CRRT中抗凝治療課件

1、CRRT中的抗凝治療復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院前 言CRRT的一項(xiàng)重要內(nèi)容是在治療期間進(jìn)行抗凝治療目標(biāo)：維持體外血流不凝，保證CRRT治療持續(xù)進(jìn)行主要通過抗凝藥物完成CRRT抗凝過程不抗凝CRRT已有報(bào)道，但仍無法推廣人體正常系統(tǒng)啟動(dòng)過程治療目標(biāo)保證CRRT能持續(xù)有效地進(jìn)行延長(zhǎng)CRRT濾器有效使用時(shí)間維持濾器的有效交換面積降低和避免出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)給予最低有效的抗凝劑劑量抗凝方法簡(jiǎn)便而有效理想的抗凝方法抗凝治療目標(biāo)：達(dá)到抗凝目標(biāo)沒有出血并發(fā)癥沒有嚴(yán)重副作用抗凝方法/藥物：價(jià)格-效果比良好半衰期較短有解救藥物抗凝監(jiān)測(cè)：監(jiān)測(cè)方法簡(jiǎn)便可行：床旁，準(zhǔn)確，即刻出報(bào)告目前可用的抗凝方法普通肝素 (Unfracti

2、onated heparin)枸櫞酸鹽 (Citrate -regional )局部肝素魚精蛋白 (Regional Heparin-Protamine )低分子肝素 (Low Molecular Weight Heparin, LMWH)肝素類似物（Heparinoids） 凝血酶拮抗劑（Thrombin Antagonists）血小板抑制劑 (Platelet-Inhibiting Agents)其他：生理鹽水沖洗無肝素 (Saline- Flush)(一)普通肝素 (Unfractionated heparin)是目前CRRT應(yīng)用最多的抗凝藥可以靜脈注射及持續(xù)靜脈維持肝素：分子量：530

3、kDa，T1/2 90 min，由腎臟排泄比抗凝血酶III作用1000倍能直接抑制凝血酶和X因子活性腎衰時(shí)T1/2可達(dá) 3 hrs普通肝素 (Unfractionated heparin)優(yōu)點(diǎn)：有效，給藥方便醫(yī)師較熟悉價(jià)廉，容易獲得有拮抗劑：魚精蛋白缺點(diǎn)：代謝過程復(fù)雜濾器排泄會(huì)丟失個(gè)體差異較大肝素相關(guān)性血小板減少(HIT)肝素抵抗(抗凝血酶低下)出血風(fēng)險(xiǎn)增大CRRT抗凝治療在CRRT治療開始時(shí)必須使病人處于抗凝狀態(tài)給予肝素 30100 u/kg，隨后維持 515 u/kg/h活化凝血時(shí)間(ACT)達(dá)到并維持在180220秒凝血活酶生成時(shí)間(APTT) 提高至 5580 秒(1.52倍)監(jiān)測(cè)凝血

4、指標(biāo)：血小板，凝血功能根據(jù)凝血監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整治療：肝素劑量，補(bǔ)充凝血因子治療期間禁止深靜脈穿刺，手術(shù)等創(chuàng)傷性操作治療結(jié)束前20min停止抗凝治療。停CRRT后酌情給予魚精蛋白CRRT肝素抗凝示意圖肝素透析液廢液濾器病人CRRT預(yù)沖抗凝預(yù)沖液肝素濃度 500035000 U/L (40300mg/L)預(yù)沖結(jié)束管路浸泡 20 min后使用可提高抗凝效果置換液：不加肝素透析液：不加肝素中途洗膜液肝素配方同預(yù)沖液（如果凝血很差，采用生理鹽水預(yù)沖）CRRT抗凝特點(diǎn)為降低出血并發(fā)癥給予低度抗凝：ACT = 180 220 秒之間下列情況仍可引起血栓形成：體外血流緩慢或頻繁停轉(zhuǎn)：大濾器+小流量，導(dǎo)管口徑小血流

5、不暢：導(dǎo)管過細(xì)，管路三通及壺部，濾器毛細(xì)管血液濃縮或粘滯度增高：Hb 150g/L, CVVH (后稀釋)抗凝劑劑量存在病情及個(gè)體差異需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)凝血功能：ACT q12h (床旁)及APTT抗凝過度會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增高CRRT抗凝治療的監(jiān)測(cè)臨床觀察：皮膚黏膜出血：皮膚黏膜出血點(diǎn)，瘀點(diǎn)瘀斑傷口出血：穿刺針處，CRRT導(dǎo)管皮膚傷口，手術(shù)傷口內(nèi)部出血：消化道，泌尿道，胸腹腔，顱內(nèi)一般指標(biāo)：ACT q12h (床旁)凝血全套(每次CRRT前后)：PT, APTT, Fib, D-dimer血小板體外管道血栓形成壓力增高：Pa，Pm，Pr膜發(fā)黑，管路內(nèi)見有附壁血栓Activated clotting t

