免疫性疾病等疾病的發(fā)生有關(guān)。（二）絲裂原概念：指能夠非特異多克隆刺激T/B淋巴細(xì)胞發(fā)生有絲分裂的物質(zhì)。絲裂原多為植物種子中提取的糖蛋白，能與淋巴細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激靜止的淋巴細(xì)胞發(fā)生

12、轉(zhuǎn)化，形成淋巴母細(xì)胞。根據(jù)此特性建立了淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，用于判斷淋巴細(xì)胞功能。絲裂原主要包括植物血凝素、刀豆蛋白A、美洲商陸、脂多糖、葡萄球菌A蛋白。（三）佐劑概念：與抗原一起或先于抗原注入機(jī)體，能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)該抗原的免疫應(yīng)答能力或改變免疫應(yīng)答類型的物質(zhì)。佐劑的作用機(jī)制：增加抗原在體內(nèi)滯留時(shí)間、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞處理抗原能力、刺激淋巴細(xì)胞增殖分化等。佐劑的用途：臨床：抗腫瘤、治療慢性感染；實(shí)驗(yàn)室：免疫動(dòng)物，增加抗體產(chǎn)量。學(xué)習(xí)中需注意的問題本章概念較多，概念與概念之間存在密切的關(guān)系，在學(xué)習(xí)過程中應(yīng)該將這些概念之間的聯(lián)系弄清楚。思考題：1研制疫苗時(shí)，可通過那些方法提高其免疫原性，以達(dá)到良好的應(yīng)用效果？2輸

13、血前為什么要嚴(yán)格核對(duì)血型？“O型血的人是萬能供血者”的說法對(duì)嗎？3腎小球腎炎屬于自身免疫性疾病，臨床上為什么要用青霉素治療？第三章免疫球蛋白和抗體學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握免疫球蛋白、抗體和單克隆抗體的概念。2.掌握免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)、水解片段及其作用、免疫球蛋白的功能。3.熟悉免疫球蛋白的功能區(qū)及其主要功能。4.熟悉五類免疫球蛋白的主要特性與功能。5.熟悉免疫球蛋白的血清型。6.熟悉單克隆抗體在實(shí)際工作中的應(yīng)用；7.了解免疫球蛋白的J鏈和分泌片的作用。8.了解單克隆抗體的制備方法。9.了解免疫球蛋白基因的基本結(jié)構(gòu)、重排和表達(dá)、免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換。學(xué)習(xí)內(nèi)容一、前言基本概念：1抗體（antibody，A

14、b）：指B細(xì)胞識(shí)別抗原后增殖分化為漿細(xì)胞所產(chǎn)生的能與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合、具有免疫功能的球蛋白。2免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）：指具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白?？煞譃榉置谛秃湍ば蛢煞N，前者主要存在于血清等體液中，如Ab；后者稱膜型免疫球蛋白（membrane Ig，mIg），是B細(xì)胞膜上的抗原受體。二、免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)（一）、免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)：由兩條相同的重鏈（H鏈）和兩條相同的輕鏈（L鏈）經(jīng)二硫鍵連接成的四肽鏈。1.四肽鏈：（1）H鏈：H鏈的種類：分為五種，即、。H鏈與Ig類的關(guān)系：相應(yīng)地將Ig分為五類，即IgM、IgG、IgA、IgD、IgE。H鏈與Ig的

15、亞類：IgG有IgG1IgG4，IgA有IgA1和IgA2，IgM有IgM1和IgM2，其它類Ig無亞類。（2）L鏈：L鏈的型：分為兩型，即型和型。L鏈的亞型：型有14，型無亞型。（3）二硫鍵：2.可變區(qū)和恒定區(qū)（1）可變區(qū)（variable region，V區(qū)）位置：L鏈近N端的1/2（VL），H鏈近N端的1/4或1/5（VH）。特點(diǎn)：氨基酸的種類和排列順序隨抗體的特異性不同而變化。高變區(qū)（hypervariable region，HVR）：又稱互補(bǔ)決定區(qū)（complementarity determing region，CDR），包括CDR1、CDR2、CDR3。決定Ab的特異性。骨架區(qū)：

16、起支架作用。（2）恒定區(qū)（constant region，C區(qū)）位置：L鏈的近C端的1/2（CL），H鏈的近C端的3/4或4/5（CH）.特點(diǎn)：氨基酸的種類和排列順序比較恒定。（二）免疫球蛋白的功能區(qū)及其主要功能L鏈功能區(qū)：有兩個(gè)，即VL、CL。H鏈功能區(qū)：有4個(gè)或5個(gè)，即VH、CH1、CH2、CH3、（CH4）。各功能區(qū)的主要功能：VH、VL：結(jié)合抗原的部位。CH1、CL：具有Ig同種異型的遺傳標(biāo)志。IgG的CH2、IgM的CH3：具有補(bǔ)體C1q結(jié)合位點(diǎn)。IgG的CH2：與IgG通過胎盤有關(guān)。IgG的CH3：可與吞噬細(xì)胞上的IgG Fc受體結(jié)合。IgE的CH2、CH3：可與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒

17、細(xì)胞上的IgE Fc受體結(jié)合。鉸鏈區(qū)：位置：位于CH1與CH2之間。特點(diǎn)：含大量脯氨酸，有彈性，可伸展。IgM和IgE無鉸鏈區(qū)。（三）J鏈和分泌片1. J鏈（joining chain）由漿細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，將Ig單體連接成多聚體，如參與IgA二聚體和IgM五聚體的連接。2.分泌片（secretory piece，SP）由黏膜上皮細(xì)胞合成的糖蛋白，與IgA二聚體結(jié)合，組成分泌型IgA。作用是抵抗蛋白酶降解、介導(dǎo)IgA二聚體通過黏膜細(xì)胞。（四）免疫球蛋白的水解片段1.木瓜蛋白酶水解片段裂解部位：H鏈鏈間二硫鍵近N端。裂解片段：2個(gè)Fab片段（fragment antigen binding，F(xiàn)a

