婦科內(nèi)分泌疾病的規(guī)范化診斷和治療課件

1、婦科內(nèi)分泌疾病的規(guī)范化診斷與治療一、閉經(jīng) 閉經(jīng)是一種癥狀，可由多種原因引起，有原發(fā)和繼發(fā)兩種。原發(fā)閉經(jīng)：年滿18歲，月經(jīng)未來潮。繼發(fā)閉經(jīng)：月經(jīng)來潮后，36個月以上未來月經(jīng)。病 因 卵巢早衰 （Premature ovarian failure, POF）垂體性閉經(jīng)： 如席漢氏綜合征（Sheehan syndrome）下丘腦性閉經(jīng)（Hypothalamic amenorrhea）多囊卵巢綜合征 （Polycystic ovary syndrome, PCOS）高催乳素血癥（Hyperprolactinemia） 二、卵巢早衰 40歲以前自然絕經(jīng)，出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀，不孕不育。血激素FSH、LH40I

2、U/L以上，E25070pmol/L, P15IU/L提示卵巢儲備能力低下。 子宮小 卵巢小于生育期婦女 卵巢無卵泡存在，或雖有卵泡存在，但卵泡數(shù)目很少，直徑很少在10mm以上，監(jiān)測無卵泡發(fā)育。 B超發(fā)病率 約0.09%,占成年女性0.3%-1%病理生理以往觀點 卵泡耗盡,極少有卵泡活性新的發(fā)現(xiàn) 25%患者1-5年內(nèi)有卵泡生長 Conway(2019) 135例 特發(fā)性POF 76% 檢出卵泡 60%有卵泡活性 分泌低水平雌激素北京大學第三醫(yī)院的研究研究對象 31例POF患者 （2019年7月-2019年6月）病例資料 平均年齡 314.87歲(1440歲) 閉經(jīng)時間3.39 2.97年(16

3、年) 閉經(jīng)年齡28 5.67歲(1539歲) 初潮年齡14 2.63歲(1118歲) 體重指數(shù)22.42 2.9(18.330.4kg/m2) 臨床癥狀 潮熱、出汗、煩躁 16例 無癥狀 8例 不詳 7例 生育史 流產(chǎn)史 8例 足月產(chǎn)史 5例 腮腺炎 3例 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 1例 雙側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù) 1例 單側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù) 1例 母親卵巢早衰 3例 姐姐卵巢早衰 1例 母親孕期鐳中毒 1例既往病史性激素替代治療方案倍美力0.625mg/日+安宮黃體酮6mg/日序貫療法 16例克齡蒙(含戊酸雌二醇及醋酸環(huán)丙孕酮) 15例 治療36個周期 監(jiān)測指標: 臨床癥狀, 血清激素,B超結(jié) 果隨訪 19例

4、緩解癥狀 19例 停藥第36天有陰道出血 停激素治療后多不能自然來月經(jīng) 8例 癥狀緩解或消失 陰道分泌物增多，性生活改善血激素變化表1 POF患者服藥后血激素變化時間FSH(IU/L)LH(IU/L)FSH/LH服藥前83.54 29.2642.2 33.552.87 1.49服藥后47.41 32.3319.83 16.42.9 1.35P值0.01 0.05E20.050.050.05卵巢反應(yīng) 13例患者有生育要求 6例停藥后B超監(jiān)測卵泡發(fā)育 2例有卵泡發(fā)育 4例無卵泡發(fā)育 例1: 28歲, 閉經(jīng)2年 口服克齡蒙6個周期, B超監(jiān)測有卵泡發(fā)育, 直徑達2cm時,肌注HCG10000IU,3

5、6小時后卵泡破裂,行IUI, 未妊娠例2: 27歲口服倍美力與安宮黃體酮6個周期后,停藥當月受孕,足月分娩 7例促排卵治療 CC; HMG/HCG GnRHa/HMG/HCG克羅米酚促排卵 5例 1例卵泡直徑達0.8cm 4例均無卵泡發(fā)育GnRHa/HMG/HCG 1例 FSH(IU/L) LH(IU/L ) E2(pmol/L) 63 18.6 175 口服克齡蒙3個周期給予CC, 無卵泡發(fā)育停經(jīng)43天就診查34歲,初潮14歲,月經(jīng)周期30天,28歲時,月經(jīng)稀發(fā)(3060天), 32歲開始閉經(jīng).5.9 4 58581.5 24.4 84.2 再口服克齡蒙2個周期后， 月經(jīng)第2天起 GnRHa

