放化療或抗-EGFR治療+放療過程中的支持治療課件

1、放化療或抗-EGFR治療+放療過程中的支持治療問題放療放療 + 西妥昔單抗放化療更多的錢花在了處理毒副反應(yīng)上最常見毒副反應(yīng)包括:- 黏膜炎- 皮炎- 血液學(xué)毒性- 抗-EGFR治療的皮膚毒性急性黏膜炎口干皮炎抗-EGFR 藥物的相關(guān)皮膚毒性貧血化療相關(guān)問題基礎(chǔ)疾病和頭頸部腫瘤相關(guān)問題急性黏膜炎: 病理生理學(xué)放療or 化療活性氧自由基活性氧自由基轉(zhuǎn)錄因子: NFkbDNA 損傷和細胞死亡IL-1, IL-6, TNF-alphaCyclo-oxygenase 2, Reactive oxygen species = 活性氧自由基組織損傷和凋亡急性黏膜炎: 分級NCI-CTC/RTOGGrade

2、0 無黏膜炎Grade 1 紅斑Grade 2 散在的偽膜性潰瘍形成（直徑1.5厘米）Grade 4 潰瘍形成伴有壞死Grade 5 死亡WHOGrade 1 紅斑, 疼痛Grade 2 潰瘍形成，但可以進食普食Grade 3 潰瘍形成，但只能進食流質(zhì)Grade 4 可能無法進食急性黏膜炎: 發(fā)生率級黏膜炎放療放療+化療 化療RTOG 95-01*EORTC 22931*GORTEC 94-01RTOG 91-1134%21%39%24%77%41%71%43%Cisplatin 100 mg/m2, day 1, 22, 43Cisplatin 100 mg/m2, day 1, 22, 4

3、3Carboplatin/5-FU, three timesCisplatin 100 mg/m2, day 1, 22, 43Cooper et al. NEJM 2004Bernier el. NEJM 2001Calais et al. JNCI 1999Forastiere et al. NEJM 2003* 各個研究間差異明顯急性黏膜炎: 發(fā)生率RTCetuximab副反應(yīng)+ RT p-value黏膜炎/口腔炎吞咽困難放射性皮炎口干30%18%3%26%0.450.2723%5%0.32疲勞/不適痤瘡樣皮疹注射相關(guān)反應(yīng)5%4%0.641%17%3%0.0010.010%Bonner

4、J, et al NEJM 2006急性黏膜炎: 危險因素放療野化療的加入吸煙飲酒既往口腔疾病唾液腺分泌改變口腔細菌群落分期較晚白細胞計數(shù)低下急性黏膜炎: 結(jié)局 疼痛, 不適, 味覺障礙, 口腔、咽喉潰瘍 分泌物粘稠會導(dǎo)致惡心、嘔吐和痰堵 損傷進食和吞咽功能增加管飼和住院 感染: 全身感染或者吸入性肺炎 治療中斷: perte de chance ，治愈機會或生存機會的喪失急性黏膜炎: 預(yù)防 口腔基礎(chǔ)護理包括- 良好的護理= 治療前牙科醫(yī)生的參與和治療中的口腔護理- 軟毛牙刷- 生理鹽水和碳酸氫鈉水漱口 沒有足夠的科學(xué)依據(jù)提供預(yù)防指南 但是, 仍然有一些關(guān)于基本口腔護理的共識對于處理下列情況很

5、重要- 止痛- 避免感染- 降低齲齒和齒齦炎的風(fēng)險Kuk et al. ASCO 2011McGuire et al Support care cancer 2013急性黏膜炎: 預(yù)防含鹽和碳酸氫鈉漱口水藥物是否推薦芐達明*Yes抗炎止痛 和麻醉抗菌洗必泰No?口腔護理方案抗真菌藥物抗微生物藥物?* 類似的有效漱口水(制霉菌素, 苯海拉明和地塞米松) + 硫糖鋁(ASCO 2011)Saunders et al Support care cancer 2013Kuk et al. ASCO 2011McGuire et al Support care cancer 2013Nicolatou-

6、Galtis et al Support care cancer 2013急性黏膜炎: 預(yù)防帕利夫明- 是一個重組人角化細胞生長因子 (KGF)，屬成纖維細胞生長因子家族,作用于表皮組織發(fā)揮細胞保護作用，用于對抗放療和化療導(dǎo)致的粘膜損傷- 批準(zhǔn)用于預(yù)防血液系統(tǒng)惡性腫瘤造血干細胞移植過程中嚴(yán)重的黏膜炎Trotti et al. JCO 2009急性黏膜炎:帕利夫明的預(yù)防作用術(shù)后放化療: 安慰劑vs. 帕利夫明 120 mg/kg/week帕利夫明安慰劑安慰劑帕利夫明Henke et al. JCO 2011Le et al. JCO 2011急性黏膜炎:帕利夫明的預(yù)防作用帕利夫明- 一個相似的研