18、b），1個(gè)Fc片段（fragment crystalizable，F(xiàn)c）。2.胃蛋白酶水解片段裂解部位：H鏈鏈間二硫鍵近C端。裂解片段：1個(gè)具有雙價(jià)抗體活性的F(ab)2和若干無活性的小分子片段pFc。三、免疫球蛋白的血清型Ig本身又可作為一種抗原，能激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。Ig有三類不同抗原表位：同種型、同種異型和獨(dú)特型。（一）同種型（isotype）是指同一種屬所有個(gè)體的免疫球蛋白分子共有的抗原特異性標(biāo)志。Ig同種型抗原特異性因種屬不同而異，為種屬型標(biāo)志。根據(jù)Ig重鏈恒定區(qū)的抗原特異性不同，分為類和亞類；根據(jù)Ig輕鏈恒定區(qū)的抗原特異性不同，分為型和亞型。（二）同種異型（allotype

19、）指同一種屬不同個(gè)體間，同一類型Ig分子所具有的不同的抗原特異性標(biāo)志。為個(gè)體型標(biāo)志，又稱同種異型遺傳標(biāo)志。目前僅在IgG、IgA重鏈恒定區(qū)和輕鏈恒定區(qū)中發(fā)現(xiàn)有同種異型標(biāo)志。IgG的同種異型標(biāo)志稱Gm因子，已發(fā)現(xiàn)有30個(gè)；IgA的同種異型標(biāo)志稱為Am因子，存在于IgA的重鏈恒定區(qū)，有兩種，稱為A2m1和A2m2；m因子是型輕鏈的同種異型標(biāo)志，有三種，分別稱為m1、m2和m3。（三）獨(dú)特型（idiotype）指每個(gè)免疫球蛋白分子可變區(qū)（V區(qū)）肽鏈所具有的抗原特異性標(biāo)志。獨(dú)特型表位由Ig超變區(qū)特有的氨基酸序列和構(gòu)型所決定。四、免疫球蛋白的主要功能（一）可變區(qū)（V區(qū)）的功能：特異性結(jié)合抗原要點(diǎn)：1.由

20、IgV區(qū)，特別是高變區(qū)的空間構(gòu)型所決定。2.不同類別Ig結(jié)合抗原表位的數(shù)目不同。3.在體內(nèi)與Ag結(jié)合，可中和毒素、中和病毒、SIgA可阻止細(xì)胞粘附；在體外與Ag結(jié)合，可出現(xiàn)Ag、Ab反應(yīng)。（二）恒定區(qū)（C區(qū)）的功能1激活補(bǔ)體系統(tǒng)要點(diǎn)：（1）IgG1、IgG2、IgG3和IgM可通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。（2）IgA和IgG4凝聚物可通過旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。2結(jié)合細(xì)胞表面的Fc受體（1）調(diào)理作用（opsonization）：IgG類抗體與相應(yīng)細(xì)菌等顆粒性抗原特異性結(jié)合后，通過其Fc段與吞噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞表面IgG Fc受體（FcR）結(jié)合，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)上述顆粒性抗原吞噬的作用，稱為調(diào)理作用。

21、（2）抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用：IgG類抗體與腫瘤或病毒感染細(xì)胞表面相應(yīng)抗原表位特異性結(jié)合后，再通過其Fc段與NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表面相應(yīng)IgG Fc受體（FcR）結(jié)合，增強(qiáng)或觸發(fā)上述效應(yīng)細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞殺傷破壞的作用，即為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），簡(jiǎn)稱ADCC效應(yīng)。（3）介導(dǎo)型超敏反應(yīng)：IgE的Fc段與嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞表面IgE Fc受體結(jié)合，參與I型超敏反應(yīng)的發(fā)生。3穿過胎盤和黏膜：在人類，IgG是惟一能通過胎盤到達(dá)胎兒體內(nèi)的免疫球蛋白，從而形成嬰兒的天然免疫；I

22、gA可通過呼吸道和消化道粘膜，是局部免疫的重要因素。五、各類免疫球蛋白的主要特性和功能（一）IgG要點(diǎn)：1.出生后3個(gè)月開始合成，35歲達(dá)成人水平。2.是血清中含量最高的Ig。3.是主要的抗感染抗體。4.是唯一能夠通過胎盤的抗體。5.可激活補(bǔ)體、參與調(diào)理作用和ADCC作用。6.能與葡萄球菌蛋白A（SPA）結(jié)合。（二）IgM1是個(gè)體發(fā)育中出現(xiàn)最早的抗體。2是體液免疫應(yīng)答中最先出現(xiàn)的抗體。3是分子量最大的Ig。4是血管內(nèi)抗感染的主要抗體。5激活補(bǔ)體能力強(qiáng)。6天然血型抗體是IgM。（三）IgA分為血清型IgA和分泌型IgA兩種。出生后46個(gè)月開始合成。1.血清型IgA要點(diǎn)：（1）由腸系膜淋巴組織中漿

23、細(xì)胞合成。（2）大多數(shù)是單體。（3）具有一定的抗菌、抗毒素、抗病毒作用。2.分泌型IgA要點(diǎn)：（1）由黏膜固有層的漿細(xì)胞合成。（2）為二聚體。（3）是黏膜局部免疫的主要抗體。（四）IgD要點(diǎn)：1.血清中含量很少，其功能尚不清楚。2. mIgD可作為B細(xì)胞分化成熟的標(biāo)志。（五）IgE要點(diǎn)：1.是正常人血清中含量最少的Ig。2.是引起型超敏反應(yīng)的主要抗體。3.寄生蟲感染時(shí)升高。六、多克隆抗體和單克隆抗體（一）多克隆抗體（polyclonal antibody，PcAb）：由多個(gè)B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的針對(duì)多種抗原表位的不同的抗體。（二）單克隆抗體（monoclonal antibody，McAb）1.概念

