2020中國(guó)藥品注冊(cè)法規(guī)藍(lán)皮書

1、目錄 HYPERLINK l _TOC_250025 第一章：內(nèi)容概要 5 HYPERLINK l _TOC_250024 第二章：藥品上市許可持有人制度 7 HYPERLINK l _TOC_250023 MAH制度試點(diǎn)工作 7 HYPERLINK l _TOC_250022 MAH制度實(shí)施后的法規(guī)變化 8 HYPERLINK l _TOC_250021 藥品上市許可規(guī)定的變化 8藥品注冊(cè)證書規(guī)定的變化 9對(duì)境外持有人的新要求 10 HYPERLINK l _TOC_250020 非生產(chǎn)型企業(yè)是否能承擔(dān)起MAH的責(zé)任？ 12 HYPERLINK l _TOC_250019 第三章：藥品審評(píng)審

2、批 14 HYPERLINK l _TOC_250018 臨床開(kāi)發(fā)加速路徑 14 HYPERLINK l _TOC_250017 臨床試驗(yàn)60日默許制 15 HYPERLINK l _TOC_250016 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理 16 HYPERLINK l _TOC_250015 增設(shè)藥品加快上市注冊(cè)路徑 17 HYPERLINK l _TOC_250014 藥品上市許可申請(qǐng)流程優(yōu)化、時(shí)限加速 20 HYPERLINK l _TOC_250013 第四章：藥品注冊(cè)管理 22 HYPERLINK l _TOC_250012 藥品注冊(cè)分類及變化 22舊版藥品注冊(cè)分類 22 HYPERLINK l

3、_TOC_250011 新版藥品注冊(cè)分類 23 HYPERLINK l _TOC_250010 新藥品注冊(cè)分類的意義 24 HYPERLINK l _TOC_250009 境內(nèi)外生產(chǎn)藥品概念的變化 25 HYPERLINK l _TOC_250008 藥品生產(chǎn)與經(jīng)營(yíng)注冊(cè)“兩證合一” 26 HYPERLINK l _TOC_250007 第五章：藥品風(fēng)險(xiǎn)管理 28 HYPERLINK l _TOC_250006 藥物警戒制度 28 HYPERLINK l _TOC_250005 藥品追溯制度 30 HYPERLINK l _TOC_250004 藥品檢查制度 32 HYPERLINK l _TO

4、C_250003 第六章：藥品專利鏈接 33 HYPERLINK l _TOC_250002 我國(guó)藥品專利鏈接制度 33 HYPERLINK l _TOC_250001 建立專利鏈接制度的必要性 35 HYPERLINK l _TOC_250000 新法律確立了糾紛提前解決的依據(jù) 364.存在的問(wèn)題和挑戰(zhàn)374.1. 立法層面374.2.制度設(shè)計(jì)385.企業(yè)的應(yīng)對(duì)39附錄1.縮略語(yǔ)表412.作者介紹13.研發(fā)客介紹24.研發(fā)客研究院介紹2圖表圖表 1：MAH在我國(guó)的實(shí)施歷程7圖表 2：MAH實(shí)施前后的藥品上市許可規(guī)定的比較8圖表 3：MAH實(shí)施前后藥品注冊(cè)證書規(guī)定的比較10圖表 4：新藥品生產(chǎn)

5、監(jiān)督管理辦法中對(duì)藥品生產(chǎn)許可證的要求10圖表 5：臨床試驗(yàn)加速改革前后的對(duì)比115圖表 6：藥物臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可制度的改革歷程15圖表 7：臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理改革歷程17圖表 8：藥品加速上市申請(qǐng)流程17圖表 9：新法規(guī)框架下藥品加快上市注冊(cè)程序相關(guān)規(guī)定18圖表 10：已納入突破性治療品種名單（截止2020年底）19圖表 11：藥品上市許可申請(qǐng)流程21圖表 12：2016年我國(guó)化學(xué)藥品注冊(cè)分類23圖表 13：2020年新版化學(xué)藥品和生物制品的注冊(cè)分類23圖表 14：境內(nèi)外生產(chǎn)藥品注冊(cè)區(qū)別25圖表 15：藥物警戒法規(guī)的沿革28圖表 16：藥品追溯制度法規(guī)的沿革31圖表 17：藥品信息化追溯體系

6、基本構(gòu)成31圖表 18：藥品檢查相關(guān)法規(guī)32圖表 19：我國(guó)藥品專利鏈接制度法規(guī)沿革34本章作者儲(chǔ)旻華參考文獻(xiàn)：邵蓉，蔣蓉.以行政理念變革推進(jìn)藥品監(jiān)管現(xiàn)代化新修訂藥品管理法有感J.中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2019.9（188）：26-30.楊悅.新使命，新征程 開(kāi)創(chuàng)藥品監(jiān)管新時(shí)代J.中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2019.9（188）：17-25.第一章 內(nèi)容概要備受醫(yī)藥行業(yè)和社會(huì)關(guān)注的新修訂的藥品管理法于2019年12月1日正式實(shí)施，一些配套的法規(guī)和政策也隨后相繼發(fā)布實(shí)施。此次藥品管理法大幅度修訂，涉及到藥品監(jiān)管使命、管理原則和監(jiān)管目標(biāo)的深刻變革，以及藥品管理制度框架頂層設(shè)計(jì)的創(chuàng)新，在中國(guó)藥品管理歷史上具有里

7、程碑意義，為中國(guó)從制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)轉(zhuǎn)變提供法律支撐1。2015年8月18日，國(guó)務(wù)院發(fā)布關(guān)于藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)（“44號(hào)文”），標(biāo)志著全方位藥監(jiān)改革的啟動(dòng)。從2015年至今，密集發(fā)布的新政策、新法規(guī)和新指南數(shù)量以逾千計(jì)，起到了提高藥品審評(píng)審批效率，提升藥品監(jiān)管，鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新，提升藥品質(zhì)量等多項(xiàng)目標(biāo)。新藥品管理法將近年來(lái)藥品審評(píng)審批制度、藥品上市許可持有人試點(diǎn)等改革成果通過(guò)法律形式予以固定，并在此基礎(chǔ)上，首次提出藥物警戒、藥品追溯等制度，體現(xiàn)出藥品監(jiān)督管理部門開(kāi)展行政監(jiān)管理念革新與手段創(chuàng)新的決心，以構(gòu)建旨在保護(hù)和促進(jìn)公眾健康的現(xiàn)代化藥品監(jiān)管體系2。過(guò)去的2020年，是新藥品管理法落地

8、的第一年，從藥品研制、注冊(cè)、生產(chǎn)到經(jīng)營(yíng)管理，多項(xiàng)制度創(chuàng)新的實(shí)施，為產(chǎn)業(yè)發(fā)展帶來(lái)重大的影響。而另一方面，在實(shí)施過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)了不少需要進(jìn)一步細(xì)化明確的內(nèi)容。為此，研發(fā)客團(tuán)隊(duì)梳理了藥品管理法實(shí)施后在藥品注冊(cè)法規(guī)方面的意義和變化，并采訪了多位行業(yè)資深人士，探討了其對(duì)行業(yè)帶來(lái)的影響和挑戰(zhàn)，以及實(shí)際操作中遇到的一些問(wèn)題，撰寫了2020中國(guó)藥品注冊(cè)法規(guī)藍(lán)皮書藥政改革帶來(lái)的創(chuàng)新機(jī)會(huì)。本報(bào)告從以下幾個(gè)方面來(lái)展開(kāi)討論： 1.藥品上市許可持有人制度2.藥品審評(píng)審批3.藥品注冊(cè)管理4.藥品風(fēng)險(xiǎn)管理5.藥品專利鏈接采訪專家（按姓氏拼音排序）常建青，泰格醫(yī)藥政策法規(guī)事務(wù)副總裁陳朝華，輝瑞中國(guó)研發(fā)中心負(fù)責(zé)人程永順，北京務(wù)實(shí)

