作用于膽堿受體的藥物分類和臨床應(yīng)用

1、作用于膽堿受體的藥物分類和臨床應(yīng)用內(nèi) 容 提 要概 述擬膽堿藥M膽堿受體阻斷藥N1膽堿受體阻斷藥第一節(jié) 概 述傳出神經(jīng)系統(tǒng)的解剖學(xué)分類傳出神經(jīng)自主神經(jīng)Autonomic nerve運(yùn)動(dòng)神經(jīng)Somatic motor nerve交感神經(jīng)Sympathetic nerve副交感神經(jīng)Parasympathetic nerveSomaticMotorSympatheticPara-sympatheticAutonomic Nervous System骨骼肌SkeletalMuscle心血管、平滑肌器官等心臟、平滑肌器官、腺體等 節(jié)前交感神經(jīng)起源 T1-L3 Spinal Cord 節(jié)前副交感神經(jīng) 起源

2、 Brainstem S2-S4 Spinal Cord節(jié)后交感神經(jīng): 起源交感鏈 腹腔內(nèi)神經(jīng)節(jié)節(jié)后副交感神經(jīng): 起源 腦神經(jīng)節(jié) 效應(yīng)器神經(jīng)節(jié)Sympathetic nervous system has a long postganglionic connectionParasympathetic nervous system has a short postganglionic connection傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類膽堿能神經(jīng)Cholinergic nerve去甲腎上腺素能神經(jīng)Noradrenergic nerve1. 全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng) 節(jié)前纖維2. 全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維3. 運(yùn)動(dòng)

3、神經(jīng)4. 極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（sweat glands）大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類 NE ACh 交感神經(jīng)節(jié)前纖維 交感神經(jīng)節(jié)前纖維 ACh NM腎上 腺髓 質(zhì)副交感神經(jīng)節(jié)前纖維 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) , a 受體 NN ACh , a 受體 節(jié)后纖維 節(jié)后纖維 AdrM-R NN AChAChNN ACh一、膽堿能神經(jīng)的遞質(zhì)及其受體遞質(zhì)：乙酰膽堿 （acetilcholine，ACh）ACh的合成、貯存、釋放和消除1)合成： ChAc 膽堿 + AcCOA ACh 2）貯存 ：囊泡；部分游離形式在胞漿3）釋放： 量子釋放：每個(gè)囊泡釋放的ACh的量為一個(gè)量子。一次神經(jīng)沖動(dòng)以胞裂外排的形式

4、可引起200300個(gè)量子釋放。4) 消除由乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase, AchE)分解: AchE Ach 膽堿+乙酸一分子的AchE水解6105 個(gè)ACh分子/min。 膽堿受體 （Cholinergic Receptors）能與ACh結(jié)合的受體煙堿型膽堿受體 Nicotinic Receptors，N受體 存在于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞、神經(jīng)肌肉接頭骨骼肌細(xì)胞膜等部位 兩種亞型： NM (nicotinic muscle) (N2) 位于神經(jīng)肌肉接頭骨骼肌細(xì)胞膜 NN (nicotinic neuronal) (N1) 位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)N膽堿

5、受體：屬配體門控離子通道型受體5個(gè)亞基：2、亞基有Ach的結(jié)合位點(diǎn)。Ach+亞基 離子通道開放 Na+、 Ca2+、K+離子流動(dòng)。 Na+、Ca2+ 進(jìn)入細(xì)胞，肌肉收縮。 synaptic vesicleaxon ending of presynapic cellpostsynapic cellsynaptic cleftreceptor for neurotransmitterions that affect membrane excitabilityneurotransmitter molecule in synaptic cleftreceptor for the neurotransm

6、itter on postsynapic cell膽堿受體 N膽堿受體 存在于節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上 。 毒蕈堿型膽堿受體 （Muscarinic Receptors，M受體） 五種亞型： M1 胃壁細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)及中樞神經(jīng)細(xì)胞 M2 心臟等 M3 外分泌腺、平滑肌、血管內(nèi)皮等 M4 CNS（？） M5 CNSM受體屬G蛋白偶聯(lián)型受體ACh與M1或M3受體結(jié)合G蛋白(Gq/11) 激活磷脂酶C(PLC)激活磷脂酰肌 醇酯分解三磷酸肌醇(IP3)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存的Ca2+釋放胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高平滑肌收縮、腺體分泌增加M1，M3 膽堿受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。M1/M3 Stimulate Ph

7、ospholipase CGp(DAG)傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體 膽堿受體 M膽堿受體ACh與心臟M2受體結(jié)合G蛋白(Gi/Go)激活鉀通道激活抑制腺苷酸 環(huán)化酶(AC) 抑制L-型鈣通道心肌動(dòng)作電位時(shí)程縮短心肌收縮減弱、 房室結(jié)傳導(dǎo)減慢cAMP水平下降心臟起搏電流減弱， 自律性下降M2 膽堿受體的激動(dòng)效應(yīng) M2 Receptor Regulation of K+/Ca2+ Channelsenhancement of potassium conductance through Gp - resulting in hyperpolarization prevent Ca 2+ influx傳出神經(jīng)系統(tǒng)

8、受體 膽堿受體 M2膽堿受體突觸前膜也有M、N受體， M受體興奮，抑制ACh釋放（負(fù)反饋） N受體興奮，促進(jìn)ACh釋放（正反饋）二、作用于膽堿受體的藥物分類擬膽堿藥膽堿受體激動(dòng)藥 M、N膽堿受體激動(dòng)藥（完全擬膽堿藥） Ach 氨甲酰膽堿 M 膽堿受體激動(dòng)藥 （M型擬膽堿藥 ）pilocarpine2) 膽堿酯酶抑制藥 neostigmine physostigmine 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類 擬膽堿藥抗膽堿藥 M膽堿受體阻斷藥 阿托品類生物堿及 其合成代用品 N1膽堿受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻滯藥） N2膽堿受體阻斷藥（骨骼肌松弛藥）傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類 抗膽堿藥第二節(jié) 擬膽堿藥一、乙酰膽堿特點(diǎn)：為神