24、：由單一克隆雜交瘤細(xì)胞產(chǎn)生的只識(shí)別某一特定抗原表位的同源抗體。2單克隆抗體的制備原理：B細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞融合形成的雜交瘤細(xì)胞從B細(xì)胞獲得能合成和分泌特異性抗體的能力，從骨髓瘤細(xì)胞獲得了在體內(nèi)、外無限增殖的能力，故可于體外培養(yǎng)或腹腔的接種，制備單克隆抗體。3單克隆抗體的制備方法：基本步驟：（1）免疫小鼠：用含有多種抗原表位的天然抗原免疫小鼠。（2）細(xì)胞融合：小鼠脾細(xì)胞+小鼠骨髓瘤細(xì)胞雜交瘤細(xì)胞（3）篩選出能產(chǎn)生特異性抗體的雜交瘤細(xì)胞。（4）克隆化培養(yǎng)。4單克隆抗體的特點(diǎn)及應(yīng)用：（1）特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)高度均一、特異性強(qiáng)、效價(jià)高、少（無）血清交叉反應(yīng)。（2）實(shí)際應(yīng)用：臨床疾病診斷；鑒定細(xì)胞表面分子；分離純

25、化抗原；腫瘤的導(dǎo)向治療；防治移植排斥反應(yīng)、自身免疫病。七、免疫球蛋白的基因結(jié)構(gòu)及其表達(dá)（一）免疫球蛋白胚系基因及其定位人的編碼Ig的基因群的組成：H鏈基因群：位于14號(hào)染色體。由VH、DH、JH、CH四組基因片段組成。鏈基因群：位于2號(hào)染色體。由V、J、C三組基因片段組成。鏈基因群：位于22號(hào)染色體。由V、J、C三組基因片段組成。（二）人類Ig胚系基因結(jié)構(gòu)及其重排和表達(dá)1Ig重（H）鏈胚系基因結(jié)構(gòu)及其重排和表達(dá)包括V區(qū)基因和C區(qū)基因。（1）V區(qū)基因的構(gòu)成：包括3種基因片段。V基因片段（VH）：即可變基因片段（variable gene segment）65個(gè)。編碼CDR1、CDR2和骨架區(qū)13

26、。D基因片段（DH）：即多樣性基因片段（diversity gene segment）27個(gè)。編碼CDR3。J基因片段（JH）：即連接基因片段（joining gene segment）6個(gè)。編碼骨架區(qū)4，并將V區(qū)基因與C區(qū)基因連接。V、D、J基因連接成連續(xù)的DNA，編碼整個(gè)V區(qū)。（2）C區(qū)基因：C區(qū)基因片段依次是：C、C、C3、C1、C1、C2、C4、C、C2。重排和表達(dá)：在核內(nèi)經(jīng)D-J重排后，再V-DJ重排（H）鏈形成初級(jí)RNA轉(zhuǎn)錄體。經(jīng)剪接加成mRNA。合成的肽鏈進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，肽鏈配對(duì)結(jié)合。組裝好的Ig移至高爾基體，運(yùn)至細(xì)胞表面。2Ig輕（L）鏈胚系基因結(jié)構(gòu)及其重排和表達(dá)包括鏈基因和鏈基因

27、。（1）鏈基因：V區(qū)基因僅有V、J基因，無D基因。V基因片段（V）：40個(gè)。J基因片段（J）：5個(gè)。鏈的C基因片段：只有一個(gè)。即C。（2）鏈基因：V基因片段（V）：30個(gè)。J基因片段（J）：與C基因片段不分隔開，結(jié)成4個(gè)J-C基因?qū)?。鏈的C基因片段：結(jié)成4個(gè)J-C基因?qū)?。重排和表達(dá)：在核內(nèi)經(jīng)V-J重排（L）鏈形成初級(jí)RNA轉(zhuǎn)錄體。經(jīng)剪接加成mRNA。合成的肽鏈進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，肽鏈配對(duì)結(jié)合。組裝好的Ig移至高爾基體，運(yùn)至細(xì)胞表面。（三）免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換指B細(xì)胞接受抗原刺激后，合成的Ig類別會(huì)從IgM轉(zhuǎn)換成IgG、IgA、IgE等其他類或亞類的Ig。第四章補(bǔ)體系統(tǒng)學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握補(bǔ)體的概念；熟悉補(bǔ)

28、體的理化特性；了解補(bǔ)體系統(tǒng)的組成。2.掌握補(bǔ)體的主要生物學(xué)作用。3.熟悉補(bǔ)體三條激活途徑的激活過程及作用。4.熟悉補(bǔ)體活化的調(diào)控形式、補(bǔ)體受體及其作用。學(xué)習(xí)內(nèi)容一、概述基本概念：補(bǔ)體系統(tǒng)（complement system）：是廣泛存在于人或脊椎動(dòng)物血清、組織液和細(xì)胞膜表面的一組蛋白質(zhì)，具有精密調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)。由補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白和補(bǔ)體受體30余種組分組成，發(fā)揮抗微生物免疫防御、免疫調(diào)節(jié)及免疫效應(yīng)等作用。二、補(bǔ)體的命名經(jīng)典途徑的固有成分按其被發(fā)現(xiàn)的先后順序：C1、C2、C3、C4C9補(bǔ)體系統(tǒng)其他成分以英文大寫字母表示：B因子、D因子、P因子等。補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白多以其功能命名：如C

29、1抑制物、C4結(jié)合蛋白等。補(bǔ)體活化的裂解片段，以該成分的符號(hào)后面附加不寫的英文字母表示，如C3a、C3b等。具有酶活性的成分或復(fù)合物在其符號(hào)上畫一橫線表示。滅活的補(bǔ)體片段在其符號(hào)前加英文字母i表示。三、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成：1補(bǔ)體固有成分：經(jīng)典途徑成分：C1（1q、1r、1s）、C4、C2MBL途徑：MBL、MBSP旁路途徑：B因子、D因子、P因子共同末端通路：C3、C5C92補(bǔ)體的調(diào)節(jié)蛋白：可溶性調(diào)節(jié)蛋白、膜結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白3補(bǔ)體受體四、補(bǔ)體的生物合成和理化性質(zhì)1補(bǔ)體產(chǎn)生部位：多數(shù)在肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。2補(bǔ)體多為糖蛋白，多數(shù)為球蛋白。3補(bǔ)體在血清中含量相對(duì)穩(wěn)定。4補(bǔ)體性質(zhì)不穩(wěn)定。5補(bǔ)體固有成分中C3含量