7、究：根治性同步放化療(n=188)- 對無進展生存和總生存沒有影響，但是生存不是主要研究終點- 對于疼痛、治療中斷和管飼無顯著影響Henke et al. JCO 2011Le et al. JCO 2011急性黏膜炎: 治療 避免暫停放療和/或放化療 治療真菌或細菌感染(系統(tǒng)治療) 止痛藥: 嗎啡 充分水化 含有止痛劑的漱口水 吞咽訓(xùn)練Guidelines:-Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC)NCCNKeefe et al. Cancer 2007急性黏膜炎: 管飼 預(yù)防性腸內(nèi)營養(yǎng)存在爭議 鼻胃管和胃造

8、瘺: 已證明沒有區(qū)別 體重下降10%以上是腸內(nèi)營養(yǎng)的指征Rosenthal et al. Semin Radiat Oncol 2009Salas S et al Radioth Oncol 2009急性黏膜炎: 低能量激光N= 75 , 低能量激光 VS. 安慰劑，患者接受同步放化療-第4周度黏膜炎未見明顯降低 (p=0.08)- 因為黏膜炎導(dǎo)致的治療中斷明顯減少: 6 vs 0 (p= 0.02)N= 94 ,低能量激光 VS. 安慰劑，患者接受同步放化療- 度黏膜炎明顯降低: 48% vs 6.4 % (p0.001)- 治療中斷、疼痛、胃造瘺均下降，生活質(zhì)量提高N= 220 ,低能量激

9、光 VS. 安慰劑，患者接受同步放化療- 生活質(zhì)量提高(FACT-HN questionnaire)- 嚴(yán)重黏膜炎、阿片類藥物使用、腸外營養(yǎng)使用明顯降低Gautam AP et al. Supportive care Cancer 2013Gouva de Lima et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010Antunes et al. Radiotherapy Oncol 2013急性黏膜炎口干皮炎抗-EGFR 藥物的相關(guān)皮膚毒性貧血化療相關(guān)問題基礎(chǔ)疾病相關(guān)問題口干常規(guī)放療: 60-70% 長期中/重度口干口干的嚴(yán)重程度取決于腮腺接受的劑量、照射體積和距

10、離放療的時間結(jié)局:- 齲齒- 口腔黏膜完整: 口腔疼痛, 味覺減退, 咀嚼和吞咽困難, 睡眠障礙和口腔感染- 營養(yǎng)攝入障礙和體重減輕Wijers et al. Head Neck 2002口干ASCO 推薦阿米福汀用于放療，而不是放化療.- II度長期口干從57%減少到34% (P = .002).匹魯卡品 經(jīng)FDA批準(zhǔn)。- N =249- 患者隨機分為安慰劑組和匹魯卡品5 mgrN=249P-value腮腺功能保留生活質(zhì)量P 0.05P=NSHensley et al. JCO 2009Fisher J Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003口干: 阿米福汀是腫瘤

11、的保護劑嗎?12 個臨床試驗: 111 9 例患者阿米福汀對照組Bourhis et al. JCO 20112011 by American Society of Clinical Oncology口干: 阿米福汀的毒副反應(yīng)?IV (%)N= 143S/C (%)N= 148P value惡心/嘔吐低血壓皮疹29%20%10%36%8% 0.05 0.05 0.0522%8%局部疼痛發(fā)熱2%1%0%乏力6%Bardet et al. JCO 2011口干調(diào)強放療(IMRT)- PASSPORT（ III期臨床研究比較IMRT和常規(guī)放療）- n=94調(diào)強放療37%常規(guī)放療74%12個月時的2度

12、口干24個月時的2度口干29%83%p 0.05- 總生存（OS）、無進展生存（PFS）和其他晚期毒性反應(yīng)發(fā)生率兩組沒有差別Nutting et al. Lancet Oncol 2011急性黏膜炎口干皮炎抗-EGFR 藥物的相關(guān)皮膚毒性貧血化療相關(guān)問題基礎(chǔ)疾病相關(guān)問題放射性皮炎: 分級NCI-CTC/RTOGGrade 1 輕微紅斑或者干性脫皮Grade 2 中度紅斑; 片狀濕性脫皮, 主要集中在皮膚皺褶區(qū)域; 中度水腫Grade 3 皮膚皺褶以外部位的濕性脫皮；小創(chuàng)傷導(dǎo)致的出血Grade 4 皮膚真皮層壞死或潰瘍； 損傷部位自發(fā)性出血Grade 5 死亡皮膚毒性: 放射性皮炎放射性皮炎放療

