-藥物合成反應3-PPT課件

1、第三章 烷基化反應7/22/2022 定義：用烴基取代有機分子中的氫原子，包括在某些官 能團(如羥基、氨基、巰基等)或碳架上的氫原子， 均稱為烴化反應。 范圍：引入的烴基包括飽和的、不飽和的、脂肪的、芳 香的，以及許多具有各種取代基的烴基。 烴化反應：氧原子上的烴化反應氮原子上的烴化反應碳原子上的烴化反應7/22/2022第一節(jié) 氧原子上的烴化反應一、醇的O-烴化1鹵代烴為烴化劑醇在堿(鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)存在下與鹵代烴反應生成醚的反應是Williamson 于1850 年發(fā)現(xiàn)的，稱為Williamson 合成，是制備混合醚的有效方法。7/22/2022反應機理反應為親核取代反應，可以是

2、單分子，也可以是雙分子的，這取決于鹵代烴的結(jié)構(gòu)。通常伯鹵代烴發(fā)生雙分子親核取代反應。7/22/2022反應溶劑：可用參加反應的醇也可將醇鹽懸浮在醚類(如乙醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚等)、芳烴(如苯或甲苯)、極性非質(zhì)子溶劑(如DMSO、DMF 或HMPTA)或液氨中。質(zhì)子溶劑有利于鹵代烴的解離，但能與RO-發(fā)生溶劑化作用明顯地降低了RO-的親核活性。而在極性非質(zhì)子溶劑中，醇鹽的親核性正如其堿性一樣，得到了加強，往往對反應產(chǎn)生有利影響。如所用鹵代烴活性不夠強，可加入適量的碘化鉀，使鹵代烴中鹵素被置換成碘，而有利于烴化反應。7/22/2022上述反應為抗組胺藥苯海拉明(Diphenhydramine

3、)合成可采用的兩種方法?？梢钥吹剑捎诖剂u基氫原子的活性不同，進行烴化反應時所需的條件也不同。前一反應醇的活性低，要先制成醇鈉；而二苯甲醇中，由于苯基的吸電子效應，羥基中氫原子的活性增大，在反中加入氫氧化鈉作除酸劑即可。顯然，后一反應優(yōu)于前一反應，收率較佳。7/22/2022單分子親核取代反應(SN1)反應機理：7/22/2022非那西丁中間體磺胺多辛(sulfamethoxine)7/22/20222芳基磺酸酯為烴化劑OTs 是很好的離去基，常用于引入分子量較大的烴基。例如鯊肝醇的合成，以甘油為原料，異亞丙基保護兩個羥基后，再用對甲苯磺酸十八烷酯對未保護的伯醇羥基進行O-烴化反應，所得烴化產(chǎn)

4、物經(jīng)脫異亞丙基保護，便可得到鯊肝醇。7/22/20223環(huán)氧乙烷為烴化劑環(huán)氧乙烷可以作為烴化劑與醇反應，在氧原子于上引入羥乙基，亦稱羥乙基化反應。此反應一般用酸或堿催化，反應條件溫和，速度快。酸催化屬單分子親核取代反應，而堿催化則屬雙分子親核取代反應。7/22/20224烯烴為烴化劑 醇可與烯烴雙鍵進行加成反應生成醚，也可理解為烯對醇的O-烴化。但對烯烴雙鍵旁沒有吸電子基團存在時，反應不易進行。只有當雙鍵的-位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在時，才較易發(fā)生烴化反應。例如醇在堿存在下對丙烯腈的加成反應。7/22/20225其他烴化劑氟甲磺酸酯CF3SO2OR 及氟硼酸三烷基鹽R3O+BF4-可以避

5、免消旋化的發(fā)生。7/22/2022二、酚的O-烴化 酚羥基和醇羥基樣，可以進行O-烴化。但由于酚的酸性比醇強，所以反應更容易進行。1烴化劑 酚是一種弱酸（水的Pka = 15.7，苯酚的Pka = 10，碳酸的一級Pka = 6.4），它們可與強堿如NaOH 反應生成鹽而溶于水但不與碳酸氫鈉反應。7/22/2022鎮(zhèn)痛藥鄰乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)及芐達明(benzydamine)的合成:7/22/2022降壓藥物甲基多巴的中間體就是用硫酸二甲酯進行甲基化的。酚與異丁烯在酸催化下進行烴化反應，可制備叔丁醚，此法可作為酚羥基的保護。7/22/20222位阻及螯合對烴化的影響 有位阻