30、最高，C1q分子量最大。五、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活補(bǔ)體激活有三條途徑：經(jīng)典途徑、甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）途徑和旁路途徑（一）經(jīng)典途徑（classical pathway，CP）的激活過程激活物：Ag-Ab（IgG1IgG3、IgM）復(fù)合物參與成分：C1C9激活順序：C1C4C2C3C5C9激活過程：識(shí)別階段、活化階段及膜攻擊階段（后一階段為共同末端通路）。1.識(shí)別階段要點(diǎn)：（1）C1識(shí)別Ag-Ab復(fù)合物。（2）只有當(dāng)兩個(gè)以上的C1q球型部位與抗體的補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)結(jié)合，才能啟動(dòng)C1的活化（提問問題：見本節(jié)思考題1）。（3）C1q變構(gòu)后，導(dǎo)致C1r和C1s相繼裂解，產(chǎn)生具有蛋白酶活性的C1。2.活化階段要點(diǎn)

31、：（1）形成C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2b）。（2）形成C5轉(zhuǎn)化酶（C4b2b3b）。3.攻膜階段即形成膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解。要點(diǎn)：（1）MAC的形成，即形成C5b6789。（2）MAC的效應(yīng)。（二）MBL途徑在病原微生物感染早期，機(jī)體產(chǎn)生的甘露糖結(jié)合凝集素（mannan-binding lectin，MBL）與細(xì)菌結(jié)合后，導(dǎo)致補(bǔ)體活化。要點(diǎn)：1MBL與細(xì)菌的甘露糖殘基結(jié)合后，再與絲氨酸蛋白酶結(jié)合，形成MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MASP）。2MASP與C1的酶活性相同，以后該途徑的激活過程與經(jīng)典途徑相同。（三）旁路（alternative

32、 pathway，AP）途徑與經(jīng)典途徑的主要不同點(diǎn)：1.不經(jīng)激活C1、C4、C2，在B、D、P因子參與下，直接激活C3；2.激活物是細(xì)菌脂多糖、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgG4和IgA及其他哺乳動(dòng)物細(xì)胞。要點(diǎn)：1形成C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb）。2形成C5轉(zhuǎn)化酶（C3bnBb）。六、補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)（一）補(bǔ)體的自身調(diào)控要點(diǎn)：1補(bǔ)體成分的自身衰變2補(bǔ)體激活發(fā)生受限（二）可溶性補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白及其主要作用1C1抑制物（C1-inhibitor，C1-INH）2C4結(jié)合蛋白（C4 binding protein，C4bp）3H因子（factor H）4I因子（factor I）5S蛋白（S protein）6

33、過敏毒素滅活劑（anaphylatoxins inactivitor，AI）（三）膜結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白及其主要作用1膜輔助因子蛋白（membrane cofactor protein，MCP）2衰變加速因子（decay-accelerating factor，DAF）3同源限制因子（homologous restriction factor，HRF）3膜反應(yīng)性溶血抑制劑（membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL）七、補(bǔ)體的主要生物學(xué)作用（一）溶菌和細(xì)胞溶解作用要點(diǎn)：1.抗體產(chǎn)生之后，可通過經(jīng)典途徑溶菌。2.抗體產(chǎn)生之前，可通過旁路途徑和MBL途徑溶菌。3.病

34、理情況下，可引起自身細(xì)胞溶解。（二）調(diào)理作用：C3b、C4b、iC3b補(bǔ)體活化過程中產(chǎn)生的C3b、C4b和iC3b是一類與IgG抗體不同的非特異性調(diào)理素。他們與細(xì)菌或其他顆粒性抗原結(jié)合后，可被具有相應(yīng)受體（CR1、CR2、CR3）的吞噬細(xì)胞識(shí)別結(jié)合，從而在細(xì)菌/顆粒性抗原與吞噬細(xì)胞之間形成“橋梁”，使吞噬細(xì)胞能夠更為有效的發(fā)揮吞噬作用，此即補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理作用。（三）炎癥介質(zhì)作用：1.過敏毒素作用：C3a、C4a、C5a2.趨化和激活作用：C3a、C5a3.激肽樣作用：C2a（四）免疫復(fù)合物清除作用：C3b、C4b可溶性抗原-抗體復(fù)合物激活補(bǔ)體后，可與補(bǔ)體裂解片段C3b/C4b結(jié)合，形成抗原-抗

35、體-C3b/C4b復(fù)合物。紅細(xì)胞或血小板通過表面相應(yīng)C3b/C4b受體（CR1）與上述免疫復(fù)合物結(jié)合，即產(chǎn)生免疫黏附后，可隨血流將免疫復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟或脾臟內(nèi)，被吞噬細(xì)胞吞噬清除。（五）參與特異性免疫應(yīng)答：參與特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)，免疫細(xì)胞的活化、增殖和分化以及免疫應(yīng)答的直接/間接效應(yīng)。八、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷與疾病（一）補(bǔ)體固有成分的缺陷（二）補(bǔ)體調(diào)節(jié)分子缺陷：C1抑制物缺陷、I因子缺陷及衰變加速因子和保護(hù)素錨定障礙第五章細(xì)胞因子學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握細(xì)胞因子的基本概念、分類及命名。2.掌握細(xì)胞因子的共同特性。3.熟悉各類細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用。4.了解細(xì)胞因子受體概述。5.了解細(xì)胞因子與疾病的關(guān)系和在

36、疾病防治中的應(yīng)用。學(xué)習(xí)內(nèi)容一、基本概念：細(xì)胞因子cytokine（CK）：是指由多種細(xì)胞，特別是免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一類具有多種生物學(xué)活性的小分子多肽或糖蛋白。1CK介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞間的相互作用；2CK既是免疫調(diào)節(jié)分子，又是效應(yīng)分子；3CK與相應(yīng)的受體(CKR)結(jié)合而作用于靶細(xì)胞；4有兩種存在形式：分泌型CK及膜型CK5、CK的作用可體現(xiàn)在：調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血，以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功能。二、細(xì)胞因子的分類及其主要生物學(xué)功能分類方法：（一）根據(jù)來源分：?jiǎn)魏艘蜃?、淋巴因子等（二）根?jù)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能分：1.白細(xì)胞介素（interleukin，IL）：是指主要由白細(xì)胞產(chǎn)生的，