6、150ug/日，用6天 月經(jīng)第3天起 HMG1支/日， 用14天 月經(jīng)第16天，卵泡直徑達1.8cm， 子宮內(nèi)膜厚0.9cm， 肌注HCG10000IU, 32小時卵泡破裂， 指導同房，未孕HMG 1例月經(jīng)第2天起 HMG1支/日，用14天未見卵泡發(fā)育討 論POF病因 遺傳、病毒感染、自身免疫缺陷 約10%有家族史，本研究4/31有家族史（13%）雙側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)1例，術(shù)后行經(jīng)1次即閉經(jīng) 單側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)1例，術(shù)后5年閉經(jīng) 建議 手術(shù)時盡量保留正常卵巢組織， 注意保存卵巢血運 有利于維持卵巢內(nèi)分泌功能影響因素激素替代治療緩解圍絕經(jīng)期癥狀減少骨質(zhì)疏松、心血管疾病、老年性癡呆用藥注意事項：監(jiān)測

7、乳腺及子宮內(nèi)膜本研究8例癥狀緩解或消失激素替代治療后，有利于自然排卵本研究2例自然排卵，其中1例妊娠 機理 雌激素負反饋，使FSH下降，減少促性腺激素對卵泡的刺激。外源性雌激素協(xié)同體內(nèi)FSH誘導卵泡顆粒細胞上的自身促性腺激素受體生成，使卵泡復蘇預防子宮肌萎縮 本研究19例 子宮內(nèi)膜明顯增厚，有利于胚胎著床，為無子女患者提供贈卵受孕的條件小 結(jié)POF并非不可逆在閉經(jīng)早期有自行恢復卵泡發(fā)育的可能外源性GnRHa抑制FSH降至絕經(jīng)前水平，停藥后給以HMG刺激卵泡發(fā)育而排卵。 本研究1例使用該方案，有卵泡發(fā)育并破裂克羅米酚促排卵效果不佳尚需積累資料，供臨床參考三、高泌乳素血癥Hyperprolacti

8、nemia泌乳素的構(gòu)成 腦垂體嫌色細胞分泌，又稱泌乳細 胞(lactotrophs)，位于腺垂體后側(cè)位蛋白類激素, 由198個氨基酸組成的 多肽鏈，分子量為22000d泌乳素正常值新生兒出生后血清PRL最高可達500 ng/ml, 生后3個月下降到低水平青春期逐漸上升。正常生育年齡婦女血清PRL值為125ng/ml,平均8ng /ml, 大于30ng/ml為高泌乳素血癥絕經(jīng)后血清PRL處于低水平垂體分泌PRL呈脈沖式, 有晝夜節(jié)律變化。入睡后升高, 醒前達高峰, 醒后逐漸下降, 因此取血查PRL, 以早晨8-11時為宜正常育齡婦女月經(jīng)周期中PRL值每天雖有不同, 但高峰值出現(xiàn)時間并不恒定影響因

9、素血漿半衰期約20分鐘, 由肝和腎臟清除進食45分鐘后血PRL升高,主要由于進食中的蛋白質(zhì), 因消化道分泌舒血管腸肽所致各種應(yīng)激狀態(tài): 如手術(shù)、麻醉、運動、精神創(chuàng)傷、吸吮乳頭、靜脈穿刺、性交、盆腔檢查等生理變化 月經(jīng)周期中PRL的變化 尚無一致看法 濾泡期比黃體期低 妊娠早期至中期逐 漸上升, 妊娠足月 可達100-200ng/ml, 是非妊 娠的10倍 妊娠37周稍下降, 分娩時下降50%, 分 娩后血清PRL值再降低 羊水中濃度10-100倍于母-兒血循環(huán), 妊娠28周時羊水內(nèi)高達3000ng/ml妊娠期變化 不哺乳者產(chǎn)后2-3周下降到基礎(chǔ)水平 哺乳者產(chǎn)后4-6周基礎(chǔ)值仍高, 伴隨每 次吸

10、吮, 血PRL釋放, 使血PRL值增加 3-5倍, PRL的合成也增加。產(chǎn)后8-18 周基礎(chǔ)血PRL逐漸下降至正常 持續(xù)哺乳, 基礎(chǔ)血PRL仍呈高值, 產(chǎn)后 可持續(xù)閉經(jīng) 產(chǎn)后PRL的變化主要功能 刺激乳腺組織生長及產(chǎn)生乳汁 妊娠蛻膜組織也產(chǎn)生PRL，其功能 在于調(diào)控羊水滲透壓、胎兒肺成熟 及子宮收縮 垂體泌乳素的調(diào)控 泌乳素抑制因子 多巴胺(dopamine,DA) -氨基丁酸 促性腺激素相關(guān)肽 泌乳素釋放因子 促甲狀腺激素釋放激素 (thyrotropin releasing hormone,TRH) 舒血管腸肽 (vasoactive intestinal peptide,VIP) 其它神