13、放療+化療全身治療RTOG 95-01RTOG 91-1121%9%14%7%Cisplatin 100 mg/m2, day 1, 22,43Cisplatin 100 mg/m2, day 1, 22,43Bonner18%23%Cetuximab大約 15-20% 與下列因素相關(guān):照射野和總劑量,分割劑量,Cooper et al. NEJM 2004Forastiere et al. NEJM 2003Bonner et al. NEJM 2006化療或西妥昔單抗抗-EGFR 導(dǎo)致的威脅生命的皮膚毒性反應(yīng)Budach, et al. NEJM 2007治療措施一般要求非腫瘤放療醫(yī)生在與

14、放療科醫(yī)生溝通之前不要做任何事放療之前短時間內(nèi)行皮膚護理，輕柔的清潔并保持放療野內(nèi)皮膚干燥放射治療前短時間不要局部使用潤膚霜、凝膠、乳劑和敷料避免陽光和使用含酒精的洗劑Grade 1: 可選擇性使用潤膚霜Bernier et al. Ann Oncol 2008治療措施Grade 2-3:以下單個或者多個局部措施可能有效:- 固體凝膠, 可能包含防腐劑(洗必泰為基礎(chǔ)的面霜)- 抗炎乳劑, 例如三乙醇胺- 透明質(zhì)酸乳劑- 親水敷料- 氧化鋅膏- 磺胺嘧啶銀 或者 -葡聚糖軟膏可以在放療結(jié)束并清潔放療野內(nèi)皮膚后使用（晚上）如果有感染，則 按適應(yīng)證局部或者全身使用抗生素Bernier et al.

15、Ann Oncol 2008管理措施Grade 4:核對放療劑量和放射野是否正確需要專業(yè)的傷口護理，并且需要以個體化為基礎(chǔ)的治療Bernier et al. Ann Oncol 2008急性黏膜炎口干皮炎抗-EGFR 藥物的相關(guān)皮膚毒性貧血化療相關(guān)問題基礎(chǔ)疾病相關(guān)問題抗-EGFR藥物導(dǎo)致全身皮膚毒性反應(yīng)BCD60-80%紅斑, 丘疹, 小膿皰, = 痤瘡樣皮疹(或者毛囊炎)(A) Papular lesions on the chest; (B) papulopustular eruption on the back;(C) close-up of follicular pustules; (

16、D) confluent pustules on the nose偶爾:嚴(yán)重的皮膚瘙癢Segaert S, Van Cutsem E. Ann Oncol 2005抗-EGFR藥物導(dǎo)致全身皮膚毒性反應(yīng)AC35%皮膚發(fā)干, 干燥癥和 皸裂Segaert S, Van Cutsem E. Ann Oncol 2005抗-EGFR藥物導(dǎo)致全身皮膚毒性反應(yīng)AC10-20%甲溝炎和化膿性肉芽腫指甲: 變色和指甲剝離Segaert S, Van Cutsem E. Ann Oncol 2005抗-EGFR藥物導(dǎo)致全身皮膚毒性反應(yīng)A睫毛粗長和色素沉著Segaert S, Van Cutsem E. Ann

17、Oncol 2005抗-EGFR藥物導(dǎo)致全身皮膚毒性反應(yīng)NCI-CTC version 4.0 (痤瘡樣皮疹, 皮膚干燥)Grade 1 30% 皮膚表面積，出現(xiàn)或者不出現(xiàn)癥狀感染 或威脅生命抗-EGFR藥物導(dǎo)致全身皮膚毒性反應(yīng)預(yù)防措施- 使用防曬霜;- 避免導(dǎo)致皮膚干燥的生活習(xí)慣或者產(chǎn)品(熱水, 含酒精化妝品);- 增加皮膚水分(沐浴油, 等等);- 經(jīng)常使用不含酒精的保濕乳劑;- 使用維生素E油或者凝膠;- 穿寬松的鞋子;- 不要蓄胡須, 定期使用剃須刀剃胡須, 選用鋒利的多刀頭剃須刀;- 剃須前使用剃須膏，剃須后注意補水, 不要使用酒精和須后水以及電動剃須刀.Pinto S, et al