9、知識(shí)產(chǎn)權(quán)發(fā)展中心主任付潔鷹，應(yīng)世生物注冊(cè)事務(wù)負(fù)責(zé)人Michael Jiang，賽諾菲中國(guó)研發(fā)中心的戰(zhàn)略規(guī)劃與科學(xué)合作負(fù)責(zé)人林欽，默沙東藥物安全部負(fù)責(zé)人/高級(jí)總監(jiān)磨筱垚，北京人和廣通資訊有限公司藥物安全顧問(wèn)、合伙人邵蓉，中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心教授王剛，君實(shí)生物高級(jí)副總裁兼首席質(zhì)量官，博士楊大俊，亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)張清奎，原國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局醫(yī)藥生物審查部部長(zhǎng)、中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)專委會(huì)名譽(yù)主委本章作者殷丹妮注：本章節(jié)中，MAH制度實(shí)施后的法規(guī)包括：2019年8月新修訂藥品管理法，以及2020年3月發(fā)布的新藥品注冊(cè)管理辦法和新藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法。MAH制度實(shí)施前的法規(guī)包括：20

10、01年發(fā)布的藥品管理法，以及2007年的藥品注冊(cè)管理辦法和 2004年的藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法參考文獻(xiàn)：實(shí)施情況的報(bào)告EB/OL.http:/www.npc. /npc/c12435/201810/fdd45 5533c344cb594e9a6a0b7ed5415. shtml.國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施藥品注冊(cè)管理辦法有關(guān)事宜的公告（2020年第46號(hào)）EB/OL. cn/zhengce/zhengceku/2020-04/01/ content_5498086.htm楊睿雅,賈國(guó)舒,梁毅. 新藥品管理法背景下我國(guó)MAH制度實(shí)施難點(diǎn)探究J. 中國(guó)食品藥品監(jiān)管, 2019, (10): 20-27.梁嬌

11、旸. 藥品上市許可持有人制度研究D. 遼寧大學(xué), 2020第二章 藥品上市許可持有人制度新版藥品管理法的最大亮點(diǎn)之一，是專章設(shè)立“藥品上市許可持有人制度”，藥品上市許可持有人（MAH）對(duì)藥品的整個(gè)生命周期負(fù)責(zé)。MAH的規(guī)定細(xì)則在新藥品管理法其他章節(jié)、以及隨后發(fā)布并實(shí)施的新藥品注冊(cè)管理辦法和其他配套文件中大量出現(xiàn)，以MAH為主體的新的藥品管理體系正日漸完善。MAH制度試點(diǎn)工作2015.8.國(guó)務(wù)院印發(fā)國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)，首次提出開(kāi)展藥品MAH制度試點(diǎn)。2015.11.全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)通過(guò)關(guān)于授權(quán)國(guó)務(wù)院在部分地方開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問(wèn)題的決定，授權(quán)

12、國(guó)務(wù)院開(kāi)展藥品MAH制度試點(diǎn)。有關(guān)事項(xiàng)的通知，再次對(duì)10個(gè)試點(diǎn)省（市）的MAH試點(diǎn)工作提出10項(xiàng)具體要求。2017.10.國(guó)務(wù)院發(fā)布關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)，提出推動(dòng) MAH制度全面實(shí)施。2018.10.全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)通過(guò)關(guān)于延長(zhǎng)授權(quán)國(guó)務(wù)院在部分地方開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)期限的決定，提出將原本三年的藥品MAH制度試點(diǎn)期限再延長(zhǎng)一年。2019.8.新藥品管理法正式發(fā)布。2019.12.1. 新藥品管理法正式實(shí)施，藥品MAH制度在全國(guó)正式推廣實(shí)施。2020.7.新藥品注冊(cè)管理辦法正式實(shí)施，全面落實(shí)藥品MAH制度。圖表 1：MAH在我國(guó)的實(shí)施歷程2016

13、.6.國(guó)務(wù)院印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案，MAH試點(diǎn)在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個(gè)?。ㄊ校┱絾?dòng)。2017.8.原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)總局關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作MAH制度試點(diǎn)工作于2015年首次提出，2016年開(kāi)始在北京、江蘇等10個(gè)?。ㄊ校┰圏c(diǎn)，2018年底將試點(diǎn)工作延長(zhǎng)至2019年。截止2018年9月底，10個(gè)試點(diǎn)省（市）的申請(qǐng)人共計(jì)提出1118件申請(qǐng)。試點(diǎn)區(qū)域全面覆蓋，其中江蘇省的申請(qǐng)人占比最高，達(dá)到19.3。申報(bào)主體中藥品生產(chǎn)企業(yè)依然占主力，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)申報(bào)持有人的比例有明顯增加。在試點(diǎn)藥品范圍內(nèi)，仿制藥的持有人申請(qǐng)

14、以及藥品批準(zhǔn)文號(hào)由生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)移至藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)的占比很大，這2項(xiàng)總和為87%1。整體而言，試點(diǎn)3+1年后，各試點(diǎn)地區(qū)的制度成果較顯著。在研發(fā)客2020年創(chuàng)新藥高峰論壇上，泰格醫(yī)藥政策法規(guī)事務(wù)副總裁常建青指出，“試點(diǎn)解決了企業(yè)的部分痛點(diǎn)同時(shí)，也暴露了一些問(wèn)題”。中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心邵蓉教授表示，“MAH試點(diǎn)的目的是解決如何實(shí)施MAH，而不是搞不搞MAH，顯現(xiàn)的成果是激勵(lì)了創(chuàng)新，其對(duì)研發(fā)的利好是有數(shù)據(jù)可循的；同時(shí)也存在一些挑戰(zhàn)，如監(jiān)管理念需要與時(shí)俱進(jìn)，企業(yè)的誠(chéng)信建設(shè)、契約精神和能力都還需提升。”MAH制度實(shí)施后的法規(guī)變化藥品上市許可規(guī)定的變化以產(chǎn)品為線條由MAH承擔(dān)責(zé)任，提

15、出藥品上市許可持有人概念，各環(huán)節(jié)由各主體承擔(dān)責(zé)任，取得藥品證書后需要委托生產(chǎn)，對(duì)藥品質(zhì)量全面負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)的責(zé)任主體就是被委托的生產(chǎn)企業(yè)取消進(jìn)口藥品和國(guó)產(chǎn)藥品的概念，以藥品持有人要求，獲得藥品 進(jìn)口藥品是境外生產(chǎn)的品種，國(guó)產(chǎn)藥品就是境內(nèi)生產(chǎn)的品注冊(cè)證書即為MAH，不論是境外持有人還是境內(nèi)持有人種，沒(méi)有藥品持有人的概念藥品批準(zhǔn)文號(hào)不能轉(zhuǎn)讓、買賣藥品上市許可可以轉(zhuǎn)讓、變更藥品持有人注冊(cè)藥品時(shí)可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊(cè)藥品時(shí)必須自行生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品的持有人只能是藥品生產(chǎn)企業(yè)，取得藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)證明文件（批準(zhǔn)文號(hào)）后方可生產(chǎn)與銷售，藥品批準(zhǔn)文號(hào)只頒給具備生產(chǎn)條件的制藥企業(yè)藥品的持

16、有人擴(kuò)大至取得藥品注冊(cè)證書的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)藥品上市許可和藥品生產(chǎn)許可捆綁管理藥品上市許可和藥品生產(chǎn)許可分離、獨(dú)立MAH實(shí)施前MAH實(shí)施后圖表 2：MAH實(shí)施前后的藥品上市許可規(guī)定的比較“將持有人主體擴(kuò)大到研制機(jī)構(gòu)，鼓勵(lì)了研發(fā)創(chuàng)新?！鄙廴?中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心教授在原來(lái)的藥品管理法框架下，由于沒(méi)有實(shí)施MAH制度，藥品上市許可和藥品生產(chǎn)許可的申請(qǐng)人為同一主體，具有不可分割性。藥品批準(zhǔn)文號(hào)只能頒給具備生產(chǎn)條件的制藥企業(yè)，即己經(jīng)獲得藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）證書和企業(yè)法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照的制藥企業(yè)。新藥品管理法強(qiáng)調(diào)了MAH的主體責(zé)任，持有人是獲得藥品注冊(cè)證書