6、ime (ACT)ACT是一種快速床旁凝血狀態(tài)檢測(cè)特點(diǎn)：用血量少，方法簡(jiǎn)便，穩(wěn)定性較好，能可靠反映即時(shí)病人凝血狀態(tài)，能適應(yīng)短時(shí)間內(nèi)反復(fù)檢測(cè)用途：肝素抗凝治療監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)肝素調(diào)整適應(yīng)癥：一般抗凝治療監(jiān)測(cè)體外循環(huán)監(jiān)測(cè)：CPB, ECMO, CRRT注意：需要定期檢測(cè)APTT,PT,Plt等指標(biāo)特殊病人的抗凝治療出血傾向病人：內(nèi)臟出血，顱內(nèi)出血，復(fù)合外傷，血液病 治療中出現(xiàn)出血：穿刺點(diǎn)，傷口，消化道病人處理：預(yù)先補(bǔ)充凝血因子，血小板，使治療前各指標(biāo)保持基本正常預(yù)先進(jìn)行外科傷口處理，612小時(shí)后再進(jìn)行CRRT降低抗凝程度：減少肝素，使ACT低于 180 秒根據(jù)情況更改抗凝方式：采用局部抗凝或枸櫞酸抗凝

7、改用無肝素化CRRT顱內(nèi)出血：盡量避免CRRT或僅給予無肝素化CRRT 改用腹透等非血透治療方式特殊病人的抗凝治療膿毒癥特點(diǎn)：病人存在DIC，同時(shí)又血栓形成和出血傾向 ACT值水平通常較高，給監(jiān)測(cè)帶來困難處理對(duì)策：維持合理的ACT，一般不低于 200 秒定時(shí)清洗體外管路系統(tǒng)：q 2 4 h (NS 或 肝素鹽水）及時(shí)糾正低血小板、凝血酶原和纖維蛋白原ACT較高者建議降低肝素劑量活動(dòng)性出血病人：縮短CRRT時(shí)間或停用，止血后再考慮繼續(xù)CRRT加用止血?jiǎng)┗蛲瑫r(shí)暫停使用肝素維持生命體征穩(wěn)定ICU各種抗凝藥物選擇Kathleen Selleng. Crit Care Med 2007抗凝不足的處理預(yù)防

8、為主積極控制DIC，改善微循環(huán)CRRT期間避免同時(shí)輸注血小板及凝血因子避免低流量CRRT，降低血粘度根據(jù)ACT結(jié)果調(diào)整肝素劑量，直至滿意（15 u/kg30”)每小時(shí)監(jiān)測(cè)ACT, 并密切隨訪各項(xiàng)凝血指標(biāo)凝血形成影響CRRT治療者：更換管路膜系統(tǒng)或?qū)Ч艹霈F(xiàn)栓塞者應(yīng)立即停止CRRT治療CRRT抗凝相關(guān)研究肝素使用后濾器壽命延長(zhǎng)與APTT水平有關(guān)將APTT提高 10秒，可明顯降低濾器血栓形成同時(shí)使出血發(fā)生率增加 50%：顱內(nèi)出血，后腹膜出血APTT控制水平：正常值的 1.52 倍濾器平均壽命 2040 hrs肝素抗凝治療：出血并發(fā)癥發(fā)生率：1050 % 出血并發(fā)癥病死率：15 %Van de Wet

9、ering 1996(二) 枸櫞酸抗凝(Regional Citrate)是一種局部抗凝方式，成人應(yīng)用較多抗凝原理及過程：加入體外血循環(huán)，通過螯合鈣離子達(dá)到抗凝效果大部分枸櫞酸鈣可通過濾膜排至廢液袋中(小分子)回流的枸櫞酸鈣在肝、腎、肌肉中進(jìn)行代謝分解回輸部分鈣重新釋放至血液中膜后離子鈣（iCa+）降至 0.35 mmol/L可達(dá)最佳效果 血漿離子 Ca+ = 0.96 1.20 mmol/L需要對(duì)病人靜脈補(bǔ)充鈣劑補(bǔ)償抗凝過程中的丟失枸櫞酸抗凝示意圖中心靜脈補(bǔ)鈣CRRT枸櫞酸鹽病人枸櫞酸鹽置換液 濾 出 液 CRRT肝素抗凝示意圖肝素魚精蛋白透析液廢液濾器病人局部枸櫞酸抗凝（Regional