6、或螯合的酚用鹵代烴進行烴化反應結(jié)果不理想。例如水楊酸的酚羥基鄰位有羧基存在，羥基與羧羰基可形成分子內(nèi)氫鍵。此時若用MeINaOH 條件進行烴化反應，產(chǎn)物主要是酯而不是預期的酚甲醚。硫酸二甲酯與碳酸鉀在干燥丙酮中或?qū)妆交撬峒柞ピ趧×覘l件下都可以甲基化有螯合作用的酚。7/22/2022溶劑對烴化位置有較大影響：酚類在DMSO、DMF、醚類、醇類中烴化時，主要得酚醚(O-烴化產(chǎn)物)，而在水、酚或三氟乙醇中烴化時，則主要得到C-烴化產(chǎn)物。7/22/2022三、醇、酚羥基的保護 在復雜天然產(chǎn)物及藥物的合成中，常遇到醇、酚羥基的保護問題。保護的含義是：當一個化合物有不止一個官能團，想在官能團A 處進行轉(zhuǎn)

7、換反應，又不希望影響分子中其他官能團B、C 等時，常先使官能團B、C 與某些試劑反應，生成其衍生物，待達到目的之后再恢復為原來的功能團，此衍生物在下一步官能團A 的轉(zhuǎn)換時是穩(wěn)定的。這樣，這些引入的基因叫保護基，可達到在下一步反應中保護B、 C 等官能團的目的。7/22/2022理想保護基的要求是：引入保護基的試劑應易得、穩(wěn)定及無毒；保護基不帶有或不引人手性中心；保護基在整個反應過程中是穩(wěn)定的；保護基的引入及脫去，收率是定量的；脫保護后，保護基部分與產(chǎn)物容易分離。圍繞這些要求，人們在經(jīng)過幾十年的努力后，今天仍不時有新的保護基團的研究工作報道，為有機合成提供更加巧妙的手段。7/22/2022常用保

8、護羥基方法有：1.酯化法反應后可通過堿性水解除去。2.芐醚法反應完成后可在催化劑上加氫氫解除去。3.四氫吡喃醚法醇與二氫吡喃（DHP）在酸存在下反應即可引入四氫吡喃基（形成四氫吡喃醚即THP）。同樣在溫和的酸性條件水解，保護基被除去。4三芳基甲醚保護基7/22/2022第二節(jié)氮原子上的烴化反應鹵代烴與氨或伯、仲胺之間進行的烴化反應是合成胺類的主要方法之一。氨或胺都具有堿性，親核能力較強。因此，它們比羥基更容易進行烴化反應。一、氨及脂肪胺的N-烴化鹵代烴與氨的烴化反應義稱氨基化反應。7/22/20221.伯胺的制備利用氮上氫的酸性，先與氫氧化鉀生成鉀鹽，然后與鹵代烴作用，得N-烴基鄰苯二甲酰亞胺

9、，肼解或酸水解即可得純伯胺。酸性水解要較強烈條件，例如與鹽酸在封管中加熱至180，現(xiàn)多用肼解法。此反應稱為Gabrie1 合成，應用范圍很廣，是制備伯胺較好的方法。7/22/2022Delepine 反應：用鹵代烴與環(huán)六亞甲四胺(烏洛 托品，Methenamine)反應得季銨鹽。然后水解可得伯胺的反應。抗菌藥氯霉素的一個中間體的合成便采用了此反應：7/22/2022胺還可以用還原烴化方法制備。醛或酮在還原劑存在下，與氨或伯胺、仲胺反應，使氮原子上引進烴基的反應稱為還原烴化反應。主要特點是沒有季銨鹽生成。可使用的還原劑很多，有催化氫化、金屬鈉加乙醇、鈉汞齊和乙醇鋅粉、負氫化物以及甲酸等，其中以催