17、的企業(yè)或研制機(jī)構(gòu)，需要對(duì)藥品的全生命周期負(fù)責(zé)，即對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。邵蓉教授在接受研發(fā)客采訪時(shí)指出，“將持有人主體擴(kuò)大到研制機(jī)構(gòu)，鼓勵(lì)了研發(fā)創(chuàng)新。在新藥品管理法背景下，藥品上市許可持有人不再局限于以往的藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品管理法規(guī)定藥品上市許可持有人可以是企業(yè)和研制機(jī)構(gòu)。企業(yè)是一種組織形式，法律并沒(méi)有對(duì)其性質(zhì)進(jìn)行界定和限定，是否是給未來(lái)的持有人主體預(yù)留了空間呢？不過(guò)，目前國(guó)情下，不論是哪類企業(yè)抑或研制機(jī)構(gòu)要成為持有人，都需要取得藥品生產(chǎn)許可證。”另一方面，與2016年的藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案相比較，考慮科研人員能力受限、缺乏資金支持和

18、團(tuán)隊(duì)協(xié)作等方面的局限性，藥品管理法取消了科研人員的持有人資格。藥品注冊(cè)證書規(guī)定的變化 MAH制度實(shí)施后，只以藥品注冊(cè)證書為要求，申請(qǐng)人取得藥品注冊(cè)證書后，成為MAH。這意味著申請(qǐng)人獲得藥品注冊(cè)證書后，即為注冊(cè)產(chǎn)品的持有人，需要對(duì)藥品的全生命周期負(fù)責(zé)。而依據(jù)新的藥品管理法的規(guī)定，要想成為MAH，需要在藥品注冊(cè)受理前、或是批準(zhǔn)前獲得藥品生產(chǎn)許可證2。圖表 3：MAH實(shí)施前后藥品注冊(cè)證書規(guī)定的比較MAH實(shí)施后MAH實(shí)施前藥品批準(zhǔn)上市，證書統(tǒng)一叫做藥品注冊(cè)證書藥品注冊(cè)證書包含藥品批準(zhǔn)文號(hào)、進(jìn)口藥品注冊(cè)證、醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證不再有進(jìn)口藥品注冊(cè)證、醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證，也不再有國(guó)產(chǎn)新藥或是仿制藥要獲得批準(zhǔn)文號(hào)，方可

19、生產(chǎn)藥品；新藥國(guó)產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品的說(shuō)法同時(shí)獲得新藥證書和批準(zhǔn)文號(hào)才能進(jìn)行生產(chǎn)以境外生產(chǎn)藥品和境內(nèi)生產(chǎn)藥品來(lái)規(guī)定：進(jìn)口藥品要獲得進(jìn)口藥品注冊(cè)證、中國(guó)香港、澳門和臺(tái)有“境內(nèi)生產(chǎn)藥品證書”和“境外生產(chǎn)藥品證書”的式樣區(qū)灣地區(qū)的制藥廠商申請(qǐng)注冊(cè)的藥品要獲得醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)別；在“境外生產(chǎn)藥品證書”中，在商品名稱、上市許可持證才能在中國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行銷售有人、生產(chǎn)企業(yè)、包裝廠等項(xiàng)目上有英文名稱的要求；除此之外，和“境內(nèi)生產(chǎn)藥品證書”并無(wú)太大差別。新藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法將藥品生產(chǎn)許可證分為ABCD類進(jìn)行管理。持有藥品注冊(cè)證書、無(wú)生產(chǎn)能力的研發(fā)機(jī)構(gòu)持有人，需要獲得B類生產(chǎn)許可證。根據(jù)從國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥

20、品查詢數(shù)據(jù)庫(kù)獲得的數(shù)據(jù)顯示，新法實(shí)施以來(lái)獲得B證的已有上海安必生制藥、和澤醫(yī)藥和華領(lǐng)醫(yī)藥等一百多家企業(yè)。圖表 4：新藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法中對(duì)藥品生產(chǎn)許可證的要求大寫字母用于歸類藥品上市許可持有人和產(chǎn)品類型A：代表自行生產(chǎn)的藥品上市許可持有人B：代表委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人C：代表接受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)D：代表原料藥生產(chǎn)企業(yè)小寫字母用于區(qū)分制劑屬性h代表化學(xué)藥y代表中藥飲片z代表中成藥q代表醫(yī)用氣體s代表生物制品t代表特殊藥品d代表按藥品管理的體外診斷試劑x代表其他對(duì)境外持有人的新要求 MAH制度實(shí)施前，對(duì)于進(jìn)口藥品，只對(duì)其國(guó)內(nèi)的受托方進(jìn)行限制，對(duì)進(jìn)口藥品的委托方?jīng)]有任何規(guī)定。當(dāng)進(jìn)口藥品在國(guó)

21、內(nèi)出現(xiàn)安全或質(zhì)量問(wèn)題時(shí)，無(wú)法追究到進(jìn)口生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任。此外，進(jìn)口藥品的生產(chǎn)企業(yè)也可能僅是接受委托的生產(chǎn)企業(yè)，未必是藥品的持有人，并不對(duì)藥品上市后的安全性負(fù)責(zé)。MAH制度實(shí)施后，新的藥品管理法中取消了國(guó)產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品的概念，而代之以境外持有人和境內(nèi)持有人來(lái)區(qū)分。境外持有人在境內(nèi)通過(guò)境內(nèi)代理人獲得“藥品注冊(cè)證書”后，就必須對(duì)藥品的全生命周期負(fù)責(zé)，代理人在中國(guó)市場(chǎng)上與境外持有人一起承擔(dān)連帶責(zé)任。國(guó)家藥監(jiān)局于2020年8月 3日發(fā)布的境外藥品上市許可持有人境內(nèi)代理人管理暫行規(guī)定（征求意見(jiàn)稿），對(duì)境內(nèi)代理人需要具備的條件和履行的義務(wù)做了詳細(xì)規(guī)定。其中，在“征求意見(jiàn)稿”的第二條明確指出：“境外持有人持有

22、多個(gè)藥品注冊(cè)證書的，應(yīng)當(dāng)指定一個(gè)代理人”。為什么只能指定一個(gè)代理人？邵蓉教授認(rèn)為，“此處的制度設(shè)計(jì)有悖于境外持有人境內(nèi)代理人的設(shè)置初衷，是將雞蛋放在一個(gè)框子的做法。委托代理是市場(chǎng)行為，應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的主體來(lái)選擇確定，而征求意見(jiàn)稿的考慮或許是為管理便利，我們要理解決策者的考慮，畢竟中國(guó)企業(yè)的契約精神和契約能力都需要提升”。君實(shí)生物高級(jí)副總裁兼首席質(zhì)量官王剛博士同樣不贊成企業(yè)只能有一個(gè)代理人，但他同時(shí)也指出，有多個(gè)代理人會(huì)面臨許多挑戰(zhàn)?！安毁澇删惩獬钟腥酥荒苡幸粋€(gè)境內(nèi)代理人，但有多個(gè)代理人也會(huì)面臨許多挑戰(zhàn)。”王剛 君實(shí)生物高級(jí)副總裁兼首席質(zhì)量官、博士邵蓉教授表示，“未來(lái)MAH的發(fā)展趨勢(shì)是，境內(nèi)持有人可

23、以境內(nèi)生產(chǎn)，也可以境外生產(chǎn)；境外持有人可以境外生產(chǎn)，也可以境外境內(nèi)多點(diǎn)生產(chǎn)。但目前持有人境外生產(chǎn)的政策通道尚未打通，主要難點(diǎn)在于我國(guó)對(duì)境外企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查能力相對(duì)薄弱，人力資源少，還需要建立專業(yè)化和職業(yè)化的檢查員隊(duì)伍來(lái)保證境外生產(chǎn)檢查的可實(shí)施性。”2.4.非生產(chǎn)型企業(yè)是否能承擔(dān)起MAH的責(zé)任？新藥品管理法強(qiáng)調(diào)MAH要承擔(dān)藥品全生命周期的責(zé)任，需要建立藥品質(zhì)量保證體系、藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、藥物警戒制度、藥品追溯制度和年度報(bào)告制度等。而中小型科研公司和科研機(jī)構(gòu)等非生產(chǎn)型企業(yè)由于在人員配置、體系建設(shè)等方面缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，因此在合作伙伴的選擇、委托生產(chǎn)階段的管理和上市后階段的安全管理存在較大風(fēng)險(xiǎn)。3王

