感染危險分層的血液科抗真菌治療理念及臨床實踐課件

1、基于感染危險分層的血液科抗真菌治療理念及臨床實踐提 綱為什么分層？1怎么分層？2分層理念的實踐應(yīng)用？3問題1您聽說過IFD的危險因素分層治療嗎？ 是否 普查題目（無理想答案）問題2您目前臨床中會根據(jù)患者的IFD的危險程度不同，進行分層治療嗎？是否 普查題目（無理想答案）血液病是一組異質(zhì)性的疾病，發(fā)生IFD的風(fēng)險不盡相同1. ONCOLOGY 2001;15(3):351-369疾病IFI發(fā)生率骨髓移植20-30%急性白血病20-30%淋巴瘤10-20%實體腫瘤1-5%1960s/1970s研究中IFI的發(fā)生率1注：由于化療藥和支持治療的巨大進步，上述數(shù)據(jù)不能反映目前某種疾病發(fā)生IFD的風(fēng)險。但

2、正因如此，卻可以反映在缺乏相關(guān)治療的情況下，疾病本身發(fā)生IFD的風(fēng)險。SEIFEM-2004研究中IFI的發(fā)生率21999-2003年在意大利18個血液中心進行的回顧性隊列研究，共包括11802名新診斷的惡性血液病患者。2. Haematologica 2006; 91:1068-1075中國：IFD發(fā)生率在不同疾病人群中有所不同血液化療患者IFI的發(fā)生率1CAESAR研究：在中國35個血液中心進行的前瞻性、多中心、觀察性研究。共入選4192名患者（4889個化療療程），平均40.7歲Tumour Biol. 2015;36(2):757-767; 移植患者IFI的發(fā)生率22. Clin Mi

3、crobiol Infect.2012;18(10):997-1003; 同胞相合移植單倍體移植北京大學(xué)人民醫(yī)院進行的單中心研究：2007-2010年共入選連續(xù)的1042名患者，其中390名接受同胞相合移植，652名接受單倍體移植。IFD總體發(fā)生率為5.8%。P=0.007血液病患者中影響IFD發(fā)生率的其他危險因素Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30基礎(chǔ)疾病惡性血液病allo-HSCT與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的因素其他環(huán)境因素先天免疫狀態(tài)氣候房屋裝修居住條件吸煙或大麻污染的食物或香料寵物、盆栽植物及園藝住院期間無HEPA過濾空氣糖尿病鐵過剩創(chuàng)傷、燒傷腎功能損傷代謝性酸中毒既

4、往有呼吸系統(tǒng)疾病中性粒細胞減少癌癥進展GVHD化療激素T細胞抑制劑Toll樣受體多態(tài)性C型凝集素受體多態(tài)性甘露糖結(jié)合凝集素多態(tài)性血纖維蛋白溶酶原多態(tài)性其他多態(tài)性？提 綱怎么分層？2急性白血病患者發(fā)生IFD的風(fēng)險（預(yù)處理）Blood.2014;124(26):3858-3869免疫抑制狀態(tài)白血病相關(guān)達CR可能性低AML：細胞遺傳學(xué)/基因突變譜不利；WBC50000/L；繼發(fā)性白血??；MDS或既往血液病6個月ALL：細胞遺傳突變譜差；WBC 30000/L；免疫分型基線中性粒細胞減少：ANC第一次誘導(dǎo)鞏固治療相關(guān)糖皮質(zhì)激素：強的松1mg/kg/d或等效劑量，3周高度細胞毒性化療方案：由于快速循環(huán)化

5、療療程導(dǎo)致的骨髓毒性累積宿主相關(guān)年齡：65歲（AML）或35歲（ALL）；唐氏綜合癥免疫多態(tài)性；抗腫瘤藥物的藥物基因組學(xué)器官功能障礙高共病得分和高e-TRM風(fēng)險慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染一般狀態(tài)差ECOG/WHO評分、生理狀態(tài)、儲備能力、日?；顒印⑿凶咚俣鹊雀哐牵貉?00mg/dL，2周病原真菌暴露既往曲霉病氣道曲霉菌定植房間無HEPA過濾房屋裝修房間無預(yù)防性用水e-TRM：早期治療相關(guān)的死亡風(fēng)險急性白血病患者發(fā)生IFD的風(fēng)險（治療后15天）Blood.2014;124(26):3858-3869免疫抑制狀態(tài)嚴重且持續(xù)的中性粒細胞減少（ANC10天）預(yù)期可能存在嚴重且持續(xù)的中性粒

6、細胞減少AML：低CR可能性、治療后第15天骨髓原始粒細胞5%，誘導(dǎo)期結(jié)束未達CRALL：4周未達CR，MRD持續(xù)存在白細胞/中性粒細胞計數(shù)正常時淋巴細胞持續(xù)減少：細胞數(shù)10%)中性粒細胞3周；或5周非血緣、不相合或臍帶血HSCTGVHD激素1mg/kg伴中性粒細胞1周激素2mg/kg，持續(xù)2周大劑量阿糖胞苷化療在高度難治性CLL或低度淋巴瘤患者中使用氟達拉濱在高度難治性CLL或淋巴瘤患者中使用阿倫單抗ALLAML誘導(dǎo)緩解或再次誘導(dǎo)的急性白血病或MDS嚴重GVHD：激素依賴，或難治；或Grade 3或4慢性廣泛型GVHDAllo-HSCT (預(yù)期粒缺14天)中危(IFD風(fēng)險10%)中性粒細胞0