11、經(jīng)遞質(zhì) 如5羥色胺、鴉片肽類、組織胺、 P物質(zhì)(substance P) PRL的短反饋 PRL升高時, 下丘腦分泌PIF增多高泌乳素對H-P-O軸的影響正常水平PRL對促性腺激素的分泌作用還不十分清楚高PRL血癥可引起促性腺激素-性甾體激素功能紊亂, 使月經(jīng)發(fā)生改變, 如月經(jīng)過少、閉經(jīng)和不排卵高泌乳素血癥的病因 藥物 消耗多巴胺或阻滯多巴胺的藥物(酚噻嗪類) 雌激素類藥物 用藥后PRL達到100ng/ml時, 應(yīng)進一步檢查 垂體泌乳素腫瘤 直徑1cm為大腺瘤 增高的PRL雖為脈沖分泌, 卻無晝夜變化下丘腦垂體柄疾病 引起血清PRL升高的機制是PIF的產(chǎn)生或運送發(fā)生紊亂。如垂體腫瘤壓迫, 使垂

12、體柄受壓影響PIF運送原發(fā)性甲狀腺功能低下 TRH及TSH分泌增加, 使血中PRL水平上升, 引起高PRL血癥慢性腎功能衰竭 血清PRL經(jīng)腎臟排泄, 當腎功不良, 血清PRL上升肝硬化 5-20%酒精或非酒精性肝硬化, 血PRL升高, 約50%肝性腦病有高PRL血癥, 可能由于下丘腦DA產(chǎn)生的缺陷所致胸乳部神經(jīng)刺激 乳房受刺激或胸部手術(shù)、帶狀皰疹、通過脊髓反射釋放PRL異位PRL分泌 罕見, 可發(fā)生在卵巢畸胎瘤, 含異位垂體組織, 使血PRL升高.腎上腺功能低下 糖皮質(zhì)激素可抑制PRL基因轉(zhuǎn)錄和釋放,動物切除腎上腺可引起高PRL血癥空蝶鞍綜合征 先天異常或創(chuàng)傷, 手術(shù)造成蝶鞍膈缺陷,蛛網(wǎng)膜形成

13、疝, 進入蝶鞍, 壓迫垂體和垂體柄, 由于運送DA受影響, 引起高PRL血癥特發(fā)性 未查出原因, 并尚未發(fā)現(xiàn)腦垂體瘤的功能性異常PRL升高，稱特發(fā)性高泌乳素血癥 也可能由于垂體微腺瘤太小,未能用現(xiàn)代放射技術(shù)所發(fā)現(xiàn)臨床癥狀月經(jīng)改變和溢乳 閉經(jīng)和溢乳 月經(jīng)不規(guī)則, 如月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量少；不孕、無排卵、黃體功能不良、性欲減退等癥狀骨質(zhì)疏松診 斷病史 詢問用藥史(如氯丙嗪,利血平或避孕藥)、分娩史、手術(shù)史體格檢查 注意甲狀腺是否腫大,擠壓雙乳有無乳汁分泌, 全身有無多毛, 婦科檢查有無生殖器萎縮化驗檢查 血清PRL測定 最主要診斷方法 早晨空腹取血有正常月經(jīng)婦女, 在月經(jīng)3-5天取血月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者,

14、 宜在B超確定無直徑1cm卵泡時取血有時因病人緊張而影響結(jié)果, 最好分別多次測定更為可靠 垂體功能檢查 卵巢功能檢查 基礎(chǔ)體溫 陰道涂片 宮頸黏液結(jié)晶 血清E2和P水平 血清促甲狀腺素(TSH)及T3、T4測定 排除甲狀腺功能低下 促甲狀腺素釋放激素(TRH)試驗 影象學檢查 顱骨蝶鞍像 CT及MRI檢查 輕度高PRL血癥但TRH試驗異常者; 血PRL60ng/ml者, 除外垂體腫瘤視野檢查 治 療祛因治療 因甲狀腺功能低下引起的高PRL血癥, 給予甲狀腺素治療 因藥物引起者, 停用藥物垂體瘤病人可用藥物治療, 輔以手術(shù)或放射治療藥物治療 大多數(shù)高泌乳素血癥閉經(jīng)病人,很少能自然恢復排卵和妊娠,

