《細(xì)胞生物學(xué)》課件第13章+細(xì)胞分化

1、第十三章 細(xì)胞分化 本章內(nèi)容：細(xì)胞分化潛能與干細(xì)胞細(xì)胞分化與基因組變化 基因表達(dá)與組織形成特異性蛋白基因表達(dá)的發(fā)育階段性 基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制 影響細(xì)胞分化的因素 指多細(xì)胞生物成長(zhǎng)發(fā)育中，在一些內(nèi)在機(jī)制作用下，細(xì)胞在結(jié)構(gòu)、形態(tài)、生理功能及生化特征等方面逐漸產(chǎn)生穩(wěn)定性差異，成為多種不同的細(xì)胞類型，以形成個(gè)體不同的組織、器官和系統(tǒng)。 一、細(xì)胞分化受精卵發(fā)育按嚴(yán)格的模式和時(shí)間次序發(fā)展，發(fā)育初級(jí)的細(xì)胞并非包含成形的形體，而是具備發(fā)育為完整個(gè)體的潛力。這種潛力，來自一組稱為干細(xì)胞的分化能力。在個(gè)體發(fā)育整個(gè)過程中，由于干細(xì)胞的存在使細(xì)胞分化不斷進(jìn)行。 干細(xì)胞干細(xì)胞有兩方面區(qū)別于其它細(xì)胞的特征： 1. 可分化

2、為與自身完全相同的細(xì)胞; 2. 可生產(chǎn)出特異性分化的細(xì)胞。 根據(jù)個(gè)體發(fā)育過程中出現(xiàn)的先后次序不同，干細(xì)胞可分為兩類：胚胎干細(xì)胞及成體干細(xì)胞。 胚胎干細(xì)胞，又稱全能干細(xì)胞，存在于未發(fā)育成熟的胚胎，高水平表達(dá)端粒酶，可分化為除構(gòu)成臍胎盤，臍帶等之外的任何一種特定類型細(xì)胞，即能長(zhǎng)成動(dòng)物的任何組織和器官。成體干細(xì)胞：特定組織中的非特異性細(xì)胞，能無限制地分裂和自我更新。所產(chǎn)生的子細(xì)胞有兩種結(jié)果：一是保持親代特性，仍作為干細(xì)胞；二是不可逆地向終末方向發(fā)展，成為一至幾種類型的特定細(xì)胞。 干細(xì)胞命運(yùn)各不相同，但分化機(jī)制相似：調(diào)控基因指導(dǎo)特異性基因的轉(zhuǎn)錄及特定蛋白質(zhì)的合成，從而細(xì)胞逐步發(fā)展為具有專門功能的特定細(xì)

3、胞類型。 同樣，干細(xì)胞也對(duì)鄰近細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致特定基因活化及相應(yīng)蛋白質(zhì)合成，參與細(xì)胞分化、運(yùn)動(dòng)、或與其它細(xì)胞作用以形成組織。1970年Martin Evans首次從小鼠胚囊中分離出小鼠胚胎干細(xì)胞。原被誤認(rèn)為是功能單一的干細(xì)胞，后被證實(shí)具有自我復(fù)制能力，可分化為所有組織器官的原始細(xì)胞；1998年在人胚囊內(nèi)層細(xì)胞分離出人的胚胎干細(xì)胞，目前通過核移植技術(shù)獲得人胚胎干細(xì)胞。 干細(xì)胞具有的能夠穩(wěn)定生存增殖并保持多向分化潛能的特性使其在遺傳性疾病和組織器官移植領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用前景。 卵細(xì)胞具有極性，細(xì)胞核靠近北極。北極或動(dòng)物極：極體釋放的部位；南極或植物極：相對(duì)北極而言，母體物質(zhì)主要儲(chǔ)存在于植