37、能介導(dǎo)白細(xì)胞間或白細(xì)胞與其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子?，F(xiàn)在報(bào)道有29種之多（IL-129）。2.干擾素（interferon）：主要有三種類型。IFN-主要由白細(xì)胞產(chǎn)生，型干擾素IFN-主要由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，型干擾素IFN-主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，型干擾素表：干擾素名稱氨基酸殘基數(shù)受體主要產(chǎn)生細(xì)胞主要功能IFN-166CD118淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞抗病毒、免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)MHC-類分子和類分子的表達(dá)IFN-166CD118成纖維細(xì)胞抗病毒、抗細(xì)胞增殖，免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)MHC-類分子和類分子的表達(dá)IFN-143CD119活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞，抗病毒，促進(jìn)MHC分子表達(dá)和抗原提呈，抑制Th

38、2細(xì)胞3.腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor）：是一類能引起腫瘤組織出血壞死的細(xì)胞因子。由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的稱為TNF；由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生的稱為TNF。主要功能是：殺瘤抑瘤作用、免疫調(diào)節(jié)作用、抗感染作用、致炎作用和致熱作用等。4.集落刺激因子（colony stimulating factor）：指能選擇刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育階段造血干細(xì)胞定向增殖分化、形成某一譜系細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。種類有：G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO、TPO、SCF、multi-CSF等。5.趨化性細(xì)胞因子（chemokine）：是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，分子量多為810kD

39、a的多肽組成。趨化性細(xì)胞因子的主要功能是招募血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入感染發(fā)生的部位。根據(jù)趨化因子多肽鏈近氨基端兩個(gè)半胱氨酸殘基的排列方式，將其分為四個(gè)亞家族：（1）.C-X-C亞家族：以IL-8為代表；（2）C-C亞家族：以MCP-1為代表；（3）C亞家族：以淋巴細(xì)胞趨化因子為代表；（4）C-X3-C亞家族：分形素(fractalkine)是其成員。6.生長因子（growth factor）：是一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子。種類有轉(zhuǎn)化生長因子-（TGF15）、表皮生長因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、血小板衍生的生長因子（P

40、DGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）等。轉(zhuǎn)化生長因子-的作用為：抑制上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和T、B細(xì)胞的增殖；抑制細(xì)胞因子或有絲分裂原誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞和造血細(xì)胞的活化和增殖；抑制巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和Tc細(xì)胞的殺傷活性；促進(jìn)傷口愈合，刺激成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和神經(jīng)膜細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞生長；促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)如膠原蛋白和纖粘連蛋白生成，在細(xì)胞形態(tài)發(fā)生和增殖分化過程中起重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)。三、細(xì)胞因子受體：（一）概述：1CK通過與其細(xì)胞表面相應(yīng)CKR結(jié)合而發(fā)揮作用；2CKR有單體、雙體和多聚體，為跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。（二）細(xì)胞因子受體分類1膜型細(xì)胞因子受體：根據(jù)

41、細(xì)胞因子受體胞膜外區(qū)的結(jié)構(gòu)，將其分為五個(gè)家族：（1）免疫球蛋白超家族（2）型細(xì)胞因子受體家族（3）型細(xì)胞因子受體家族（4）型細(xì)胞因子受體家族（5）趨化性細(xì)胞因子受體家族2可溶性細(xì)胞因子受體（sCKR）：存在于體液中，可由細(xì)胞分泌產(chǎn)生，也可由膜表面的CKR脫落形成。四、細(xì)胞因子的共同特性（一）CK的理化特性及合成分泌特點(diǎn)：1是低分子量(1530kD)多肽或可溶性或糖蛋白：天然的CK由抗原、絲裂原或其他刺激物活化的細(xì)胞分泌；2多以單體形式存在，少數(shù)為二聚體/多聚體；3CK的合成分泌是一個(gè)短暫自限的過程。（二）細(xì)胞因子產(chǎn)生特點(diǎn)：1多源性：一種細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞產(chǎn)生。體內(nèi)多種細(xì)胞都可產(chǎn)生，主要有三類

42、：免疫細(xì)胞、非免疫細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞。2多樣性：一種細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，幾種不同類型的細(xì)胞也可產(chǎn)生一種或幾種相同的細(xì)胞因子。3.自限性：活化細(xì)胞才產(chǎn)生細(xì)胞因子，刺激停止分泌也終止。（三）細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)：1CK可以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌的方式發(fā)揮作用。（1）自分泌：某種細(xì)胞因子的靶細(xì)胞也是其產(chǎn)生細(xì)胞，該因子對(duì)靶細(xì)胞表現(xiàn)出的生物學(xué)作用成為自分泌效應(yīng)。（2）旁分泌：某種細(xì)胞因子的產(chǎn)生細(xì)胞和靶細(xì)胞非同一細(xì)胞，且二者鄰近，則該因子對(duì)靶細(xì)胞表現(xiàn)出的生物學(xué)作用稱為旁分泌效應(yīng)。（3）內(nèi)分泌：少數(shù)細(xì)胞因子在高劑量時(shí)也作用于遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞，表現(xiàn)為內(nèi)分泌效應(yīng)。2以較高的親和力與其受體結(jié)合，具有高效性；3以非特異性

43、方式發(fā)揮作用，且不受MHC限制；4CK的生物學(xué)活性可表現(xiàn)為多效性、重疊性、拮抗效應(yīng)和協(xié)同效應(yīng)：（1）一種CK可對(duì)多種靶細(xì)胞發(fā)揮作用，產(chǎn)生多種不同的生物學(xué)效應(yīng)，稱多效性；（2）幾種不同的CK也可對(duì)同一種靶細(xì)胞發(fā)生作用，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)，稱重疊性；（3）一種CK可以抑制另一種CK的某些生物學(xué)作用，表現(xiàn)為拮抗效應(yīng)；（4）一種CK可以增強(qiáng)另一CK的某些生物學(xué)作用，表現(xiàn)為協(xié)同效應(yīng)。5網(wǎng)絡(luò)性：各種細(xì)胞因子之間在合成分泌、受體表達(dá)、生物學(xué)效應(yīng)等方面相互影響相互調(diào)節(jié)，構(gòu)成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。四、細(xì)胞因子與疾病的關(guān)系和在疾病防治中的應(yīng)用（一）細(xì)胞因子異常與疾病1引發(fā)內(nèi)毒素中毒性休克2與某些腫瘤的形成有