24、剛博士肯定了MAH制度實(shí)施的優(yōu)越性，研發(fā)企業(yè)成為持有人是很大的進(jìn)步。但同時(shí)他表示，我國(guó)MAH制度要求產(chǎn)品銷售和上市后的藥物警戒的監(jiān)管全部由持有人負(fù)責(zé)，已經(jīng)超出了研發(fā)企業(yè)的能力范疇，能否承擔(dān)起MAH的主體責(zé)任是研發(fā)企業(yè)的一大挑戰(zhàn)。對(duì)此，邵蓉教授同樣表示擔(dān)憂，“中國(guó)國(guó)情下的MAH制度在鼓勵(lì)創(chuàng)新方面有著特殊的意義，制度設(shè)計(jì)的精髓更是在于對(duì)科研機(jī)構(gòu)開(kāi)放，使隱性持有陽(yáng)光化、合法化，優(yōu)化資源的合理配置。但我國(guó)持有人與受托人之間的契約精神還很欠缺，雙方的契約能力也還需要加強(qiáng)。雖有質(zhì)量協(xié)議和委托協(xié)議明確各方的權(quán)責(zé)劃分，還需要藥監(jiān)部門加強(qiáng)指導(dǎo)和監(jiān)管力度?！泵鎸?duì)新法規(guī)的要求，非生產(chǎn)型企業(yè)不僅在藥品全生命周期的管理

25、執(zhí)行力面臨挑戰(zhàn)，其風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)和抵償能力也存在不足?！?中國(guó)國(guó)情下的MAH 制度設(shè)計(jì)的精髓在于對(duì)科研機(jī)構(gòu)開(kāi)放，使隱性持有陽(yáng)光化、合法化，優(yōu)化資源的合理配置。但我國(guó)持有人與受托人之間的契約精神還很欠缺，還需要藥監(jiān)部門加強(qiáng)指導(dǎo)和監(jiān)管力度。”邵蓉 中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心教授例如，首付責(zé)任制，是新的法規(guī)體系下對(duì)持有人提出的新的賠償責(zé)任。對(duì)用藥者損害的賠償問(wèn)題實(shí)行先行賠付，先行賠付后，可以依法追償。然而很多小型企業(yè)規(guī)模小、注冊(cè)資本相對(duì)薄弱，當(dāng)面臨巨額賠償時(shí)，無(wú)力承擔(dān)相應(yīng)的民事賠償責(zé)任，受害者可能無(wú)法得到應(yīng)有的賠償。部分地區(qū)的試點(diǎn)成果提供了可借鑒措施。上海張江設(shè)立了專項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)保障資金，除

26、為企業(yè)提供風(fēng)險(xiǎn)救濟(jì)保障外，更為企業(yè)購(gòu)買商業(yè)責(zé)任險(xiǎn)提供保費(fèi)補(bǔ)貼；泰州醫(yī)藥園區(qū)為持有人購(gòu)買保險(xiǎn)和擔(dān)保的費(fèi)用提供補(bǔ)貼，額度高達(dá)60%，并一次性予以兌現(xiàn)；成都高新區(qū)鼓勵(lì)企業(yè)購(gòu)買責(zé)任保險(xiǎn)，最高按實(shí)際支出的 70%給予最高100萬(wàn)元的補(bǔ)貼。4這些政策更多的是通過(guò)政府提供風(fēng)險(xiǎn)救濟(jì)保障、鼓勵(lì)企業(yè)購(gòu)買商業(yè)保險(xiǎn)等措施來(lái)分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，提升賠償能力。但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。對(duì)于首付責(zé)任制而言，雖然己經(jīng)由藥品管理法的實(shí)施而建立，但還需要配套法規(guī)和細(xì)則來(lái)進(jìn)一步明確相關(guān)責(zé)任主體先行賠付的條件、時(shí)間、標(biāo)準(zhǔn)等詳細(xì)事項(xiàng)和賠償程序。4第三章 藥品審評(píng)審批隨著我國(guó)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)數(shù)量的增加、全球藥品更替速度的加快，原有的藥品審評(píng)審批制度逐漸暴露出局限

27、性。在過(guò)去，臨床試驗(yàn)存在諸多限速環(huán)節(jié)，藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓嚴(yán)重，致使國(guó)內(nèi)企業(yè)創(chuàng)新研發(fā)動(dòng)力受限。新藥品管理法、藥品注冊(cè)管理辦法等系列法規(guī)的出臺(tái)，打破了以往臨床試驗(yàn)開(kāi)展、注冊(cè)申報(bào)的限速瓶頸，突破性改革藥品審評(píng)審批監(jiān)管的新思路，加速了藥物研發(fā)上市的進(jìn)程。泰格醫(yī)藥政策法規(guī)事務(wù)副總裁常建青表示：“新藥研發(fā)多年的政策瓶頸和障礙已不復(fù)存在，這一切歸功于藥品審評(píng)審批改革的啟動(dòng)?！薄?新藥研發(fā)多年的政策瓶頸和障礙已不復(fù)存在，這一切歸功于藥品審評(píng)審批改革的啟動(dòng)。”常建青 泰格醫(yī)藥政策法規(guī)事務(wù)副總裁1.臨床開(kāi)發(fā)加速路徑臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)的改革，核心在于加快臨床試驗(yàn)進(jìn)程。在新的法規(guī)背景下，臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)的加速路徑主要表現(xiàn)在默示許

28、可制、臨床機(jī)構(gòu)備案管理、倫理前置、臨床試驗(yàn)暫停、接收境外數(shù)據(jù)等多項(xiàng)新規(guī)定。本章作者殷丹妮毛冬蕾參考文獻(xiàn)：邵蓉,董心月,蔣蓉.從藥品審評(píng)審批制度改革論新藥創(chuàng)制與仿制藥產(chǎn)業(yè)的共同發(fā)展J.藥學(xué)與臨床研究,2018,26(03):161-165.楊悅. 鼓勵(lì)創(chuàng)新 突破臨床試驗(yàn)限速瓶頸N. 中國(guó)醫(yī)藥報(bào),2017- 10-27(004).吳旖婷,朱芒.藥物臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可制度探究J.中國(guó)食品藥品監(jiān)管,2020(03):31-37.唐崇淇,錢思源.臨床試驗(yàn)暫停的監(jiān)管機(jī)制和審評(píng)思考J.中國(guó)新藥雜志,2020,29(14):1583-1586.寧靖, 吳昊, 高榮. 藥物臨床 試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案要求及常見(jiàn)問(wèn) 題分析J

29、. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2021,37(01):3-7.王婧璨,溫寶書,蒲嘉琪.從新版藥品注冊(cè)管理辦法看我國(guó)藥品優(yōu)先審評(píng)審批制度的變化J.中國(guó)藥學(xué)雜志,2020,55(24):2074- 2077.陳新,溫寶書.淺談新法規(guī)框架下藥品加快上市注冊(cè)程序變化J.中國(guó)食品藥品監(jiān)管,2020(08):18- 22.邵蓉,顏建周.科學(xué)監(jiān)管 嚴(yán)守底線 仿創(chuàng)并重N.中國(guó)醫(yī)藥報(bào),2020- 04-09(001).圖表 5：臨床試驗(yàn)加速改革前后的對(duì)比1政策改革前改革后臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)資格認(rèn)定制審批制：收到明確批件后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)藥審中心在申請(qǐng)人提交臨床藥物申請(qǐng)之后才介入試驗(yàn)過(guò)程獲得藥物臨床試驗(yàn)批件后開(kāi)展倫理審查