4、物極。二、細(xì)胞分化的機(jī)理（一）細(xì)胞分裂的不對(duì)稱性動(dòng)物卵細(xì)胞中，貯存有2-5萬種不同的mRNA，專供受精卵的啟動(dòng)、分化和發(fā)育之用。卵細(xì)胞中的蛋白質(zhì)、mRNA并非均勻分布的，而是定位于特定的空間。卵的異質(zhì)性使卵的分裂必然是不對(duì)稱的，不同的子細(xì)胞得到的“家產(chǎn)”不同，因此具有不同的分化命運(yùn)。 1、胚胎誘導(dǎo) (embryonic induction) ：胚胎發(fā)育過程中，一部分細(xì)胞影響相鄰細(xì)胞向一定方向分化的作用。誘導(dǎo)者 (inductor) ：對(duì)其它細(xì)胞起誘導(dǎo)作用的細(xì)胞：脊索可誘導(dǎo)其頂部外胚層發(fā)育成神經(jīng)板，神經(jīng)溝和神經(jīng)管；視胞可誘導(dǎo)其外面的外胚層形成晶體，而晶體又可誘導(dǎo)外胚層形成角膜。（二）細(xì)胞間的相互

5、作用誘導(dǎo)的相互作用可以在原本等同的細(xì)胞中建立起有序的差異。2、分化抑制：分化成熟的細(xì)胞可以產(chǎn)生抑素，抑制相鄰細(xì)胞發(fā)生同樣的分化。如含有成蛙心組織的培養(yǎng)液培養(yǎng)蛙胚，則蛙胚不能發(fā)育出正常的心臟。3、細(xì)胞數(shù)量效應(yīng)小鼠胚胎胰腺原基在體外進(jìn)行組織培養(yǎng)時(shí)，可發(fā)育成具有功能的胰腺組織，但如果把胰原基切成8小塊分別培養(yǎng)，則都不能形成胰腺組織，如果再把分開的小塊合起來，又可形成胰腺組織。Myostain對(duì)肌肉生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)控 4、細(xì)胞外基質(zhì)的影響干細(xì)胞在IV型膠原和層粘連蛋白上分化為上皮細(xì)胞；在I型膠原和纖粘連蛋白上形成纖維細(xì)胞；在II型膠原及軟骨粘連蛋白上發(fā)育為軟骨細(xì)胞。5、激素的作用如昆蟲的保幼激素和褪皮激素。

6、1、染色體結(jié)構(gòu)的變化 1）基因刪除：原生動(dòng)物、昆蟲、甲殼動(dòng)物； 2）基因擴(kuò)增：果蠅多線染色體； 3）基因重排：免疫球蛋白基因（106-108種抗體）； 4）DNA的甲基化與異染色質(zhì)化：胞嘧啶的甲基化使基因失活。（三）細(xì)胞核與細(xì)胞分化2、基因與細(xì)胞分化 無論是母體mRNA的作用還是細(xì)胞間的相互作用，其結(jié)果是啟動(dòng)特定基因的表達(dá)。 根據(jù)對(duì)果蠅、家蠶等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究表明：卵受精后，首先表達(dá)的是母體基因；母體基因的產(chǎn)物是轉(zhuǎn)錄因子，沿胚的前后軸形成一個(gè)濃度梯度，決定了胚的前后位置和頭尾區(qū)域，控制其它基因的表達(dá)：母體基因間隙基因成對(duì)基因體節(jié)極性基因同源異形基因（homeotic gene，Hox）Gene

7、and Development母體基因間隙基因成對(duì)基因體節(jié)極性基因同源異形基因 生物體細(xì)胞中含有決定生長(zhǎng)分裂和分化的全部基因信息，按其與細(xì)胞分化的關(guān)系，可將這些基因分為兩大類：奢侈基因和管家基因。 3 奢侈基因與管家基因 奢侈基因 (luxury gene)：編碼細(xì)胞特異性蛋白，與各種分化細(xì)胞的特定性狀直接相關(guān)，這類基因?qū)?xì)胞自身生存無直接影響。 如編碼紅細(xì)胞血紅蛋白，肌細(xì)胞的肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白等的基因?qū)俅祟悺?管家基因 (house keeping gene)：這類基因的表達(dá)產(chǎn)物是細(xì)胞生命活動(dòng)不可或缺的，但與細(xì)胞分化的關(guān)系不大，在細(xì)胞分化中只起協(xié)助作用。 如tRNA、rRNA基因、催化能量代