15、 多采用藥物治療, 降低血清PRL以恢復排卵和妊娠 溴隱停(bromocriptin) 治療高泌乳素血癥的首選藥物 用法 開始藥量為1.25mg/日, 逐漸加至2.5mg, 一日兩次, 到每日7.5mg 副作用 惡心、嘔吐、頭痛、眩暈、體位性休克, 多出現(xiàn)于治療早期, 往往在一周內(nèi)消失 可于就餐中間服用以減少副作用 一種新的非麥角衍生物, 多巴胺激動劑, 對垂體泌乳素瘤有效 開始劑量為75ug/日, 逐漸增至100ug/日, 以后根據(jù)血PRL水平, 維持原量或漸增至800ug/日 副作用：惡心、頭痛、低血壓、眩暈。一旦診斷妊娠即可停藥諾果寧（norprolae)，CV205-502垂體泌乳素瘤

16、自然發(fā)展過程 增大者并不常見, 有些可自然縮小 對無癥狀的高PRL血癥, 可不予治療, 但要密切追蹤垂 體 微 腺 瘤用藥問題 以前認為應(yīng)長期用藥, 但經(jīng)Moriondo等報告, 經(jīng)過1年溴隱停治療, 11%垂體微腺瘤病人血PRL持續(xù)正常, 停藥后恢復正常月經(jīng); 經(jīng)過2年治療, 22%永久緩解;如用溴隱停10mg/日, 其永久緩解率比小劑量高手術(shù)問題 Molitch總結(jié)到1993年發(fā)表的文獻, 共1224例分泌泌乳素的垂體微腺瘤, 有872例(71%)最初經(jīng)手術(shù)治愈, 17%復發(fā),長期治愈率59%垂體大腺瘤最初處理 先用溴隱停使腫瘤縮小后, 考慮手術(shù)治療或持續(xù)應(yīng)用藥物手術(shù) 術(shù)后并發(fā)癥 尿崩癥,

17、 發(fā)生率10%-40%; 垂體功能下降當大腺瘤病人希望妊娠時, 應(yīng)選擇溴隱停治療, 開始應(yīng)避孕, 待腫瘤縮小后再考慮妊娠放射治療僅作為輔助治療垂體泌乳素瘤合并妊娠患者妊娠后垂體體積會增大, 產(chǎn)生壓迫癥狀: 視野缺損、視力下降、嚴重頭痛等垂體大腺瘤者妊娠時, 腫物增大約占15 % -35%, 導致合并癥的機會較大;因此用溴隱停治療時, 來過2-3次月經(jīng)后再考慮妊娠。先用工具避孕, 待腫瘤縮小, 決定是否手術(shù)或不避孕妊娠妊娠期應(yīng)嚴密隨訪，最好每隔3個月作一次視野檢查有人主張妊娠期一直服用溴隱停,以減少視野損害, 對妊娠結(jié)局無影響也有人建議在妊娠期出現(xiàn)癥狀時再服藥產(chǎn)后可以喂奶, 對腫瘤無不良影響,

18、在停止哺乳或病人不想喂奶時, 應(yīng)服用溴隱停2-3周, 停藥測血PRL, 并復查CT或MRI高泌乳素血癥病人的隨訪 長期隨訪 半年到1年復查一次血PRL, 必要時作頭顱CT或MRI檢查 無癥狀患者可暫不治療, 但長期不治， 要注意骨質(zhì)疏松的防治四、血激素測定應(yīng)注意的事項 目前多采用放射免疫或化學發(fā)光酶聯(lián)免疫法。取血前最好3個月未用過激素類藥物。 取血一般均在濾泡期，即月經(jīng)25天取血，如有優(yōu)勢卵泡（10mm直徑）存在，則E2水平高；在排卵前FSH、LH水平也會增高。一般取血在清晨1011時，空腹為宜，因進食后可使血PRL增高。如為閉經(jīng)病人，可通過B超監(jiān)測，無優(yōu)勢卵泡（10mm直徑）存在，則可取血。 一般病人取血測PRL、FSH、LH、E2、T、A、P。可根據(jù)不同疾病，不同時期需要，以增減檢查項目。 根據(jù)所得數(shù)值，結(jié)合臨床癥狀進行診斷。在婦科內(nèi)分泌疾病診