30、無(wú)臨床后方可到國(guó)內(nèi)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)；境外企業(yè)在中國(guó)進(jìn)行國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，須進(jìn)入II期或在境外上市后方可在中國(guó)提出申請(qǐng)備案管理制臨床試驗(yàn)申請(qǐng)60個(gè)工作日期限沒(méi)有給出否定或質(zhì)疑意見(jiàn)即視為同意溝通交流溝通交流強(qiáng)化，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前、藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中以及藥品上市許可申請(qǐng)前都可以申請(qǐng)溝通交流倫理審查倫理前置，倫理審查過(guò)程調(diào)整至臨床試驗(yàn)申請(qǐng)之前臨床試驗(yàn)暫停建立臨床試驗(yàn)暫停終止等風(fēng)險(xiǎn)控制機(jī)制境外臨床試驗(yàn)創(chuàng)新藥在國(guó)外完成I期在境外取得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，符合要求的經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查后可用于注冊(cè)申請(qǐng)；境外企業(yè)在中國(guó)進(jìn)行的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，符合要求的，完成后可直接提出上市申請(qǐng)臨床試驗(yàn)60日默許制將臨床試驗(yàn)從審批改為默示許可，并確

31、定期限為60個(gè)工作日，在新藥品管理法中被正式納入法律軌道。這一舉措改變了以往必須經(jīng)過(guò)書面審批做出決定的方式，結(jié)束了臨床試驗(yàn)資源緊張、申請(qǐng)擁擠、審批等待遙遙無(wú)期的現(xiàn)狀1，是藥品審評(píng)審批改革中的一項(xiàng)重大措施。新藥品管理法將臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可制度正式納入法律軌道。2019年8月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告明確了默示許可制度適用的細(xì)則。2018年7月中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)，提及臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可制度。2017年10月圖表 6：藥物臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可制度的改革歷程沈陽(yáng)藥科大學(xué)楊悅教授指出，“默示許可制度的實(shí)施，能夠促使審評(píng)

32、機(jī)構(gòu)嚴(yán)格遵行程序規(guī)則，在法定期限內(nèi)認(rèn)真履行職責(zé)，避免臨床試驗(yàn)審評(píng)延遲，提高評(píng)審資源的配置效率，更好地為申請(qǐng)人服務(wù)?！?藥審中心可以將有限的審評(píng)資源運(yùn)用到風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的創(chuàng)新藥研發(fā)和注冊(cè)申請(qǐng)上，更好地支持臨床試驗(yàn)發(fā)展和新藥上市。的確，默示許可制度落地前后，藥品注冊(cè)辦理進(jìn)度加速明顯。但由于目前我國(guó)的默示許可制度尚處于運(yùn)行初期，還有待不斷改進(jìn)和完善。例如，默許制的制度設(shè)計(jì)在一定程度上借鑒了美國(guó)等國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，但相比美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND ）30日默示許可，我國(guó)的時(shí)間還相對(duì)較長(zhǎng)，F(xiàn)DA的效率更高。另一方面，默示許可制度是通過(guò)60日的明確時(shí)限規(guī)定倒逼行政機(jī)關(guān)履職的一種方式，以期

33、提高審批速度。如藥監(jiān)部門沒(méi)有積極履責(zé)，如何追責(zé)？藥品管理法第一百四十七條給出的答案是，“藥品監(jiān)督管理部門對(duì)不符合條件而批準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的行為應(yīng)承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任?！倍鴮?shí)際操作中藥監(jiān)部門未進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查的原因有很多種，如工作人員怠于履職、審評(píng)積壓導(dǎo)致來(lái)不及處理等主觀原因和倫理審查能力不足、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)水平欠缺等客觀原因。可見(jiàn)，對(duì)于默示許可制度下藥品監(jiān)管部門的責(zé)任追究并不完全適用于現(xiàn)行的責(zé)任規(guī)定，還應(yīng)當(dāng)健全默示許可制度下的責(zé)任承擔(dān)機(jī)制。3此外，新藥品注冊(cè)管理辦法中還建議建立臨床試驗(yàn)暫停終止等風(fēng)險(xiǎn)控制機(jī)制。楊悅教授指出，“臨床試驗(yàn)審批改為默示許可后，輔以暫停、中止、恢復(fù)、終止等動(dòng)態(tài)調(diào)整措施，可使臨

34、床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)得以有效控制。”2目前在我國(guó)范圍內(nèi)臨床試驗(yàn)暫停的案例還相對(duì)少見(jiàn)，現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)暫停法規(guī)仍有待進(jìn)一步完善。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心唐崇淇等指出，藥監(jiān)部門還沒(méi)有明確的發(fā)出臨床試驗(yàn)暫停通知或者恢復(fù)臨床試驗(yàn)的具體操作細(xì)則、各部門之間沒(méi)有一致的協(xié)調(diào)方案等。4臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理取消臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)證，改為備案管理，在呼吁多年后終于被納入新藥品管理法。這項(xiàng)改革，直面臨床研究資源緊缺的根本矛盾，釋放臨床試驗(yàn)資源，使更多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有平等機(jī)會(huì)參與新藥臨床開(kāi)發(fā)，同時(shí)滿足日益增長(zhǎng)的藥物研發(fā)需求。全階段特事特辦獲批上市圖表 7：臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理改革歷程國(guó)家藥監(jiān)局與國(guó)家衛(wèi)建委聯(lián)合發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)機(jī)

35、構(gòu)管理規(guī)定，建立“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理信息平臺(tái)”。2019年11月新藥品管理法使藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理從法律層面得以落地。2019年8月中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)，要求臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定實(shí)行備案管理。2017年10月楊悅教授稱，在新法背景下，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)將多元化發(fā)展，開(kāi)展臨床試驗(yàn)不再是少數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的專屬權(quán)利。在鼓勵(lì)社會(huì)力量設(shè)立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的引導(dǎo)下，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、第三方機(jī)構(gòu)將迎來(lái)發(fā)展機(jī)遇期。2那么目前機(jī)構(gòu)備案的實(shí)施情況如何？根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心寧靖等的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，截至2020年10月14日，在“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)

36、構(gòu)備案管理信息平臺(tái)”上備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)已達(dá)到749家，其中，備案機(jī)構(gòu)數(shù)量最多的為廣東省，有67家。在已備案的機(jī)構(gòu)中，三級(jí)醫(yī)院占據(jù)了大部分比例。其中，三級(jí)未定等醫(yī)院占56%，三級(jí)甲等占37%，三級(jí)乙等、二級(jí)甲等和其他級(jí)別(包括非醫(yī)療機(jī)構(gòu)等)各占2%。5增設(shè)藥品加快上市注冊(cè)路徑順利特別審批優(yōu)先審評(píng)審批附條件批準(zhǔn)突破性治療藥物順利上市許可申請(qǐng) NDA階段順利臨床試驗(yàn)申請(qǐng) IND階段申請(qǐng)溝通申請(qǐng)圖表 8：藥品加速上市申請(qǐng)流程新藥品注冊(cè)管理辦法以專章形式規(guī)定了藥品加快上市注冊(cè)程序，設(shè)立了突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)審批及特別審批四條加速通道。其中，突破性治療藥物和附條件批準(zhǔn)為新增加程序，優(yōu)先審

37、評(píng)審批在原2017年發(fā)布的關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)作了進(jìn)一步的調(diào)整和細(xì)化，特別審批程序繼續(xù)沿用2005年發(fā)布的藥品特別審批程序，沒(méi)有相應(yīng)調(diào)整。隨后在2020年7月和11月，又發(fā)布了這些加速通道的工作程序和技術(shù)指導(dǎo)原則，制定了可操作性更強(qiáng)的細(xì)則，以配合新藥品注冊(cè)管理辦法的實(shí)施。圖表 9：新法規(guī)框架下藥品加快上市注冊(cè)程序相關(guān)規(guī)定國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)的通告(2020年第41號(hào))2020年11月國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）、藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（試行）和藥品上市許可優(yōu)先審評(píng)審批工作程序（試行）2020年7月新藥