10、Citrate）枸櫞酸抗凝方法：藥液分別注入循環(huán)管路枸櫞酸配入不含鈣的前稀釋置換液(前稀釋)CRRT模式：CVVHDF等等張枸櫞酸鹽置換液一般碳酸氫鹽透析液代謝并發(fā)癥不多見治療效果良好局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate）抗凝治療藥物4%枸櫞酸以180 ml/hr速度膜前注入（約3ml/min/100ml)需使用專用透析液 ，輸液速度 1 L/hr (約20%體外血流量）(透析液：Na+ 117 , K+ 4 , Mg+ 1.5 , Cl- 121.5 , G 0.5- 2.5% , Ca+=0 )靜滴CaCl2 (0.8%, 0.06mmol/L) : 40 60 ml/hr (

11、 23 mmol/hr)維持目標(biāo)：血漿離子 Ca+= 0.96 1.20 mmol/LJamshid Amanzadeh 2006枸櫞酸鹽(Regional Citrate)枸櫞酸鈉( Sodium Citrate) 別名: 檸檬酸三鈉 分子式 C6H5Na3O7 分子量 ：258一般用于體外抗凝血輸血時(shí)預(yù)防血凝，每100ml血用枸櫞酸鈉注射液10ml大量輸血時(shí)，應(yīng)注射適量鈣劑，以防止血鈣過低配方：4 %溶液：150 mmol/L；30%溶液：1160 mmol/L局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate）周薇2007(解放軍第181 醫(yī)院)：30 %枸櫞酸鈉維持：2025 mmol/

12、 h （1520ml/h)血量120180 ml/ min，置換液 1.21.5 L/h10 %的葡萄糖酸鈣：2.5 mmol/ h陳舜杰2005(長(zhǎng)征醫(yī)院)枸櫞酸鈉置換液: 3%枸櫞酸鈉 13.3 mmol/L血流量 120160 ml/min，超濾 250ml/h置換液 2 L/h （枸櫞酸鈉 25 mmol/h) 持續(xù)性補(bǔ)鈣: 10 %葡萄糖酸鈣 1530ml/ h 另一靜脈補(bǔ)鎂: 25 %硫酸鎂 0. 6 ml/ h局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate）注意點(diǎn)肝衰，乳酸性酸中毒者不宜使用枸櫞酸中毒： 血離子鈣，血清鈣，代酸，AG 低鈣及代堿處理：應(yīng)除外CRRT中同時(shí)輸血的因

13、素暫停枸櫞酸抗凝1030分鐘然后以70%原劑量持續(xù)輸注酌情降低相應(yīng)血流量局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate）優(yōu)點(diǎn)避免了全身性抗凝及肝素后 HIT出血并發(fā)癥少濾器使用壽命較長(zhǎng)缺點(diǎn)存在給藥瓶頸：人體枸櫞酸代謝能力有限，病理情況下會(huì)增加了CRRT復(fù)雜性和工作量：配方個(gè)體化監(jiān)測(cè)血離子鈣、電解質(zhì)、血?dú)忸l度需求增加 引起電解質(zhì)酸堿紊亂：高血鈉，低血鈣(離子鈣)，代堿枸櫞酸抗凝相關(guān)研究透析膜使用壽命延長(zhǎng)，出血并發(fā)癥減少 (3858). 組織相容性良好：凝血及白細(xì)胞激活反應(yīng)較低(59,60)凝血控制： 體外血 iCa+ 0.3 mmol/L 出血并發(fā)癥減少代謝并發(fā)癥不嚴(yán)重：很少需要停止枸櫞酸治療

14、三種抗凝方式的CRRT濾器使用壽命比較(三)局部肝素魚精蛋白（Regional Unfractionated HeparinProtamine）目標(biāo)及機(jī)制：僅在濾器部分進(jìn)行抗凝方法：在濾器動(dòng)脈端（引血端）持續(xù)注入肝素達(dá)到抗凝在濾器出口端（出血端）持續(xù)注入魚精蛋白進(jìn)行肝素中和需要對(duì)體外管路和病人血液的APTT同時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)優(yōu)點(diǎn)：抗凝僅限于體外管路，病人出血的風(fēng)險(xiǎn)研究報(bào)告：臨床可行。濾器壽命延長(zhǎng)？ (Biancofiore G,2003)CRRT肝素抗凝示意圖肝素魚精蛋白透析液廢液濾器病人局部肝素魚精蛋白（Regional Unfractionated HeparinProtamine）開始階段：（