10、化氫化和甲酸最常采用。7/22/20222仲胺的制備氨或伯胺與鹵代烴反應可得各種胺的混合物。如用仲鹵代烷與氨或伯胺反應，由于立體位阻，主要得仲胺，及少量叔胺。如：7/22/2022仲胺也可以用還原烴化制備。伯胺與羰基化合物縮合生成Schiff 堿，再用Raney 鎳或鉑催化氫化，得到仲胺的收率般較好。7/22/20223叔胺的制備仲胺與鹵代烴作用可得叔胺如降壓藥優(yōu)降寧(Pargyline)中間體的合成。7/22/2022二、芳香胺及雜環(huán)胺的N-烴化1N-烷基及N，N-雙烷基芳香胺的制備苯胺與鹵代烴反應生成仲胺，進一步反應得叔胺。硫酸二甲酯，芳基磺酸酯也可用作烴化劑，通常得到仲及叔胺的混合物。通

11、過酸酐乙?；虮交酋Ｂ然酋；弥侔飞甚０坊蚧酋０?，叔胺不反應的特性，用稀酸可將得到的叔胺提出。純芳香仲胺可用類似脂肪仲胺的方式制備、先乙酰化或苯磺?；枷悴?，再轉(zhuǎn)成鈉鹽，經(jīng)N-烴化，水解便得。也可用還原烴化法制備。7/22/20222雜環(huán)胺的N-烴化含氮六元雜環(huán)胺中，當氨基在氮原子鄰或?qū)ξ粫r，堿性較弱，可用NaNH2先制成鈉鹽再進行烴化。例如，抗組胺藥的合成。7/22/2022三、氨基的保護伯胺及仲胺容易氧化，并且容易發(fā)生烴化、酰化、與醛酮羰基縮合等親核性反應。因此，在一系列合成反應中，需要將氨基保護。主要的氨基保護衍生物可分為三類：將胺質(zhì)子化或整合；酰基衍生物，主要包括酰胺、鹵代酰胺

12、、鄰苯二甲酰胺、氨基甲酸酯類等；烴基衍生物。7/22/2022氨基?；潜Ｗo氨基的常用方法，乙酸酐與胺反應生成乙酰胺在一般情況下起保護作用。7/22/2022還可采用氯甲酸叔丁酯來保護氨基，然后在酸性條件下水解除去保護基叔丁氧羰基（簡寫為BOC）.7/22/2022第三節(jié) 碳原子上的烴化反應一、芳烴的烴化： Friedel-Crafts 反應是1877 年發(fā)現(xiàn)的，在三氯化鋁催化下，鹵代烴及酰鹵與芳香族化合物反應，在環(huán)上引入烴基及?；?。 引入的烴基有烷基、環(huán)烷基、芳烷基； 催化劑主要為Lewis 酸(如三氯化鋁、二氯化鐵、五氯化銻、三氰化硼、氯化鋅、四氯化鈦)和質(zhì)子酸(如氟氫酸、硫酸、五氧化二磷

13、等)；烴化劑有鹵代烴、烯、醇、醚及酯；芳香族化合物可以是烴、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香雜環(huán)如呋喃、嚎吩等。7/22/2022冠狀動脈擴張藥派克昔林(perhexiline)中間體二苯酮的合成：冠狀動脈擴張藥普尼拉明(prenylamine)中間體二苯丙酸的制備：鎮(zhèn)痛藥四氫帕馬丁(tetrahydropalmatine,延胡索乙素)中間體3，4-二甲氧基苯丙腈的合成：7/22/20221反應機理 Friedel-Crafts 烴化反應是碳正離子對芳環(huán)的親電進攻，碳正離子來自鹵代烴與Lewis 酸的絡(luò)合物、質(zhì)子化的醇及質(zhì)子化的烯等。7/22/2022芳環(huán)上取代基的反應性和定位效應7/

14、22/2022傅-克烷基化反應與傅-克?；磻谋容^7/22/20222影響因素(1)烴化劑的結(jié)構(gòu)烴化劑RX的活性既決定于R 的結(jié)構(gòu)，也決定于X 的性質(zhì)。R 的結(jié)構(gòu)如有利于RX 的極化，將有利于烴化反應的進行。因此，鹵代烴、醇、醚及酯中，R 為叔烴基或芐基時，最易反應，R 為仲烴基時次之，伯烴基反應最慢，這時有必要采用更強的催化劑或反應條件，以使烴化易于進行。7/22/2022(2)芳香族化合物的結(jié)構(gòu)FriedelCrafts 烴化反應為親電性取代反應。因此，當環(huán)上有給電子取代基時反應較易。烴基為給電子基團，當苯環(huán)上連有一個烴基后，將有利于繼續(xù)烴化而得到多烴基衍生物。7/22/2022(3)