38、品注冊(cè)管理辦法正式發(fā)布，專章設(shè)立四條加速審批通道2020年3月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)（食藥監(jiān)藥化2017126號(hào)）（已廢止）2017年12月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布藥品特別審批程序2005年11月突破性治療藥物程序?qū)儆谛鲁绦颍缙诘难兄浦笇?dǎo)、溝通交流以及滾動(dòng)審評(píng)等方面的程序和要求還需要在實(shí)踐中細(xì)化和完善。6有申請(qǐng)企業(yè)表示：納入突破性治療將帶來(lái)很多助力，其中企業(yè)最看重的是能夠優(yōu)先獲得與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）溝通交流的寶貴機(jī)會(huì)，得到資深專家對(duì)藥物臨床試驗(yàn)關(guān)鍵階段的指導(dǎo)。據(jù)CDE網(wǎng)站公示，截至2020年底，已有23種藥物納入突破性治療

39、品種。附條件批準(zhǔn)程序也在探索階段。新法規(guī)實(shí)施以來(lái)，已有不少品種通過(guò)附條件批準(zhǔn)上市，多為臨床急需的抗癌藥和罕見(jiàn)病用藥。如恒瑞的吡咯替尼，從附條件批準(zhǔn)到完全獲批的兩年中，吡咯替尼不僅能夠及早用于臨床，還順利趕上了醫(yī)保談判，這條加速審評(píng)通道所帶來(lái)的好處不言而喻。圖表 10：已納入突破性治療品種名單（截至2020年底）序號(hào)藥品名稱申請(qǐng)企業(yè)公示截止日期1LCAR-B38M CAR-T細(xì)胞自體回輸制劑傳奇生物2020/8/122YY-20394片瓔黎藥業(yè)2020/9/103注射用普那布林濃溶液萬(wàn)春布林2020/9/104JWCAR029（CD19靶向嵌合抗原受體T細(xì)胞）明聚生物2020/9/165AK05

40、29腸溶膠囊愛(ài)科百發(fā)2020/9/226TAK-788膠囊武田制藥等2020/10/137JNJ-61186372注射液西安楊森2020/10/138AK104注射液康方生物2020/10/159蘋果酸法米替尼膠囊恒瑞2020/11/3010注射用卡瑞利珠單抗恒瑞2020/11/3011CT053全人抗BCMA自體CAR T細(xì)胞注射液上海科濟(jì)2020/12/712Nefecon緩釋膠囊云屹藥業(yè)等2020/12/713TQJ230注射液諾華2020/12/714抗CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液合源生物2020/12/1815PF-06651600片輝瑞2020/12/1816BN101片燁輝醫(yī)

41、藥2020/12/1817注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑榮昌生物2020/12/2418西奧羅尼膠囊微芯生物2020/12/2519DZD9008片迪哲醫(yī)藥2020/12/2520BLU-667膠囊基石藥業(yè)等2020/12/2521DS-8201a第一三共等2020/12/3022Uproleselan注射液冠科美博2020/12/3123Copanlisib注射用凍干制劑拜耳醫(yī)藥2020/12/31對(duì)于優(yōu)先審評(píng)審批，早在2016年就已開(kāi)始，依據(jù)CDE網(wǎng)站顯示，截至2021年1月22日，已累計(jì)有1221種藥品被納入優(yōu)先審評(píng)品種名單。從歷年的優(yōu)先審評(píng)數(shù)據(jù)來(lái)看，仿制藥的數(shù)量逐漸減少

42、，優(yōu)先審評(píng)資源正更多地向具有明顯臨床價(jià)值、臨床急需和臨床優(yōu)勢(shì)的藥品聚焦。特別審批程序適用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需的防治藥品，是最為特殊的一類加速通道。在新冠疫情期間，海正藥業(yè)的法維拉韋即為通過(guò)特別審批程序獲批新冠肺炎適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)的代表藥物。整體而言，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心陳新等指出，新法規(guī)框架下的藥品加速申請(qǐng)通道，將更加鼓勵(lì)創(chuàng)新，側(cè)重藥物的臨床優(yōu)勢(shì)，以及是否為臨床急需用藥。因此，新申請(qǐng)品種重點(diǎn)集中在創(chuàng)新藥上，仿制藥的申請(qǐng)數(shù)量會(huì)懸崖式下降。7藥品上市許可申請(qǐng)流程優(yōu)化、時(shí)限加速新藥品注冊(cè)管理辦法設(shè)置了三條藥品上市許可路徑：一是完整的申報(bào)路徑；二是經(jīng)申請(qǐng)人評(píng)估無(wú)需或不能開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)，

43、符合豁免藥物臨床試驗(yàn)條件的，申請(qǐng)人可以直接提出藥品上市許可申請(qǐng)的路徑；三是非處方藥可以直接提出上市許可申請(qǐng)的路徑。中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心邵蓉教授指出：“多樣化的藥品上市許可選擇，彰顯了注冊(cè)管理的科學(xué)性”。8新法規(guī)框架下，藥品上市許可申請(qǐng)明確了各環(huán)節(jié)的審評(píng)時(shí)限。對(duì)于完整的申報(bào)路徑，藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)時(shí)限為200工作日，其中優(yōu)先審評(píng)審批程序的審評(píng)時(shí)限為130工作日，臨床急需境外已上市境內(nèi)未上市的罕見(jiàn)病藥品審評(píng)時(shí)限為70工作日。同時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)化審評(píng)流程，將藥品注冊(cè)核查、檢驗(yàn)以及通用名稱核準(zhǔn)等程序一并予以優(yōu)先，還可在溝通交流確認(rèn)后補(bǔ)充提交技術(shù)資料?！岸鄻踊乃幤飞鲜性S可選擇，

44、彰顯了注冊(cè)管理的科學(xué)性?！鄙廴?中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心教授注：WD=工作日10WD圖表 11：藥品上市許可申請(qǐng)流程60或90WDSWD申請(qǐng)人可選擇是否前置檢驗(yàn)不予受理符合要求不符合要求補(bǔ)正30WD符合要求不符合要求40WD符合要求共200WD120WD審評(píng)時(shí)限前40WD完成檢驗(yàn)補(bǔ)充資料補(bǔ)充資料CDE基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否檢查30WD審評(píng)時(shí)限前40WD完成檢驗(yàn)80WD審評(píng)時(shí)限延長(zhǎng)1/3 40WD通過(guò)不予批準(zhǔn)不通過(guò)20WD行政審批綜合評(píng)審注冊(cè)核查技術(shù)評(píng)審初審注冊(cè)檢驗(yàn)受理注冊(cè)檢驗(yàn)制證送達(dá)此外，對(duì)于審評(píng)時(shí)限為130日和70日的上市許可申請(qǐng)，藥品注冊(cè)核查和檢驗(yàn)程序還進(jìn)一步縮短了審評(píng)時(shí)限

45、。6對(duì)比時(shí)限為200日的正常序列品種，時(shí)限為 130日的上市許可申請(qǐng)，注冊(cè)核查和注冊(cè)檢驗(yàn)的審評(píng)時(shí)限由40日縮短至25日完成核查和檢驗(yàn)；時(shí)限為70日的上市許可申請(qǐng)，注冊(cè)檢驗(yàn)縮短至審評(píng)時(shí)限屆滿15日前完成檢驗(yàn)工作。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心陳新等認(rèn)為，多種舉措大大縮短了審評(píng)時(shí)限，提高了審評(píng)審批用時(shí)的可預(yù)見(jiàn)性，加快具有臨床優(yōu)勢(shì)和臨床急需的藥品上市。7第四章 藥品注冊(cè)管理藥品注冊(cè)管理，又稱藥品上市許可管理，是控制藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入的一項(xiàng)前置性管理制度。在我國(guó)，藥品注冊(cè)管理辦法是藥品研發(fā)和注冊(cè)管理的重要操作性部門規(guī)章。上一版藥品注冊(cè)管理辦法頒布于2007年，在保證藥品安全、有效和質(zhì)量可控以及規(guī)范藥品注冊(cè)行