15、膜前肝素 : 膜后魚精蛋白）比值 100u : 1mg肝素 1520 u/kg/hr (10001500 u/hr) 于膜前注入魚精蛋白 0.2 mg/kg/hr（1012mg/hr）于膜后注入維持階段：根據(jù)APTT結(jié)果進(jìn)行調(diào)整局部肝素魚精蛋白 （Regional Unfractionated HeparinProtamine）缺點(diǎn)與不足技術(shù)較復(fù)雜，膜前肝素 : 膜后魚精蛋白劑量難以準(zhǔn)確估計(jì)抗凝中和過程控制不準(zhǔn)可引起出血或血栓形成并發(fā)癥肝素魚精蛋白復(fù)合物：進(jìn)入體內(nèi)后在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝分解肝素魚精蛋白分離，在血流中重新發(fā)揮活性導(dǎo)致臨床劑量很難統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)化局部肝素法目前已較少應(yīng)用 局部肝素魚精蛋白

16、 （Regional Unfractionated HeparinProtamine）魚精蛋白不良反應(yīng)血壓下降過敏反應(yīng)心臟抑制白細(xì)胞減少血小板減少(四) 低分子肝素 (low molecular weight heparins, LWMHs)LWMH特性：抗凝血活酶(Xa)及抗凝血酶(IIa)活性較高代謝穩(wěn)定，蛋白結(jié)合率低優(yōu)點(diǎn)：抗凝同時(shí)出血并發(fā)癥較低 肝素相關(guān)性血小板減少(HIT)發(fā)生率低種類：dalteparin (達(dá)肝素鈉, 法安明) nadroparin(那屈肝素, 速碧林) enoxaprin(伊諾肝素)低分子肝素 (low molecular weight heparins, LWM

17、Hs)臨床應(yīng)用：預(yù)沖液濃度：2500 U / L負(fù)荷量： 那屈肝素15 25 u/kg, iv(吉派林: 單次劑量 ：70-80 anti-Xa IU/kg)維持： 5 u/kg/hr(吉派林: 10-15 anti-Xa IU/kg/hr)監(jiān)測(cè)并維持抗Xa活性 0.10.4 u/ml ( 20 ng/kg/min)血小板抑制劑 (Platelet-Inhibiting Agents)甲磺酸卡萘司他 (Nafamostat mesilate)人工合成絲氨酸蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)類似PGI2 ，但無降壓作用 治療劑量 0.1 mg/kg/hr抗凝效果受下列因素影響：凝血酶原激活物 凝血酶-抗凝血酶II

18、I復(fù)合物APC 不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，粒細(xì)胞減少，高血鉀血小板抑制劑相關(guān)研究前列環(huán)素(Prostacyclin) 臨床報(bào)道最多可作為肝素抗凝禁忌癥病人的替換方法聯(lián)合應(yīng)用肝素可使膜可用時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 22hrs安全性：血流動(dòng)力學(xué)問題較多停用用藥原因：血壓不穩(wěn)定，藥價(jià)較高其他同類藥物：依前列醇(Epoprostenol)人工合成血小板抑制劑相關(guān)研究Prostacyclin 臨床報(bào)道最多可作為肝素抗凝禁忌癥病人的替換方法聯(lián)合應(yīng)用肝素可使膜可用時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 22hrs安全性：血流動(dòng)力學(xué)問題較多停用用藥原因：血壓不穩(wěn)定，藥價(jià)較高同類藥物：依前列醇(Epoprostenol)人工合成(九) 無肝素抗凝CRRTCRRT期間不用肝素及其他抗凝劑主要針對(duì)出血不能用抗凝劑的病例CRRT方式：CVVH, CVVHD治療過程中不予肝素存在問題：血小板消耗？濾器壽命？可靠性？器材改進(jìn)：體外管路及濾器制造時(shí)進(jìn)行肝素涂層處理無肝素抗凝CRRT利用生理鹽水（或肝素液）進(jìn)行管路預(yù)沖預(yù)沖液：生理鹽水，或肝素鈉20mg加入500ml生理鹽水(雙重) 生理鹽水，或5%白蛋白 50ml加鹽水至250ml (雙重)需要每 0.51 h 管路用生理鹽水(1L)沖洗 1 次 治療過程中不予肝