15、催化劑催化劑的作用在于與RX 反應，生成R+碳正離子，后者對苯環(huán)進攻。Lewis 酸的催化活性大于質(zhì)子酸。其強弱程度因具體反應及條件的不同而改變。下面的順序來自催化甲苯與乙酰氯反應的活性。AlBr3 AlCl3 SbCl5 FeCl3 SnCl4 TiCl4 BiCl3 ZnCl2少量7/22/2022如鎮(zhèn)咳藥地步酸鈉(sadium dibunate)中間體的合成：止瀉藥地芬諾酯(diphenoxylate)中間體的制備:7/22/2022(4)溶劑 當芳烴本身為液體時，如苯，即可用過量苯既作反應物又作溶劑：當芳烴為固體時(如萘)，可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中進行。對酚類的烴化，則可在醋酸

16、、石油醚、硝基苯以至苯中進行。7/22/2022二、炔烴的烴化 Lebeau 及Picon 在1913 年首先報道了乙炔鈉與鹵代烷在液氨中的反應，生成1-炔烴衍生物。 炔氫具有微弱的酸性，以乙炔為例有關(guān)酸的酸性強弱順序為： HCO2H（pKa=3.75）C6H5CO2H（pKa=4.2）HOAc（pKa=4.75）H2CO3（pKa1=6.4）C6H5OH（pKa=10）NaHCO3H2O（pKa=15.7）CH3OH（pKa=16）HCCH（pKa=25）NH3（pKa=34）H2C=CH2CH4。7/22/2022）CH3OH（pKa=16）HCCH（pKa=25）NH3（pKa=34）H

17、2C=CH2CH4。a.與氨基鈉反應與氨基鈉反應用于炔化鈉的制備：RC NaNH2HC CHb.與格氏試劑反應a.與氨基鈉反應b.與格氏試劑7/22/2022三、烯丙位、芐位C-烴化對于具烯丙位或芐位C-H 的化合物來說，由于它們能在強堿作用下生成相應的烯丙位或芐位碳負離子，故可用不同的親電性烴化試劑進行C-烴化反應。例如：7/22/2022四、羰基化合物-位C-烴化羰基化合物-位碳上可引入烴基，這是合成許多化合物的重要方法。1活性亞甲基化合物的C-烴化亞甲基上連有吸電子基團時，使亞甲基上氫原子的活性增大稱為活性亞甲基。具有活性亞甲基的化合物很容易于醇溶液中，在醇鹽存在下與鹵代烴作用，發(fā)生C-

18、烴化反應。7/22/2022常見的吸電子基團的強弱順序為：-NO2 -CO- -SO2- CO2Et -CN -CO2Et -SO- -Ph亞甲基旁吸電子基團活性越強，則亞甲基上氧 的酸性越大。常見的具有活性亞甲基的化合物有-二酮、-羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈，氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、丙二腈、芐腈、脂肪硝基化合物等。7/22/20227/22/2022影響活性亞甲基化合物烴化的主要因素：(1)堿和溶劑要注意反應所用溶劑的酸性，必須選擇適宜溶劑，其酸性的強度應不足以將烯醇鹽或堿質(zhì)子化。(2)單烴化或雙烴化反應活性亞甲基上有兩個活性氫原子，與鹵代烴進行烴化反應時，是單烴化或是雙烴化，要視活性亞甲基

19、化合物與鹵代烴的活性大小和反應條件而定。7/22/2022如鎮(zhèn)咳藥噴托維林(pentoxyverin，咳必清),中間體的合成：鎮(zhèn)痛藥哌替啶(pethidine, 杜冷丁)中中間體的合成：7/22/2022 (3)引入烴基的次序 不同的雙烴基丙二酸二乙酯是合成巴比妥類安眠藥的重要中間體，可由丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯與不同的鹵代烴進行烴化反應制得。但兩個烴基引入的次序町直接影響產(chǎn)品的純度和收率。7/22/2022 若引入兩個相同而較小的烴基，可先用等摩爾的堿和鹵代烴與等摩爾的丙二酸二乙酯反應，待反應液近于中性，即表示第一步烴化完畢，蒸出生成的醇，然后再加入等摩爾的堿和鹵代烴進行第二次烴化反應。若引