44、關(guān)3與某些免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生有關(guān)：如免疫缺陷病、型超敏反應(yīng)、自身免疫病、移植排斥反應(yīng)等（二）細(xì)胞因子在臨床疾病防治中的應(yīng)用可用于感染性疾病、腫瘤及免疫相關(guān)疾病的治療1細(xì)胞因子臨床應(yīng)用存在下列問題：體內(nèi)效果遠(yuǎn)不如在體外理想；體內(nèi)應(yīng)用毒性反應(yīng)相當(dāng)嚴(yán)重；細(xì)胞因子的半衰期過短（以分鐘計(jì)）。2CK療法可從以下幾個(gè)方面加以改進(jìn)：CK的局部應(yīng)用；誘導(dǎo)機(jī)體持續(xù)產(chǎn)生內(nèi)源性CK；CK導(dǎo)向療法；改進(jìn)CK在體內(nèi)的應(yīng)用方案，聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單獨(dú)用；CK基因療法。第六章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼的抗原系統(tǒng)學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握組織相容性抗原、主要組織相容性抗原（人類白細(xì)胞抗原）、主要組織相容性復(fù)合體（HLA復(fù)合體）的概念。2.

45、掌握HLA復(fù)合體中HLA-類和類基因的組成。3.掌握HLA-類和類抗原分子的結(jié)構(gòu)、分布和主要功能。4.了解HLA復(fù)合體遺傳特征。5.了解HLA在醫(yī)學(xué)上的意義。學(xué)習(xí)內(nèi)容一、基本概念：1組織相容性抗原/移植抗原：代表個(gè)體特異性的同種異型抗原。2主要組織相容性抗原系統(tǒng)(MHAS)：能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，在移植排斥中起決定作用。3主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)：是編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的基因群，緊密連鎖在同一染色體上，具有控制同種移植排斥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)等復(fù)雜功能。4HLA復(fù)合體：是人類的MHC，其編碼的分子表

46、達(dá)于白細(xì)胞上，稱為人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA），為與基因區(qū)分常稱為HLA分子或HLA抗原。二、HLA復(fù)合體及其產(chǎn)物：1.位置：第6號(hào)染色體的短臂。2.基因組成：經(jīng)典HLA-類基因：又稱a基因，有B、C、A三個(gè)基因座位，編碼HLA-類分子的鏈。類基因編碼的鏈與第15號(hào)染色體編碼的2微球蛋白（2-microglobulin，2m）非共價(jià)結(jié)合而成HLA-類分子。經(jīng)典HLA-類基因：D區(qū)，包括DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)，編碼HLA-類分子。免疫功能相關(guān)基因：血清補(bǔ)體成分編碼基因：屬于經(jīng)典的HLA-類基因，包括編碼補(bǔ)體C4、C2、B因子的基因?？乖庸ぬ岢氏嚓P(guān)基

47、因：包括低分子量多肽基因（LMP）、抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（TAP）、HLA-DM、HLA-DO基因和TAP相關(guān)蛋白基因。非經(jīng)典類基因：又稱b基因，包括HLA-E、-F、-G、-H等。目前研究較多的為HLA-E和HLA-G基因。炎癥相關(guān)基因：包括腫瘤壞死因子基因家族、熱休克蛋白基因家族、MHC類相關(guān)基因家族、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族。免疫無關(guān)基因：如21-羥化酶基因及一些假基因三、HLA-類分子/類分子的結(jié)構(gòu)：1HLA-類分子：由鏈和2m非共價(jià)結(jié)合的異二聚體分子。鏈由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成，胞外區(qū)折疊成1、2和3三個(gè)結(jié)構(gòu)域。MHC類分子的結(jié)構(gòu)可分為以下幾個(gè)部分：抗原肽結(jié)合區(qū)：1和2結(jié)構(gòu)域

48、組成抗原肽結(jié)合區(qū)，呈凹槽狀結(jié)構(gòu)，槽兩端封閉，可容納812個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽。組成槽的氨基酸變化大，是HLA-類分子多態(tài)性的基礎(chǔ)。免疫球蛋白樣區(qū)：包括3結(jié)構(gòu)域和2m，兩者非共價(jià)結(jié)合。3結(jié)構(gòu)域是T細(xì)胞的CD8分子識(shí)別結(jié)合的部位，參與誘導(dǎo)T細(xì)胞的活化。2m無種屬特異性，通過與鏈的相互作用，對(duì)HLA-類分子的表達(dá)和維持HLA-類分子鏈天然構(gòu)象的穩(wěn)定性有重要意義。跨膜區(qū)：以螺旋狀穿過胞膜脂質(zhì)雙層，將類分子錨于細(xì)胞膜。胞質(zhì)區(qū)：可能與細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)的傳遞有關(guān)。2HLA-類分子：是由鏈和鏈非共價(jià)結(jié)合的異二聚體分子。兩條肽鏈均由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成。胞外區(qū)各含兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，即1、2和1和2。MHC-類分

49、子的結(jié)構(gòu)可分為以下幾個(gè)部分：抗原肽結(jié)合區(qū)：1和1組成肽結(jié)合槽，片層為槽底，兩側(cè)為螺旋，槽兩端開放，可容納1217個(gè)甚至更多氨基酸殘基組成的抗原肽。組成槽的氨基酸變化大，是類分子多態(tài)性的基礎(chǔ)。免疫球蛋白樣區(qū)：2和2結(jié)構(gòu)域無多態(tài)性，屬免疫球蛋白超家族。2結(jié)構(gòu)域是T細(xì)胞的CD4分子識(shí)別結(jié)合的部位?？缒^(qū)、胞內(nèi)區(qū)：四、HLA-類/類抗原的分布：1HLA-類抗原的分布：廣泛分布于所有有核細(xì)胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞，以淋巴細(xì)胞密度最高。少數(shù)細(xì)胞如分化某一階段的滋養(yǎng)層細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和成熟紅細(xì)胞尚未檢出類分子。2HLA-類抗原的分布：主要分布于單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞表面。其表達(dá)