8、謝的各種酶系、三羧酸循環(huán)中各種酶系等。 從分子層次看，細(xì)胞分化主要是奢侈基因中某種（或某些）特定基因選擇性表達(dá)的結(jié)果。某些基因的選擇性表達(dá)合成了執(zhí)行特定功能的蛋白質(zhì)，從而產(chǎn)生特定的分化細(xì)胞類型。 分子雜交技術(shù)檢測(cè)基因及其表達(dá)（四）分化細(xì)胞的基因表達(dá)特征1. 基因組成熟分化的細(xì)胞保留著全部核基因組。 相關(guān)實(shí)驗(yàn)： 1964年Gurdon等進(jìn)行的非洲爪蟾實(shí)驗(yàn) 1970年Steward等用懸浮培養(yǎng)的胡蘿卜單個(gè) 細(xì)胞培養(yǎng)成可育的胡蘿卜植株 1997年英國(guó)學(xué)者克隆出 “多莉”羊 J.Gurdon 1964爪蟾蝌蚪的腸上皮細(xì)胞 核移植去核卵細(xì)胞未受精卵UV腸上皮細(xì)胞核1-2%發(fā)育至蝌蚪或蛙無結(jié)果畸胎懸浮培養(yǎng)

9、的胡蘿卜單細(xì)胞培養(yǎng)成了可育植株（Steward, 1970年）Dolly的標(biāo)本和伊恩博士Dolly：1996.7.5. 世界上第一只克隆羊Dolly由英國(guó)愛丁堡大學(xué)的伊恩博士研制成功，2003.2.14. 由于肺結(jié)核而被安樂死，它的標(biāo)本于2003年4月9日陳列于蘇格蘭首都愛丁堡國(guó)家博物館。 多莉的出生與三只母羊有關(guān)，而多莉與提供細(xì)胞核的母羊最相似 。遺傳信息來自哪里？這些實(shí)驗(yàn)說明：-即使是終末分化細(xì)胞，其細(xì)胞核同樣也包含全部的遺傳信息，即具有發(fā)育為完整個(gè)體的“全能性”。細(xì)胞的全能性: 指已分化的細(xì)胞仍具有發(fā)育成完整個(gè)體的能力。當(dāng)精子及卵子結(jié)合，來自父代及母代的基因即發(fā)生組合，形成發(fā)育為一個(gè)完整

10、個(gè)體所需的基因組。分化進(jìn)程中，細(xì)胞有選擇地啟動(dòng)某些基因并合成其它類型的細(xì)胞所不具備的蛋白質(zhì)，以構(gòu)成該種特定細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)物及功能的基礎(chǔ)。 如肌肉細(xì)胞發(fā)育的原腸胚形成階段，整個(gè)胚胎細(xì)胞都能合成肌球蛋白，但原腸期以后，合成肌球蛋白的細(xì)胞僅局限于心區(qū)，而其他部位的細(xì)胞則被抑制。 分化中為何出現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞表型的差異? 這是細(xì)胞各自表達(dá)特異性基因的結(jié)果。一些胚胎細(xì)胞按其遺傳潛能來說都是“全能”的，但其攜帶的遺傳信息在發(fā)育過程中并不都能表達(dá)，而是按嚴(yán)格的時(shí)空順序有選擇地表達(dá)其中一部分。 2. 基因表達(dá)的階段特異性（時(shí)）及組織特異性（空） 指特定基因的表達(dá)按照嚴(yán)格的時(shí)間順序發(fā)生。同時(shí)，同一基因產(chǎn)物在不同的組織

11、器官表達(dá)數(shù)量不同，不同的產(chǎn)物蛋白又分布于不同的細(xì)胞或組織器官。 在胚胎發(fā)育過程中，細(xì)胞基因組嚴(yán)格按時(shí)空順序相繼活化這一現(xiàn)象稱為基因的差異表達(dá)(differential expression)或順序表達(dá) (sequential expression)。 從一個(gè)受精卵開始，在個(gè)體發(fā)育的過程中逐步分化產(chǎn)生各種細(xì)胞類型和組織，這種分化就是不同特異性基因相繼表達(dá)的結(jié)果。 3. 特異蛋白的選擇性基因表達(dá)主要在轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行DNARNA多肽轉(zhuǎn)錄翻譯 如果蠅和其他雙翅目昆蟲唾腺染色體所看到的膨松區(qū)的形成。膨松區(qū)是基因的活化區(qū)，即正轉(zhuǎn)錄區(qū)域。膨松區(qū)的位置和數(shù)目在相同發(fā)育階段的同一類型細(xì)胞一致，但在不同類型的細(xì)胞中