7、.1-0.5*109/L，持續(xù)3-5周中性粒細胞0.1-0.5*109/L，持續(xù)3周，伴淋巴細胞減少 (0.5*109/L)某些自體造血干細胞移植Allo-HSCT (預(yù)期粒缺6個月ALL：細胞遺傳突變譜差；WBC 30000/L；免疫分型白血病狀態(tài)達CR可能性低中性粒細胞減少ANC500/uL，持續(xù) 7天；MDS相關(guān)的吞噬功能缺乏難治/復(fù)發(fā)、初發(fā)誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染既往曲霉病 氣道曲霉菌定植器官功能障礙預(yù)處理期間病原真菌暴露治療后ANC10天年齡65歲(AML)、35歲(ALL)宿主因素Blood.2014;124(26):3858-3869提 綱分層理念的實踐應(yīng)用？32

8、000年提出的不同危險分層患者的抗真菌治療策略危險分層預(yù)防搶先治療經(jīng)驗性治療目標(biāo)治療低 危-Yes？Yes低度中危-Yes？Yes高度中危YesNRYesYes高 危YesNRYesYesNR（not-related）：不相關(guān)；Br J Haematol. 2000;110(2):273-284隨著早期診斷技術(shù)的發(fā)展，治療策略會右移，舉例：高/中危，如AML，未來可能不需要預(yù)防2009年法國PREVERT研究：比較了不同危險分層血液病患者的治療策略Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:10421051研究對象法國13個教學(xué)醫(yī)院(2003.4-2006.2

9、)入選293例接受化療或自體造血干細胞移植的血液惡性病患者；預(yù)期粒缺時間10d，既往無明確IFD病史；患者隨機分組；分層誘導(dǎo) vs 鞏固 vs 干細胞移植是否有抗真菌預(yù)防治療經(jīng)驗性治療組：發(fā)熱驅(qū)動* (N=150)前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽、非劣效研究：診斷驅(qū)動治療組：診斷驅(qū)動#(N=143)* 廣譜抗菌藥物治療下持續(xù)粒缺伴發(fā)熱4天以上；# 粒缺伴發(fā)熱外，還包括多種臨床、影像學(xué)和實驗室標(biāo)準(zhǔn)，如存在臨床和影像學(xué)證實的肺炎或鼻竇炎，出現(xiàn)休克癥狀，皮膚病灶提示真菌感染，不明原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，腹膜炎，肝臟或脾臟膿腫，嚴重腹瀉，每周2次監(jiān)測GM試驗陽性主要終點：粒缺恢復(fù)后14d的總生存率(OS)PRE

10、VERT研究結(jié)果1. Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:10421051; 2. Adapted from ECIL-3 2009 Slides9.1%2.7%總生存(OS)率：經(jīng)驗性治療組為97.3%，診斷驅(qū)動治療組為95.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；IFD發(fā)生率：診斷驅(qū)動治療組明顯高于經(jīng)驗性治療組（9.1% vs. 2.7%, P0.02），特別是粒缺15天后兩組明顯分開；1. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:10421051; 2. 中華內(nèi)科雜志 2015年54卷03期 228-231頁P0.01P5天；

11、3. 臨床癥狀或體征提示IFI； 4. 肺部新的結(jié)節(jié)浸潤或竇骨質(zhì)破壞性改變；5. 培養(yǎng)或鏡檢提示霉菌；胸部HRCT如果臨床高度懷疑，且有結(jié)節(jié)浸潤，啟動抗霉菌治療；如果CT觀察到浸潤，進行BAL GM檢查；陽 性a抗霉菌治療如無反應(yīng)，考慮重復(fù)HRCTBAL或其他侵入性診斷檢查如無反應(yīng)，考慮重復(fù)HRCTBAL或其他侵入性診斷檢查抗霉菌治療陰性，但臨床高度懷疑b繼續(xù)觀察陰性，臨床懷疑度低ca. 微生物學(xué)和/或組織病理學(xué)檢查陽性；伴有結(jié)節(jié)浸潤，特別是離散結(jié)節(jié)、Halo征或空洞；或任何浸潤伴BAL GM或其他霉菌生物學(xué)指標(biāo)陽性； b. 無結(jié)節(jié)浸潤，但有浸潤伴BAL或血清GM陽性；呼吸道霉菌培養(yǎng)陽性；或其