20、入兩個不同的烴基都是伯烴基，應先引入較大的伯烴基，后引入較小的伯烴基；若引入的兩個烴基一為伯烴基一為仲烴基，則應先引入伯烴基再引入仲烴基。若引入的兩個烴基都是仲烴基，使用丙二酸二乙酯進行烴化，收率很低，宜采用氰乙酸酯在乙醇鈉或叔丁醇鈉存在下反應。7/22/2022合成苯巴比妥中間體-乙基-苯基丙二酸二乙酯時，不能采用丙二酸二乙酯為原料進行乙基化及苯基化，因鹵代苯活性很低，苯基化一步不能進行。所以，要用苯乙酸乙酯為原料進行合成。7/22/2022(4)副反應某些仲鹵烴或叔鹵烴進行烴化反應時，容易發(fā)生脫鹵化氫的副反應并伴有烯烴生成。當丙二酸酯或氰乙酸酯的烴化產(chǎn)物在乙醇鈉億醇溶液中，長時間熱時，可產(chǎn)

21、生脫烷氧羰基的副反應。該反應是可逆反應，為了防止此副反應的發(fā)生，可采用碳酸二乙酯為溶劑。7/22/20222醛，酮、羧酸衍生物的-位C-烴化 當亞甲基旁只有一個吸電子基團存在，如醛、酮、羧酸衍生物等，如果進行-C-烴化反應，情況比較復雜，想得到高收率的-C-烴化衍生物，必須仔細控制反應條件。 動力學控制條件通常有利于生成較少取代的烯醇，主要原因是： 奪取位阻較小的氫比奪取位阻較大的氫更快些。但在熱力學控制即平衡條件下，多取代的烯醇總是占優(yōu)勢，碳碳雙鍵的穩(wěn)定性隨取代增加而增大，因此較多取代的烯醇有較大穩(wěn)定性。7/22/2022 醛在堿催化下，-烴化較少見，易發(fā)生堿催化羥醛縮合。 酯在堿催化下的烴

22、化需要很強的堿作催化劑，較弱的催化劑如醇鈉將促進酯縮合反應。 苯乙腈也較易起C-烴化反應，苯環(huán)及腈基增強了C-H 鍵的酸性，并令碳負離子穩(wěn)定。7/22/2022鎮(zhèn)痛藥美沙酮（methadone）中間體的制備：鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特(glutethimide)，和抗心事失常藥維拉帕米(verapamil)相關(guān)中間體的合成:7/22/20223烯胺的C-烴化 醛、酮的氮類似物稱為亞胺，它們由醛，酮與胺縮合得到。 當仲胺與醛酮在酸性催化劑存在下加熱時，發(fā)生相應的縮合反應，可以除去水使反應完全，通常采用恒沸蒸餾法，縮合產(chǎn)物為烯胺。7/22/2022烯胺的,-碳碳雙鍵與氮原子共軛，-碳原子是親核性的。烯胺酸

23、化可在-碳原于上質(zhì)子化，得到亞胺離子。-碳原子的親核性可用于烴化。7/22/20227/22/2022五、相轉(zhuǎn)移烴化反應 在有機合成中經(jīng)常遇到這樣的問題：兩種互相不溶的試劑，如何使其達到一定的濃度并使反應能夠迅速發(fā)生?通常實驗室的解決辦法是加入一種溶劑，將兩種試劑溶解，但這樣并不總是成功的，并且工業(yè)上為節(jié)約成本，最好不加溶劑，或使用成本較低的溶劑，相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)提供了解決的方法。主要原理是找到一種相轉(zhuǎn)移催化劑(催化量的)，可將一個反應物轉(zhuǎn)入含有另一反應物的相中，使其有較高的反應速度。將這種方法用于烴化反應，有著重要意義。7/22/2022 采用相轉(zhuǎn)移催化，可將在堿性水溶液中形成的Nu-轉(zhuǎn)移到非極性