50、水平與細(xì)胞分化及抗原刺激有關(guān)，如DC和成熟B細(xì)胞高表達(dá)，前B細(xì)胞不表達(dá)等。某些情況下，活化的T細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等也表達(dá)。五、HLA-類/類抗原的主要功能：1引起移植排斥反應(yīng)2抗原提?首饔茫?/spanMHC以其產(chǎn)物提呈抗原肽進(jìn)而激活T細(xì)胞，由此形成T細(xì)胞對(duì)抗原和MHC分子的雙重識(shí)別，MHC在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。3制約免疫細(xì)胞間的相互作用MHC限制性4誘導(dǎo)胸腺內(nèi)前T細(xì)胞分化表：HLA-類/類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)HLA抗原類別分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布功能類A,B,C鏈44KD2m12KD1+2共顯性所有有核細(xì)胞表面識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與CD8結(jié)

51、合，對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用類DR,DQ,DP鏈34KD鏈29KD1+1共顯性APC,活化的T細(xì)胞識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與CD4結(jié)合，對(duì)Th的識(shí)別起限制作用2m編碼基因在第15號(hào)染色體六、HLA復(fù)合體的遺傳特征：1單倍型：指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。單倍型作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代遺傳給子代。個(gè)體中的兩個(gè)HLA單元型（分別來自父親和母親）組成HLA基因型?；蛐捅磉_(dá)產(chǎn)物構(gòu)成該個(gè)體HLA抗原的特異性型別，稱為HLA表型。2多態(tài)性現(xiàn)象：指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因。MHC的多態(tài)性是一個(gè)群體概念，指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。形成原因：HLA基因結(jié)構(gòu)變異；復(fù)等

52、位基因；共顯性。 HLA多態(tài)性的產(chǎn)生意義： HLA的多態(tài)性從基因的儲(chǔ)備上造就了對(duì)入侵病原體的反應(yīng)性和易感性不同的個(gè)體，賦予物種極大的應(yīng)變能力，是自然選擇的結(jié)果，有利于維持人類的生存和延續(xù)；實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制：個(gè)體的遺傳背景決定了其對(duì)特定抗原是否產(chǎn)生應(yīng)答，以及應(yīng)答水平的強(qiáng)弱；使MHC成為個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志；增加了尋找合適同種器官移植供者的難度。3連鎖不平衡：HLA復(fù)合體等位基因在人群中有各自的基因頻率?；蝾l率是指群體中攜帶某一等位基因的個(gè)體數(shù)目與攜帶該基因座位各等位基因個(gè)體數(shù)目總和的比例。連鎖不平衡是指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻

53、率。由于HLA復(fù)合體各座位的等位基因緊密連鎖，使得實(shí)際上各基因并非隨機(jī)地組成單倍型，某些等位基因經(jīng)常（或很少）連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。連鎖不平衡的存在告訴人們?cè)趯ふ艺{(diào)控免疫應(yīng)答或決定疾病易感性基因的時(shí)候，不要被假象所迷惑，應(yīng)根據(jù)連鎖分析，找出疾病關(guān)聯(lián)的主要、次要成分。七、HLA在醫(yī)學(xué)上的意義：1HLA與器官移植2HLA與輸血反應(yīng)3HLA與疾病的關(guān)聯(lián)4HLA與法醫(yī)學(xué)的關(guān)系5HLA分子的異常表達(dá)與疾病的關(guān)系備注：本章內(nèi)容屬免疫學(xué)中的難點(diǎn)，務(wù)必將各有關(guān)概念理解透徹。第七章 免疫器官的組成和主要作用學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握免疫系統(tǒng)的組成及基本功能。2.掌握T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育成熟過程。3.掌握B細(xì)胞在

54、骨髓中的發(fā)育過程。4.熟悉免疫器官的結(jié)構(gòu)和功能學(xué)習(xí)內(nèi)容免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答、發(fā)揮免疫功能的組織系統(tǒng)，由免疫器官和組織、免疫細(xì)胞及免疫分子組成。免疫器官(immune organs)又稱淋巴器官，是免疫細(xì)胞發(fā)生、分化、發(fā)育、成熟或定居及介導(dǎo)免疫應(yīng)答的場(chǎng)所，人的免疫器官按其發(fā)生和功能不同分為：一中樞免疫器官(central immune organs)也稱初級(jí)淋巴器官，包括骨髓和胸腺，是免疫細(xì)胞發(fā)生、分化、發(fā)育和成熟的場(chǎng)所。（一）骨髓是B細(xì)胞分化、成熟及B細(xì)胞再次應(yīng)答的場(chǎng)所，也是各類血細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)生的場(chǎng)所。1. B細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育成熟：B細(xì)胞來源于骨髓的祖B細(xì)胞，在骨髓中分化，成熟，表

55、達(dá)功能性BCR。（1）祖B細(xì)胞（pro-B）表達(dá)Ig/Ig異源二聚體。（2）前B細(xì)胞（pre-B）表達(dá)H鏈及替代輕鏈，表達(dá)pre-BCR。（3）未成熟B細(xì)胞（immature B）未成熟B細(xì)胞表達(dá)BCR，為mIgM，如受自身抗原刺激，則發(fā)生免疫耐受，是B細(xì)胞中樞耐受的主要機(jī)制。（4）成熟B細(xì)胞（mature B）成熟B細(xì)胞同時(shí)表達(dá)mIgM和mIgD，受抗原刺激能分化為漿細(xì)胞，分泌Ab，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。2. B細(xì)胞中樞免疫耐受的形成未成熟B細(xì)胞表達(dá)mIgM，可通過受體編輯（receptor editing）改變其特異性，即發(fā)生VJ的再次重排，合成新的輕鏈。（二）胸腺是T細(xì)胞發(fā)育、分化和成熟的場(chǎng)

