靶向腫瘤代謝和策略課件(PPT 18頁(yè))

1、靶向腫瘤代謝和策略第1頁(yè)，共18頁(yè)。目 錄CONTENTS腫瘤細(xì)胞的代謝特征腫瘤細(xì)胞代謝的變化與腫瘤主要特征之間的聯(lián)系針對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝的治療措施2022/7/212.第2頁(yè)，共18頁(yè)。前言早在 1920 年，德國(guó)生物化學(xué)家 Otto Warburg 就發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞代謝的特點(diǎn) - 高水平的糖酵解作用，并據(jù)此拿下了第二個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)。Warburg 認(rèn)為，腫瘤發(fā)生的最初原因是線粒體呼吸功能障礙，為了維持細(xì)胞生存和滿足大分子合成的需要，細(xì)胞選擇激活另一種能量代謝方式 - 有氧糖酵解 (aerobicglycolysis)。2022/7/213.第3頁(yè)，共18頁(yè)。腫瘤細(xì)胞的代謝特征2022/7/214.

2、第4頁(yè)，共18頁(yè)。腫瘤細(xì)胞的代謝特征能夠自己產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)具有對(duì)抗生長(zhǎng)抑制信號(hào)的能力細(xì)胞處于無(wú)限增殖狀態(tài)能夠逃避細(xì)胞凋亡自主獲取新生血管及營(yíng)養(yǎng)具有侵襲和轉(zhuǎn)移的能力以葡萄糖酵解為主要惟一的能量獲取方式2022/7/215.第5頁(yè)，共18頁(yè)。（腫瘤細(xì)胞） 糖酵解乳酸等有機(jī)酸可改變腫瘤細(xì)胞微環(huán)境，有助于腫瘤侵襲和免疫逃逸乳酸鹽間質(zhì)細(xì)胞吸收并降解為癌細(xì)胞供能，又能用作OXPHOS輔酶，NADPHNADPH使得腫瘤細(xì)胞具有抗氧化防御功能，以抵抗對(duì)其有害的細(xì)胞微環(huán)境和化學(xué)治療藥物糖酵解途徑的中間產(chǎn)物癌細(xì)胞利用糖酵解途徑的中間產(chǎn)物進(jìn)行合成代謝反應(yīng)缺氧誘導(dǎo)因子腫瘤細(xì)胞促進(jìn)HIF表達(dá)促進(jìn)其增殖、啟動(dòng)腫瘤

3、血管新生、躲避細(xì)胞凋亡程序等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解腫瘤細(xì)胞在有氧條件下大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸，該現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”2022/7/216.第6頁(yè)，共18頁(yè)。2022/7/217.第7頁(yè)，共18頁(yè)。腫瘤細(xì)胞代謝的變化與腫瘤主要特征之間的聯(lián)系2022/7/218.第8頁(yè)，共18頁(yè)。腫瘤細(xì)胞代謝的變化與腫瘤主要特征之間的聯(lián)系組織侵襲和轉(zhuǎn)移免疫逃避持續(xù)性血管發(fā)生生長(zhǎng)信號(hào)的自給自足凋亡逃避無(wú)限復(fù)制的潛能 2022/7/219.第9頁(yè)，共18頁(yè)。生長(zhǎng)信號(hào)的自給自足正常細(xì)胞需外源性刺激信號(hào)啟動(dòng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取，糖酵解可直接啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取并為腫瘤細(xì)胞提供自主、直接的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝取信號(hào)。凋

4、亡逃避癌細(xì)胞具有抵抗線粒體膜透化作用（MMP），而MMP是凋亡中的決定性步驟。2022/7/2110.第10頁(yè)，共18頁(yè)。無(wú)限復(fù)制的潛能 為了確保復(fù)制的潛能，腫瘤細(xì)胞常突變或丟失衰老誘導(dǎo)蛋白如p53，因?yàn)榈脱踅閷?dǎo)的p53活化能夠觸發(fā)細(xì)胞死亡，所以低氧環(huán)境中p53的缺失是腫瘤細(xì)胞生存的自然選擇，而p53失活能通過(guò)多種機(jī)制直接導(dǎo)致“Warburg現(xiàn)象” 。（腫瘤細(xì)胞在有氧條件下大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸）持續(xù)性血管發(fā)生腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)受到HIF-1和c-Myc的共同誘導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1F0ATP酶提供了異常代謝和癌介導(dǎo)的血管發(fā)生之間的聯(lián)系。一種內(nèi)源性的血管生發(fā)抑制劑血管他丁

5、（能結(jié)合并抑制表面F1F0ATP酶），引發(fā)細(xì)胞內(nèi)酸化。一種以F1F0ATP酶亞基為靶點(diǎn)的抗體具有類似血管他丁的抗生血管作用。2022/7/2111.第11頁(yè)，共18頁(yè)。組織侵襲和轉(zhuǎn)移HIF-1活化導(dǎo)致上皮細(xì)胞鈣黏蛋白丟失，這種鈣黏蛋白在上皮內(nèi)對(duì)于維持細(xì)胞間聯(lián)系十分重要，并在上皮-間質(zhì)躍遷過(guò)程（EMT）中丟失。免疫逃避 腫瘤細(xì)胞的代謝微環(huán)境可以抑制像細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）和自然殺傷細(xì)胞（NK）的抗腫瘤免疫效應(yīng)，同時(shí)吸引炎癥細(xì)胞參與腫瘤的進(jìn)展。2022/7/2112.第12頁(yè)，共18頁(yè)。針對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝的治療措施2022/7/2113.第13頁(yè)，共18頁(yè)。針對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝的治療措施控制葡萄

6、糖供給糖酵解途徑抑制劑 葡萄糖擬似物和葡萄糖細(xì)胞毒復(fù)合物抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)低氧誘導(dǎo)因子2022/7/2114.第14頁(yè)，共18頁(yè)?？刂破咸烟枪┙o通過(guò)給予胰島素短暫地減少血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度，對(duì)于異體移植腫瘤具有抑制效果糖酵解途徑抑制劑由于癌細(xì)胞依賴糖酵解供能，所以糖酵解途徑抑制劑是一個(gè)可能阻斷癌細(xì)胞高葡萄糖消耗的有效方法。糖酵解抑制劑可以導(dǎo)致癌細(xì)胞特別是由于ATP缺失而處于低氧環(huán)境的癌細(xì)胞死亡。2022/7/2115.第15頁(yè)，共18頁(yè)。葡萄糖擬似物高劑量的葡萄糖擬似物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖的攝取從而抑制糖酵解，減少胞內(nèi)ATP產(chǎn)生從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于腫瘤細(xì)胞以葡萄糖為唯一供能物質(zhì)，而正常細(xì)胞除葡萄糖外還可以以脂肪、蛋白質(zhì)為底物產(chǎn)能，故針對(duì)腫瘤糖酵解的抗腫瘤治療具有腫瘤細(xì)胞特異性而不損傷正常細(xì)胞。抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)由于葡萄糖主要通過(guò)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體家族以易化擴(kuò)散方式進(jìn)入胞漿，而腫瘤細(xì)胞中最常見的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLUT1）呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)，故干擾膜轉(zhuǎn)運(yùn)體是抑制葡萄糖代謝的另一個(gè)策略。2022/7/2116.第16頁(yè)，共18頁(yè)。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）由于HIF表達(dá)的改變?cè)诎┘?xì)胞糖酵解、致癌基因以及惡性腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲方面的至關(guān)重要作用，成功干擾HIF途徑將在未來(lái)腫瘤治療和預(yù)防策略中起到重要作用。