12、有區(qū)別，在不同的發(fā)育階段也有明顯變化。果蠅多線染色體 用32P磷酸鹽分別摻入前體細(xì)胞和原成紅細(xì)胞，若珠蛋白基因有表達(dá)，則DNA可轉(zhuǎn)錄有32P標(biāo)記的RNA。當(dāng)用克隆的胚胎型樣珠蛋白基因DNA探針與之雜交，發(fā)現(xiàn)在原成紅細(xì)胞中有DNA-RNA雜交反應(yīng)，而前體細(xì)胞中不發(fā)生雜交反應(yīng)。 說明前體細(xì)胞的胚胎型珠蛋白基因處于休止?fàn)顟B(tài)，直至發(fā)育到原成紅細(xì)胞時(shí)才被活化。表明樣珠蛋白基因具有嚴(yán)格的紅系組織特異性和發(fā)育階段專一性特點(diǎn)。4. 特異基因的階段性表達(dá)三、組織形成中的基因表達(dá)（一）動(dòng)物及人體的基本組織類型 包括四類 1上皮組織：來源于外胚層，如皮膚表層； 2結(jié)締組織：由中胚層產(chǎn)生的，分布在表皮之內(nèi)各 器官組織

13、之間，如韌帶、纖維、血漿； 3肌肉組織：來自中胚層，又有平滑肌、骨胳肌和 心肌，主要組分是肌原纖維； 4神經(jīng)組織：來自外胚層，由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì) 胞組成。 （二）哺乳動(dòng)物骨骼肌發(fā)育中的基因調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞發(fā)育包括3個(gè)階段：1. 由胚胎的體節(jié)細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞決定（分化方向）， 并分化為成肌細(xì)胞；2. 成肌細(xì)胞向胚胎肢芽遷移并保持增殖能力；3. 成肌細(xì)胞停止分裂，彼此融合成多核體細(xì)胞（或 肌管），伴隨細(xì)胞融合的出現(xiàn)，對(duì)骨骼肌發(fā)育 及其功能有關(guān)的各種肌細(xì)胞特異基因的表達(dá)使其 分化為成熟的骨骼肌細(xì)胞。骨骼肌細(xì)胞發(fā)育程序包括3個(gè)階段已鑒定出4種控制骨骼肌細(xì)胞發(fā)育的基因：myoD、myf 5、myogenin

14、及mrf4，分別表達(dá)相應(yīng)的myoD、myf 5、myogenin及mrf 4蛋白，統(tǒng)稱為myoD家族蛋白。這些蛋白均具有堿性螺旋-環(huán)螺旋（bHLH）結(jié)構(gòu)，屬DNA結(jié)合蛋白并行使轉(zhuǎn)錄因子的功能。 基因 表型 myoD家族敲除 存活 成肌細(xì)胞 肌細(xì)胞 蛋白功能myoD 能 + + 不詳myf 5 能 + + 不詳myoD、myf 5 否 - - 成肌細(xì)胞形成必須myogenin 否 + - 成肌細(xì)胞向肌細(xì) 胞分化所必須 表1 myoD 家族基因敲除對(duì)小鼠 骨骼肌細(xì)胞分化發(fā)育的影響從體節(jié)細(xì)胞分化為成肌細(xì)胞時(shí)需myoD和myf 5兩種蛋白； myogenin蛋白對(duì)成肌細(xì)胞融合并分化為成熟的骨骼肌細(xì)胞必

15、不可少。 （三）神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié) 神經(jīng)系統(tǒng)：外胚層神經(jīng)管和神經(jīng)嵴，神經(jīng)管腦、脊髓及視網(wǎng)膜在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng);神經(jīng)嵴周圍神經(jīng)系統(tǒng)。AS-c含4種基因achaete (ac)、scute (sc)、Lethal of scute (L-sc)及asense (a)，產(chǎn)物均為HLH蛋白。ac及sc兩種基因在神經(jīng)原細(xì)胞中表達(dá)，使其向神經(jīng)前體細(xì)胞方向分化。發(fā)育至神經(jīng)前體細(xì)胞時(shí)，ac及sc停止表達(dá)，a及其他有關(guān)基因開始表達(dá)并導(dǎo)致神經(jīng)元分化。 神經(jīng)元細(xì)胞分化過程中的基因表達(dá)神經(jīng)原細(xì)胞神經(jīng)前體細(xì)胞acaL-scscac及sc的表達(dá)受另兩種基因daughterless (da)及 extramachrochaet