56、所。胸腺分為皮質(zhì)和髓質(zhì)。皮質(zhì)又分為淺皮質(zhì)區(qū)和深皮質(zhì)區(qū)；胸腺提供了T細(xì)胞分化、成熟的微環(huán)境；通過胸腺上皮細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、胸腺肽類分子并表達(dá)MHC分子等，誘導(dǎo)、促進(jìn)T細(xì)胞的分化、發(fā)育和成熟。T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育成熟來源于骨髓的祖T細(xì)胞在胸腺中分化、成熟，表達(dá)功能性TCR，并獲得MHC限制性和自身免疫耐受兩個(gè)重要生物學(xué)特性。1雙陰性階段剛進(jìn)入胸腺的祖T細(xì)胞，既不表達(dá)CD4分子，亦不表達(dá)CD8分子，故稱雙陰性（DN）T細(xì)胞，即CD4-CD8-T細(xì)胞，此時(shí)也不表達(dá)CD3。2雙陽性階段此時(shí)T細(xì)胞表達(dá)CD4+CD8+即為雙陽性（DP）細(xì)胞；先表達(dá)TCR鏈和pTCR，爾后表達(dá)功能性TCR及CD3。3單陽性階

57、段DP T細(xì)胞進(jìn)一步分化為CD4+或CD8+T細(xì)胞，即單陽性（SP）T細(xì)胞。4T細(xì)胞的陽性選擇和陰性選擇（1）陽性選擇（positive selection）在胸腺皮質(zhì)中，CD4+CD8+雙陽性T細(xì)胞，其TCR能與胸腺基質(zhì)細(xì)胞表面的MHC/類分子-抗原肽結(jié)合，且具適當(dāng)親和力的DP細(xì)胞分化為單陽性（SP）T細(xì)胞，其中與類分子結(jié)合的DP細(xì)胞分化為CD8+T細(xì)胞（SP）；與類分子結(jié)合的DP細(xì)胞分化為CD4+T細(xì)胞（SP）；而不能與MHC-抗原肽結(jié)合或親和力過高的DP細(xì)胞則發(fā)生凋亡遭克隆清除。此過程也稱為胸腺的陽性選擇。生物學(xué)意義：賦予成熟的T細(xì)胞具有MHC限制性。（2）陰性選擇（negative s

58、election）經(jīng)歷陽性選擇的SP細(xì)胞在胸腺的皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)還須經(jīng)歷陰性選擇：凡是能識(shí)別自身抗原-MHC復(fù)合物、且具有高親和力的SP細(xì)胞發(fā)生凋亡遭克隆清除，其實(shí)質(zhì)是清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，即陰性選擇。生物學(xué)意義：賦予成熟的T細(xì)胞具有自身免疫耐受的特性。T細(xì)胞經(jīng)三個(gè)發(fā)育階段及胸腺選擇后成為成熟T細(xì)胞，遷出胸腺進(jìn)入外周T細(xì)胞庫。二外周免疫器官(peripheral immune organs)也稱次級(jí)淋巴器官，是成熟T、B細(xì)胞定居和啟動(dòng)初次免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。（一）淋巴結(jié)淋巴結(jié)表面有被膜，其實(shí)質(zhì)分為皮質(zhì)區(qū)和髓質(zhì)區(qū)。淺皮質(zhì)區(qū)，是成熟B細(xì)胞定居的場(chǎng)所，也稱非胸腺依賴區(qū)，區(qū)內(nèi)含淋巴濾泡（淋巴小節(jié)）、生

59、發(fā)中心（germinal center，GC）即次級(jí)淋巴濾泡，后者是產(chǎn)生抗體的場(chǎng)所；深皮質(zhì)區(qū)也稱副皮質(zhì)區(qū)，是成熟T細(xì)胞定居的場(chǎng)所，也稱胸腺依賴區(qū)，該區(qū)內(nèi)有內(nèi)皮細(xì)胞組成的毛細(xì)血管后微靜脈（PCV）也稱高內(nèi)皮小靜脈（HEV），是淋巴細(xì)胞再循環(huán)的通道。髓質(zhì)區(qū)主要為B細(xì)胞和漿細(xì)胞，部分T細(xì)胞及M。淋巴結(jié)的功能。（二）脾脾外層有被膜，脾實(shí)質(zhì)分為白髓和紅髓。白髓內(nèi)有動(dòng)脈周圍淋巴鞘（PALA），含大量T細(xì)胞，為T細(xì)胞區(qū)；脾小節(jié)（淋巴濾泡）為B細(xì)胞區(qū)，含大量B細(xì)胞。脾內(nèi)初級(jí)濾泡，受抗原刺激后形成生發(fā)中心（次級(jí)濾泡）。紅髓由脾索和脾血竇組成。脾索內(nèi)含B細(xì)胞、漿細(xì)胞和M及DC。白髓、紅髓交界處為邊緣區(qū)，內(nèi)含T、B

60、細(xì)胞和M；邊緣竇是淋巴細(xì)胞由血液進(jìn)入淋巴組織的重要通道。脾臟的功能。3.皮膚黏膜相關(guān)淋巴組織粘膜相關(guān)淋巴組織（mucosal-associated lymphoid tissue, MALT）指廣泛分布于呼吸道、泌尿道及消化道等粘膜組織中的彌散性淋巴組織和淋巴小節(jié)（如扁桃體、腸集合淋巴結(jié)和闌尾等）。包括腸、鼻、支氣管相關(guān)淋巴組織，亦被稱為粘膜免疫系統(tǒng)。MALT是人體重要的防御屏障，也是發(fā)生局部特異性免疫應(yīng)答的主要部位。MALT內(nèi)含微褶細(xì)胞（M細(xì)胞），為一抗原轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞；上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL），在粘膜免疫中起重要作用。MALT產(chǎn)生大量分泌型IgA（sIgA），在粘膜局部免疫應(yīng)答中起重要作用。第八