12、他霉菌生物標(biāo)志物陽性； c. 彌漫浸潤或無浸潤，同時生物標(biāo)志物陰性 中低?；颊撸?依據(jù)診斷發(fā)現(xiàn)選擇抗真菌藥物診斷手段癥狀體征胸部CT血清GM培養(yǎng)鏡檢BAL-GM皮膚病變呼吸道癥狀藥物選擇：抗霉菌/肺部高濃度(因為：肺部真菌感染曲霉為主)特征性/非特征性CT改變藥物選擇：肺部高濃度/抗霉菌(因為：肺部真菌感染曲霉為主)藥物選擇：抗霉菌/肺部高濃度(因為：曲霉感染主要在肺部)藥物選擇：肺部高濃度/抗霉菌(因為：肺部真菌感染曲霉為主)藥物選擇：依據(jù)檢查結(jié)果Blood.2014;124(26):3858-3869小結(jié)：基于感染危險分層的血液科抗真菌治療臨床實踐1. 中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8

13、期第704-709頁；2. Blood.2014;124(26):3858-3869高 危中低危早期經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療積極尋找真菌感染客觀證據(jù)盡早啟動抗真菌治療+參考客觀證據(jù)，啟動抗真菌治療第 步.參考危險因素進行危險分層積極尋找真菌感染客觀證據(jù)第 步.根據(jù)危險分層選擇治療策略第 步.選擇治療藥物及診斷手段基于感染危險分層的血液科抗真菌治療理念提供了解決上述問題的現(xiàn)實方案各司其職Together for Better！THANKSBack up由于基礎(chǔ)疾病及其他因素的影響，不同血液病患者發(fā)生IFD的風(fēng)險不盡相同。鑒于IFD的臨床預(yù)后不佳，有必要正確評估血液病患者的IFD風(fēng)險。對于血液病患者

14、IFD“高危因素”的認識：如何應(yīng)用？臨床中，盡管也有感染風(fēng)險的意識，但是主觀性較強；當(dāng)前，推行基于感染風(fēng)險的IFD分層治療策略，有利于規(guī)范化的對患者進行管理?；诟腥疚ｋU分層的血液科抗真菌治療理念備受關(guān)注Risk stratification is a recommended starting point for managing patients with fever and neutropenia.危險分層是粒缺伴發(fā)熱患者臨床管理的起點Br J Haematol. 2000;110(2):273-284Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30PLoS One. 2

15、013;8(9):e75531Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e932014 Blood文章：針對急性白血病患者提出基于IFD感染危險分層的治療理念Blood.2014;124(26):3858-3869Blood雜志“How I Treat”系列（2014年12月）；巴西里約熱內(nèi)盧聯(lián)邦大學(xué)醫(yī)院Nucci M教授和美國辛辛那提大學(xué)血液/腫瘤科Elias Anaissie教授分享了“急性白血病患者如何治療IFD”的臨床經(jīng)驗，包括：急性白血病患者發(fā)生IFD新的危險分層；關(guān)于預(yù)防、診斷、治療的動態(tài)策略；強調(diào)預(yù)處理及治療后15天的早期、個性化干預(yù)；

16、2000年提出的血液病患者發(fā)生IFI的危險分層高危中性粒細胞3周；或5周非血緣、或不相合BMTGVHD激素1mg/kg伴中性粒細胞1周激素2mg/kg，持續(xù)2周大劑量阿糖胞苷化療氟達拉濱？高度中危真菌定植大于一處，同時粒缺0.1-0.5x109/L，持續(xù)3-5周AML全身放療家族異基因供者BMT低度中危粒缺0.1-0.5x109/L，持續(xù)3周抗生素+淋巴細胞減少40歲2. 高危職業(yè)反復(fù)暴露于真菌孢子的職業(yè)3. 吸煙煙草或大麻4. 既往有IMD病史45. 糖尿病6. 高劑量激素治療住院前30天內(nèi)0.5mg/kg/日7. 基礎(chǔ)疾病AML、MDS或AA8. 疾病狀態(tài)基礎(chǔ)疾病未部分或完全緩解39. 高

17、風(fēng)險化療住院因AML/MDS、嚴重AA或allo-HSCT化療10. 粒缺持續(xù)住院前或化療后中性粒細胞10天411. 淋巴細胞減少或功能受損CD4+計數(shù)50/L，或allo-HSCT患者接受環(huán)孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治療212. 移植后嚴重急性GVHD13. 入院時嚴重慢性GVHD14. 住院時嚴重口腔粘膜炎WHO標(biāo)準(zhǔn)3或4級15. 巨細胞病毒感染16. 病房無HEPA過濾17. 入住近期裝修病房通過多元回歸分析，得到與IMD相關(guān)的獨立危險因素的加權(quán)風(fēng)險評分PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531以6為評分切點可有效區(qū)分IMD低風(fēng)險(5%)患者PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531IMD發(fā)生率（%）P0.001加權(quán)風(fēng)險評分的理想切點 2009-2012年入院后90天內(nèi)IMD發(fā)生率綜上所述近年來，基于IFD感染危險分層的血液科抗真菌治療理念日益受到重視；操作上各種分層方法盡管有所不同，但總體來說，下列是血液科常見的IFD高?；颊撸杭毙园籽?/p>