18、 the oncologist 2011抗-EGFR藥物導(dǎo)致全身皮膚毒性反應(yīng)輕祛痘或防酒糟鼻(紅霉素或林可霉素凝膠)局部使用皮質(zhì)激素如果瘙癢則使用抗組胺藥物口服四環(huán)素: 二甲胺四環(huán)素100 mg/day (膿皰)重Segaert S, Van Cutsem E. Ann Oncol 2005抗-EGFR藥物相關(guān)腹瀉請告知患者!PAN-HER 抑制劑使用后更加常見Segaert S, Van Cutsem E. Ann Oncol 2005急性黏膜炎口干皮炎抗-EGFR 藥物的相關(guān)皮膚毒性貧血化療相關(guān)問題基礎(chǔ)疾病相關(guān)問題貧血貧血比較常見治療前存在貧血患者腫瘤放療敏感性要差于血紅蛋白正?；颊呋仡櫫?/p>

19、12個關(guān)于宮頸癌和頭頸部鱗癌的研究后發(fā)現(xiàn)：貧血是一個預(yù)測治療反應(yīng)不佳和不良預(yù)后的重要指標(biāo)? 放療過程中糾正貧血不能改善生存和局控? 抽煙通過形成碳氧血紅蛋白而降低血液的攜氧能力貧血和EPO : Cochrane 數(shù)據(jù)庫Meta分析： 5項研究，總共1397例患者放療 vs. 放療+ EPO與單純放療組比較，放療+EPO組的總生存率明顯降低OR 0.73; (95% CI 0.58 to 0.91); p = 0.005但是5項研究中有4項研究的血紅蛋白目標(biāo)濃度要高于推薦值，這可能導(dǎo)致了上述結(jié)果的發(fā)生Lambin P Cochrane Database Syst Rev 2009貧血: 治療不要

20、使用EPO，除非開展臨床試驗通過輸血糾正貧血(HB 11, 12-14 )是合適的急性黏膜炎口干皮炎抗-EGFR 藥物的相關(guān)皮膚毒性貧血化療相關(guān)問題基礎(chǔ)疾病相關(guān)問題化療相關(guān)問題最常用的細胞毒藥物順鉑卡鉑多西紫杉醇5-氟尿嘧啶在使用這些藥物的過程中有什么特殊推薦嗎?化療相關(guān)問題順鉑腎毒性外周神經(jīng)毒性耳毒性血液學(xué)毒性較卡鉑輕微順鉑使用要求肌酐清除率 60 ml/min中性粒細胞計數(shù) 1000/mm3血小板計數(shù) 75 000/mm3盡管沒有心臟毒性，但患者心臟功能需要保證能夠承受在24小時內(nèi)輸注4000ml鹽水化療相關(guān)問題順鉑的臨床使用住院患者 順鉑 100 mg/m2治療前保證患者未處于脫水狀態(tài)水

21、化利尿患者排尿后，開始使用順鉑監(jiān)測尿量和體重，必要時使用利尿劑（呋塞米）高選擇性止吐藥: 使用阿瑞匹坦(Emend), anti-HT3, 必須告知患者：若不能保證水的攝入，會威脅到腎功能，需要立即返回醫(yī)院化療相關(guān)問題卡鉑血液學(xué)毒性常見無腎毒性輕微神經(jīng)毒性可門診治療5-FU常常與順鉑或者卡鉑聯(lián)合使用黏膜炎比較常見化療相關(guān)問題多西他賽 (紫杉類)使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防毛細血管滲漏綜合征神經(jīng)毒性水腫多西他賽經(jīng)常首先使用，之后使用順鉑和5-FU化療相關(guān)問題Grade 3/4VermorkenPosnerPFPFvsTPF76.9%5.2%vsTPF83%4%粒細胞減少血小板減少粒缺性發(fā)熱感染52.5%17.9%2.8%6.1%11.2%56%11%7%6.9%5%6%口腔炎27%預(yù)防使用抗生素, 環(huán)丙沙星 500mg bid ，從第5天開始 ，使用10天考慮預(yù)防性使用G-CSFPosner et al. NEJM 2007; Vermorken et al. NEJM 2007你如何處理粒缺性發(fā)熱?定義治療03/01/13你如何處理粒缺性發(fā)熱?定義: 發(fā)熱 38.0C 并且 中性粒細胞 500/mm3鑒別診斷（在 頭頸部腫瘤中）:- 無嚴(yán)重的粒細胞減少- 不是連續(xù)性發(fā)熱: 無癥狀的吸入性肺炎 (監(jiān)測C-反應(yīng)蛋白