46、為等方面發(fā)揮了重要作用，但已不適應(yīng)新制修訂法律、藥品審評(píng)審批制度改革的要求以及科學(xué)進(jìn)步和醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展的需要。2020年3月30日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公布了新版藥品注冊(cè)管理辦法，以將新版藥品管理法對(duì)藥品注冊(cè)管理的要求落實(shí)，也把2015年以來(lái)藥品注冊(cè)管理領(lǐng)域的一系列改革成果固化和完善1。新法規(guī)中包含諸多亮點(diǎn)，主要體現(xiàn)在藥品注冊(cè)分類、境內(nèi)外藥品概念及“兩證合一”等變化上。藥品注冊(cè)分類及變化舊版藥品注冊(cè)分類 2016年以前我國(guó)的藥品注冊(cè)分類比較復(fù)雜，且對(duì)新藥的界定較為寬泛，非常不利于甄別真正的創(chuàng)新藥物，難以與國(guó)際接軌。2016年3月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局制定了化學(xué)藥品注冊(cè)分類工作改革方案，將

47、1類新藥定義為境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，強(qiáng)調(diào)雙新，不僅應(yīng)當(dāng)具備“全球新”的物質(zhì)結(jié)構(gòu)，而且藥物應(yīng)具有新的臨床價(jià)值；將2類新藥定義為改良型新藥，且改變后的產(chǎn)品必須具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)；對(duì)于仿制藥，強(qiáng)調(diào)“相同”，即質(zhì)量與療效應(yīng)本章作者楊爽 殷丹妮毛冬蕾參考文獻(xiàn)：王海燕.完善配套制度建設(shè) 規(guī)范藥品注冊(cè)行為N. 中國(guó)醫(yī)藥報(bào),2020-09-28(003).郭翔宇.藥品注冊(cè)分類的歷史演進(jìn)與我國(guó)藥品監(jiān)管理念的 創(chuàng)新新舊藥品注冊(cè)管 理辦法比較J. 醫(yī)學(xué)教育管理,2020,6(03):297-303.4 張濤. 淺析新修訂藥品注冊(cè)管理辦法J. 北方藥學(xué), 2020,17(08):161-162.宋瑞霖.藥品注冊(cè)管理

48、辦法實(shí)施將進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新 N. 中國(guó)醫(yī)藥報(bào),2020-04-01(001).邵蓉,顏建周. 科學(xué)監(jiān)管 嚴(yán)守底線 仿創(chuàng)并重N. 中國(guó)醫(yī)藥報(bào),2020- 04-09(001).國(guó)家藥監(jiān)局核查中心首次開(kāi)展進(jìn)口藥品遠(yuǎn)程非現(xiàn)場(chǎng)檢查試點(diǎn)工作 HYPERLINK / EB/OL.https:/www./ resource/news/12900.html.顓孫燕,俞佳寧,朱佳嫻.淺析“兩證合一”監(jiān)管機(jī)制對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的影響J.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2018,49(08):1166-1171.陸仕華,韋廣輝.淺析藥品審評(píng)審批制度改革中“兩證合一”對(duì)制藥企業(yè)的影響J.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2020,37(03):

49、365-370.當(dāng)于原研藥品一致。這次改革以化學(xué)藥品為突破口，我國(guó)開(kāi)始與發(fā)達(dá)國(guó)家的注冊(cè)分類方法逐步接軌，既考慮了以創(chuàng)新藥為導(dǎo)向企業(yè)的發(fā)展，也考慮了以仿制為生存模式企業(yè)的需求，同時(shí)也為我國(guó)的藥品注冊(cè)管理注入了新的理念2。圖表 12：2016年我國(guó)化學(xué)藥品注冊(cè)分類注冊(cè)分類分類說(shuō)明新藥1類 境內(nèi)境外均未上市的創(chuàng)新藥2類 境內(nèi)外均未上市的改良型新藥仿制藥3類 仿境外原研藥4類 仿境內(nèi)原研藥境外藥5類 境外上市的藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市新版藥品注冊(cè)分類2020年出臺(tái)的新版藥品注冊(cè)管理辦法大體上沿用了2016年的藥品注冊(cè)分類，但分類更加簡(jiǎn)明清晰，均按照創(chuàng)新、改良和仿制的層次分類。為配合落實(shí)，國(guó)家藥品審評(píng)中心還出

50、臺(tái)了化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求和生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求。圖表 13：2020年新版化學(xué)藥品和生物制品的注冊(cè)分類注冊(cè)分類分類說(shuō)明化學(xué)藥化學(xué)藥創(chuàng)新藥化學(xué)藥改良型新藥仿制藥生物制品生物制品創(chuàng)新藥生物制品改良型新藥已上市生物制品（含生物類似藥）“ 創(chuàng)新不僅是結(jié)構(gòu)新、作用機(jī)制新，更要強(qiáng)調(diào)臨床需求和價(jià)值及提高藥品的安全性、有效性、依從性。新的分類辦法無(wú)論對(duì)本土企業(yè)還是外資創(chuàng)新企業(yè)都是利好?！盡ichael Jiang 賽諾菲中國(guó)研發(fā)中心的戰(zhàn)略規(guī)劃與科學(xué)合作負(fù)責(zé)人“全球新可在一定程度上推動(dòng)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新，積極影響藥品可及性?！备稘嶛?應(yīng)世生物注冊(cè)事務(wù)負(fù)責(zé)人賽諾菲中國(guó)研發(fā)中心的戰(zhàn)略規(guī)劃與科學(xué)合作負(fù)責(zé)人

51、Michael Jiang認(rèn)為，“創(chuàng)新不僅是結(jié)構(gòu)新、作用機(jī)制新，更要強(qiáng)調(diào)臨床需求和價(jià)值及提高藥品的安全性、有效性、依從性。新的分類辦法無(wú)論對(duì)本土企業(yè)還是外資創(chuàng)新企業(yè)都是利好。1類新藥是國(guó)內(nèi)外企業(yè)都著力研發(fā)的，新法規(guī)鼓勵(lì)外企的創(chuàng)新藥盡早進(jìn)入中國(guó)，促使跨國(guó)公司盡早針對(duì)中國(guó)患者的疾病譜開(kāi)展全球同步研發(fā)和上市，在1類和5類藥的選擇之間，對(duì)于跨國(guó)制藥公司是戰(zhàn)略性的考量。”而在應(yīng)世生物注冊(cè)事務(wù)負(fù)責(zé)人付潔鷹看來(lái)：“全球新可在一定程度上推動(dòng)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新，積極影響藥品可及性，隨著我國(guó)的醫(yī)藥科技水平的高速發(fā)展，及監(jiān)管政策的利好，我國(guó)的醫(yī)藥企業(yè)已經(jīng)從仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。”新藥品注冊(cè)分類的意義藥品注冊(cè)分類看似簡(jiǎn)單，但其中對(duì)應(yīng)

52、著對(duì)不同類別藥品開(kāi)發(fā)上市的激勵(lì)約束制度。新的藥品注冊(cè)分類將有利于促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)新藥研發(fā)水平與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力的提升。一是分類中明確了化學(xué)藥品和生物制品創(chuàng)新藥與改良型新藥分類，有利于引導(dǎo)科研機(jī)構(gòu)與研制單位明確研發(fā)方向，確立填補(bǔ)臨床空白，實(shí)現(xiàn)有效替代的研發(fā)目標(biāo)，為未來(lái)國(guó)家推出相應(yīng)的鼓勵(lì)政策奠定了技術(shù)基礎(chǔ)3。二是分類中不再區(qū)分進(jìn)口仿制藥和國(guó)產(chǎn)仿制藥，進(jìn)口仿制藥將與國(guó)產(chǎn)仿制藥執(zhí)行統(tǒng)一的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要求，這有利于中國(guó)仿制藥產(chǎn)業(yè)整體水平提升和健康有序發(fā)展，為中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)加入全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈和供應(yīng)鏈鋪平了道路4。境內(nèi)外生產(chǎn)藥品概念的變化為配合新法規(guī)框架下的藥品注冊(cè)體系和藥品上市許可持有人制度的實(shí)施，新藥品注冊(cè)管理