16、e (emc)的調(diào)節(jié)，da及emc產(chǎn)物亦為bHLH蛋白，均可與ac及sc蛋白結(jié)合成異二聚體，前者通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄促進(jìn)神經(jīng)原細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化，而后者則起抑制作用。Notch 和Delta蛋白抑制ac及sc基因的表達(dá)，并阻止向神經(jīng)前體細(xì)胞方向分化。 神經(jīng)元細(xì)胞分化過程中的基因表達(dá)調(diào)節(jié)神經(jīng)原細(xì)胞神經(jīng)前體細(xì)胞acaL-scscda (+)emc(-)Notch(-)Delta(-)（四）組合調(diào)控對(duì)特異性蛋白基因表達(dá)的調(diào)節(jié) 組合調(diào)控（combinatorial control）是指一組基因調(diào)節(jié)蛋白共同協(xié)調(diào)地決定對(duì)某一基因表達(dá)的調(diào)節(jié)方式。 組合調(diào)控可使細(xì)胞分化成特定的細(xì)胞類型若將MyoD基因引入，取自雞

17、胚皮膚的體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞出現(xiàn)成肌細(xì)胞的特征，并融合成多核肌肉樣細(xì)胞，表達(dá)肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白并組成收縮裝置，質(zhì)膜產(chǎn)生受體蛋白及離子通道蛋白，接受來自神經(jīng)的刺激。但若將MyoD基因引入非成纖維細(xì)胞細(xì)胞不轉(zhuǎn)變?yōu)榧∪鈽蛹?xì)胞，說明成纖維細(xì)胞中已積累了其他必需的基因調(diào)節(jié)蛋白，在加入MyoD蛋白后，能完成特異的基因調(diào)節(jié)蛋白的組合，從而啟動(dòng)肌肉細(xì)胞的分化。 組合調(diào)控在特定器官的發(fā)育中也起調(diào)節(jié)作用。 眼發(fā)育中，一種關(guān)鍵性基因調(diào)節(jié)蛋白（果蠅稱為Ey）能決定眼的發(fā)育。若將Ey基因人為引入將要發(fā)育成腿的果蠅細(xì)胞，在腿部表達(dá)Ey蛋白的細(xì)胞發(fā)育成果蠅眼。提示Ey蛋白與一些基因調(diào)控區(qū)的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，通過組合調(diào)控直接調(diào)

18、節(jié)這些基因的表達(dá)。 因而，通過一組基因調(diào)節(jié)蛋白的組合調(diào)控，共同協(xié)調(diào)地決定對(duì)某一基因表達(dá)。四、細(xì)胞分化中基因表達(dá)的調(diào)控（一）DNA水平的調(diào)控1基因擴(kuò)增 在生活史的某一段時(shí)間臨時(shí)出現(xiàn)。如非洲爪蟾在成熟過程中產(chǎn)生18S、28SrRNA的rDNA的選擇性復(fù)制，使成熟卵細(xì)胞具有2106個(gè)DNA拷貝，與二倍體細(xì)胞（含有900個(gè)拷貝）相比，擴(kuò)增1000倍。由于大量合成核糖體，在一個(gè)細(xì)胞核中甚至可出現(xiàn)1000個(gè)以上的核仁。2DNA序列重排在人類基因組中，所有抗體的重鏈和輕鏈都不是由一個(gè)完整的抗體基因編碼的，而是由不同基因片段經(jīng)重組后形成的。 3非組蛋白質(zhì)特異的非組蛋白質(zhì)可能決定相應(yīng)的特定基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)細(xì)胞中轉(zhuǎn)