53、辦法的藥品注冊(cè)分類中，不再明確區(qū)分“進(jìn)口藥”和“國(guó)產(chǎn)藥”，而以境外生產(chǎn)藥品和境內(nèi)生產(chǎn)藥品分類。這意味著國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)藥品的審評(píng)審批不再關(guān)注其是進(jìn)口還是非進(jìn)口，而是以藥品生產(chǎn)地區(qū)分。圖表 14：境內(nèi)外生產(chǎn)藥品注冊(cè)區(qū)別境外生產(chǎn)藥品境內(nèi)生產(chǎn)藥品藥品注冊(cè)檢驗(yàn)備案變更，申請(qǐng)?jiān)僮?cè)1向相關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)抽樣2申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)持有人向其所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出1將樣品、所需資料及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等送中檢院2由中檢院組織口岸藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施3要提供全球的安全性和有效性相關(guān)數(shù)據(jù)4境外生產(chǎn)的藥品有可能會(huì)啟動(dòng)境外核查持有人向藥品審評(píng)中心提出對(duì)于境外生產(chǎn)藥品

54、的注冊(cè)申請(qǐng)，新藥品注冊(cè)管理辦法第四條指出，“按照藥品注冊(cè)的細(xì)化分類和相應(yīng)的申報(bào)資料要求執(zhí)行?！边@表示，境內(nèi)與境外藥品將“一視同仁”對(duì)待，執(zhí)行統(tǒng)一的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要求，為我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)融入全球供應(yīng)鏈體系奠定基礎(chǔ)5。“一視同仁”衍生出一大關(guān)注焦點(diǎn)在于，新藥品注冊(cè)管理辦法第五十條規(guī)定：“申請(qǐng)藥品上市許可時(shí)，申請(qǐng)人和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)已取得相應(yīng)的藥品生產(chǎn)許可證。” 對(duì)于境內(nèi)企業(yè)，不論是持有人和生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)取得相應(yīng)的藥品生產(chǎn)許可證，這一舉措已得到有效實(shí)施。而對(duì)于境外企業(yè)，是否需要獲得藥品生產(chǎn)許可證，才能進(jìn)口上市銷售？新藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法第四十八條給出的答案是，“藥品上市許可持有人的生產(chǎn)場(chǎng)地在境外的，應(yīng)當(dāng)按照藥

55、品管理法與本辦法規(guī)定組織生產(chǎn)，配合境外檢查工作?！碧└襻t(yī)藥政策法規(guī)事務(wù)副總裁常建青表示，“境外MAH和境外受托企業(yè)不需要境內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)頒發(fā)的藥品生產(chǎn)許可證，但會(huì)對(duì)境外企業(yè)進(jìn)行檢查”。對(duì)境外企業(yè)進(jìn)行檢查的工作，國(guó)家藥監(jiān)局核查中心（CFDI）在2012年就已啟動(dòng)，發(fā)布了境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法（征求意見(jiàn)稿）。2015年以來(lái)，CFDI對(duì)境外企業(yè)的檢查頻率和力度持續(xù)加強(qiáng)。受全球新冠疫情影響，CFDI于2020年7月開(kāi)始對(duì)進(jìn)口藥品遠(yuǎn)程非現(xiàn)場(chǎng)檢查的試點(diǎn)工作，目前已有2個(gè)品種的境外生產(chǎn)場(chǎng)地非現(xiàn)場(chǎng)檢查工作初步完成，具體的檢查結(jié)果還有待進(jìn)一步公布6。3.藥品生產(chǎn)與經(jīng)營(yíng)注冊(cè)“兩證合一”面對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷升級(jí)發(fā)展

56、及藥品監(jiān)管改革各項(xiàng)措施的不斷深入，現(xiàn)行的藥品監(jiān)管方式正向事中事后監(jiān)管傾斜，藥品監(jiān)管機(jī)制以及監(jiān)管效能也發(fā)生重要轉(zhuǎn)變。自2017年起，原CFDA就多次提出“取消GMP、GSP認(rèn)證” 及“兩證合一”的監(jiān)管理念，即“將藥品生產(chǎn)行政許可與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)認(rèn)證兩項(xiàng)行政許可整合為一項(xiàng)，將藥品經(jīng)營(yíng)行政許可與藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范(GSP)認(rèn)證兩項(xiàng)行政許可整合為一項(xiàng)”。這將使事前認(rèn)證的監(jiān)管方式轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜泻蟮某掷m(xù)動(dòng)態(tài)合規(guī)的監(jiān)督檢查，同時(shí)檢查方式由檢查企業(yè)為主轉(zhuǎn)變?yōu)闄z查品種、檢查質(zhì)量體系運(yùn)行情況為主7。新版藥品管理法出臺(tái)之后，已經(jīng)明確不再進(jìn)行藥品GMP、GSP認(rèn)證，而是將生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)許可檢查按GMP和GS

57、P的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查，實(shí)現(xiàn)“兩證合一”的監(jiān)管機(jī)制。企業(yè)生產(chǎn)、銷售藥品只需取得藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營(yíng)許可證。這可以減輕企業(yè)負(fù)擔(dān)，加快完善藥品生產(chǎn)企業(yè)自檢管理體系，使企業(yè)按GMP要求持續(xù)合規(guī)生產(chǎn)，也有利于中小企業(yè)兼并重組并提高企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力8。需注意的是，雖然GMP、GSP認(rèn)證的形式取消了，但其要求沒(méi)有取消，不是放松監(jiān)管，而是由原先一過(guò)性的認(rèn)證改為動(dòng)態(tài)化、常態(tài)化的監(jiān)管，企業(yè)仍必須滿足其中的各項(xiàng)規(guī)定。事實(shí)上，這將提高行政許可的門檻，使新設(shè)企業(yè)“入行”難度增加。同時(shí)，針對(duì)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)的飛檢頻率與力度也將不斷增加。本章作者殷丹妮參考文獻(xiàn)：王佳域,柳鵬程,陳巧云,等. 江蘇省不同規(guī)模藥品生產(chǎn)企業(yè)藥物警戒工作現(xiàn)

58、狀對(duì)比研究J. 中國(guó)藥房, 2020, (17): 2070-2075.袁林,高燕,路長(zhǎng)飛. 我國(guó)建立藥物警戒制度的初步思考J. 中國(guó)藥物警戒, 2020, (11).胡澤利. 我國(guó)藥品信息追溯體系建設(shè)存在的問(wèn)題及對(duì)策研究J. 中國(guó)藥房, 2019, (22).張?jiān)?李丹丹. 我國(guó)藥品追溯體系建設(shè)的思考J. 中國(guó)藥事, 2020,34(07): 754-758.王海燕. 完善配套制度建設(shè) 規(guī)范藥品注冊(cè)行為N. 中國(guó)醫(yī)藥報(bào), 2020-09-28(003).謝金平,邵蓉. 新修訂藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法解讀：明晰各方主體責(zé)任，創(chuàng)新監(jiān)督檢查機(jī)制J. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2020,51(05): 641

59、-645.第五章 藥品風(fēng)險(xiǎn)管理新藥品管理法明確了風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則，而新的藥品注冊(cè)管理辦法和生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法則進(jìn)一步強(qiáng)化了風(fēng)險(xiǎn)管理理念，并將其貫穿于藥品注冊(cè)、生產(chǎn)及監(jiān)管活動(dòng)始終。法規(guī)要求持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開(kāi)展藥品安全風(fēng)險(xiǎn)管理，建立藥品追溯制度、藥物警戒制度、年度報(bào)告制度等，全面提升藥品質(zhì)量，保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控。1.藥物警戒制度圖表 15：藥物警戒法規(guī)的沿革2011.5原國(guó)家衛(wèi)生部發(fā)布藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法（衛(wèi)生部令第81號(hào)）。2013.3原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關(guān)于推動(dòng)生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作的通知（征求意見(jiàn)稿）和生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作指南（征求意見(jiàn)稿），公開(kāi)征求意見(jiàn)。

60、2015.7原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)檢查指南（試行）。2018.9國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告。2019.3國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布藥品上市許可持有人不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告撰寫規(guī)范（試行）（征求意見(jiàn)稿）。2019.8新藥品管理法發(fā)布，明確企業(yè)要建立藥物警戒制度。2019.11國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心指定并發(fā)布了藥品上市許可持有人藥物警戒年度報(bào)告撰寫指南(試行)以及藥物警戒委托協(xié)議撰寫指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿），規(guī)范藥物警戒委托工作。2020.7國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)體系和能力建設(shè)的意見(jiàn)。202