19、錄過程的因素是非組蛋白質(zhì)。 恒定區(qū)可變區(qū)重鏈輕鏈4DNA甲基化 在DNA復(fù)制后，由甲基化酶將S-腺苷甲硫氨酸的甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的5-C上完成對(duì)堿基的修飾，甲基化位置上可阻止轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合 越是活躍的基因其甲基化程度越低，越不活躍的基因甲基化程度越高。在發(fā)育過程中，當(dāng)某些基因表達(dá)完成后，DNA的甲基化可能參與了基因的關(guān)閉過程。小鼠成纖維細(xì)胞 （5-氮胞苷）培養(yǎng)，處于休止?fàn)顟B(tài)的基因被重新激活而進(jìn)行表達(dá)，甚至可觀察到一部分細(xì)胞中與肌肉細(xì)胞發(fā)育有關(guān)的激活而表達(dá)，細(xì)胞彼此發(fā)生融合而發(fā)育成肌肉細(xì)胞。5-氮胞苷進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿?-氮胞苷，這種5-氮胞苷化的DNA由于不能被甲基化，結(jié)果使相關(guān)基因被

20、重新激活。RNA多肽轉(zhuǎn)錄翻譯DNA（去甲基化）（5-氮胞苷）甲基化（二）轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控1核內(nèi)RNA的選擇加工 如用海膽囊胚的mRNA制成的cDNA探針，分別與原腸胚、腸和體腔細(xì)胞nRNA雜交，結(jié)合率高達(dá)80，而與囊胚和腸細(xì)胞mRNA結(jié)合率則不同，前者為28，后者僅為10，說明不同組織中轉(zhuǎn)錄的nRNA可以一致，但mRNA卻不相同。 2轉(zhuǎn)錄后初級(jí)產(chǎn)物RNA的加工 如從大鼠甲狀腺和腦下垂體細(xì)胞分離得到的同一初級(jí)轉(zhuǎn)錄物，通過不同的剪切與加工，可產(chǎn)生2種不同的成熟mRNA。在甲狀腺C細(xì)胞中編碼降鈣素，而在腦下垂體和多種神經(jīng)細(xì)胞中，則編碼降鈣素基因相關(guān)蛋白。 3專一mRNA的降解 如哺乳動(dòng)物成紅細(xì)胞（e

21、rythroblast）的分化過程中，早期細(xì)胞合成若干種mRNA，其中少量的珠蛋白mRNA被保留，但到后期最后幾次細(xì)胞分裂時(shí)，只有珠蛋白mRNA保留下來，其他種類的mRNA均被降解。 在黏菌發(fā)育過程中，如果黏菌在某一階段停止發(fā)育，則會(huì)把準(zhǔn)備用于下階段的新mRNA降解。 （三）翻譯水平的調(diào)控 基因表達(dá)過程中，一條合成的多肽鏈經(jīng)翻譯后加工產(chǎn)生多種不同活性的蛋白質(zhì)或多肽。 如鴉片促黑皮質(zhì)素 (POMC)：結(jié)構(gòu)上為ACTH，促黑素細(xì)胞激素 (MSH)，內(nèi)啡肽, 脂酸動(dòng)員激素 (LPH)的前體。 （四）影響細(xì)胞分化的因素 1. 細(xì)胞內(nèi)因素 受精卵或動(dòng)物早期胚胎細(xì)胞在分化過程中，因不同基因表達(dá)，產(chǎn)物不斷加入細(xì)胞質(zhì)，改變細(xì)胞質(zhì)成分，使基因表達(dá)環(huán)境發(fā)生改變，細(xì)胞質(zhì)反作用于細(xì)胞核，又使核內(nèi)基因表達(dá)狀態(tài)不斷受到調(diào)節(jié)，細(xì)胞不斷分化，發(fā)育，成熟，直至產(chǎn)生各種不同類型的細(xì)胞。 2. 細(xì)胞外因素 影響細(xì)胞分化的細(xì)胞外因素，包括環(huán)境因素，胞外物質(zhì)（細(xì)胞的基質(zhì)、黏附分子、細(xì)胞因子、激素等），以及細(xì)胞之間的相互作用。 1）環(huán)境因素 環(huán)境多種因素對(duì)機(jī)體的發(fā)育有一定的影響，如溫度，光線等，這些因素可能是造成第一次不等卵裂，從而影響細(xì)胞分化的原因之一。 如豚鼠的孕期為68d，