9、經(jīng)遞質(zhì)，可人工合成?；瘜W(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，作用廣泛，選擇性低，迅速被膽堿酯酶破壞無臨床價(jià)值，為藥理實(shí)驗(yàn)工具藥（一）藥理作用 直接激動(dòng)M和N膽堿受體，兼具M(jìn)樣作用和N樣作用。1M樣作用 心臟：心率，心肌收縮力血管：擴(kuò)張，血壓平滑肌：支氣管、胃腸道、泌尿道、子 宮收縮，眼：虹膜括約肌和睫狀肌收縮腺體：汗腺、支氣管腺、消化腺分泌。2N樣作用 激動(dòng)Nl膽堿受體：全部神經(jīng)節(jié)興奮 腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞釋放腎上腺素。節(jié)后膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)同時(shí)興奮，綜合結(jié)果較復(fù)雜。除心血管系統(tǒng)外，其他系統(tǒng)通常表現(xiàn)為M樣作用占優(yōu)勢(shì)。 過大劑量神經(jīng)節(jié)從興奮轉(zhuǎn)入抑制。激動(dòng)N2膽堿受體：骨骼肌收縮。3中樞作用 不易通過血腦脊液屏

10、障，全身給藥無明顯中樞作用。兔頸動(dòng)脈內(nèi)注入腦電圖的驚醒反應(yīng)， 阿托品阻斷。（二）應(yīng)用 藥理作用過于廣泛，選擇性差， 在體內(nèi)迅速被膽堿酯酶水解， 無臨床應(yīng)用價(jià)值， 僅作為醫(yī)學(xué)研究用的工具藥。毛果蕓香堿 （pilocarpine, 匹魯卡品)為從pilocarpus植物中提取的生物堿（alkaloid) M受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿（一）藥理作用 直接激動(dòng)M膽堿受體，對(duì)眼和腺體的作用最明顯。1眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣2腺體：分泌，以汗腺和唾液腺最明顯。1.對(duì)眼睛的作用(1)縮瞳myosis 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小The reduce of intraocular

11、pressure（2）降低眼內(nèi)壓：縮瞳虹膜向中心拉緊虹膜根部變薄前房角間隙 房水易于通過鞏膜靜脈竇進(jìn)入循環(huán)眼內(nèi)壓(3)調(diào)節(jié)痙攣何謂眼調(diào)節(jié)作用？通過晶狀體聚焦，使物體成像于視網(wǎng)膜上，看清物體的作用。Accommodation of focus for near vision調(diào)節(jié)痙攣（二）臨床應(yīng)用滴眼：應(yīng)緊壓內(nèi)眥以防吸收。1、青光眼 2、虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。 全身給藥：阿托品等抗膽堿藥中毒的解救。第三節(jié) M 膽堿受體阻斷藥 阿托品和阿托品類生物堿 （山莨菪堿和東莨菪堿） M膽堿受體阻斷藥 顛茄生物堿合成、半合成品含阿托品類生物堿的主要植物顛茄 BelladonnaM膽堿

12、受體阻斷藥阿托品類生物堿含阿托品類生物堿的主要植物曼陀羅M膽堿受體阻斷藥含顛茄生物堿的主要植物洋金花M膽堿受體阻斷藥阿托品類生物堿含顛茄生物堿的主要植物茛菪阿 托 品 atropine從茄科植物中提取，為消旋莨菪堿。現(xiàn)已人工合成。對(duì)M受體的阻斷有高選擇性對(duì)M1M5均阻滯，與竇房結(jié)M2受體的親和力較強(qiáng)。大劑量也可阻滯N1受體。（一）藥理作用1心血管系統(tǒng)（1）心率：與劑量、迷走神經(jīng)張力及合用全麻藥有關(guān)。治療劑量，最初有時(shí)心率輕度短暫， 先興奮迷走神經(jīng)中樞。 阻斷突觸前膜M1受體，促進(jìn)Ach的釋放較大劑量，阻斷竇房結(jié)的M2受體，解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制，使心率。乙醚淺麻醉時(shí)，交感神經(jīng)興奮，靜注阿托品

13、可引起明顯的竇性心動(dòng)過速。氟烷麻醉時(shí)，迷走神經(jīng)張力增高，阿托品用于防止心動(dòng)過緩常規(guī)術(shù)前用藥麻醉過程中出現(xiàn)心動(dòng)過緩時(shí)靜脈給藥。硫噴妥鈉和N2O麻醉時(shí)，注射阿托品可引起輕度心率增快。（2）房室傳導(dǎo)： 對(duì)抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯和心律失常。（3）血管與血壓：治療量無明顯影響，（多數(shù)血管缺乏膽堿能神經(jīng)支配）。大劑量解除小血管痙攣，尤以皮膚血管擴(kuò)張為著，潮紅溫?zé)?。機(jī)制不清。 直接擴(kuò)血管； 機(jī)體對(duì)阿托品引起的體溫升高的代償性散熱反應(yīng)； 大劑量阿托品能阻滯受體。2腺體分泌 抑制。唾液腺和汗腺最敏感?？诟珊推つw干燥支氣管腺體較敏感，呼吸道分泌明顯較大劑量抑制胃液分泌，對(duì)胃酸影響小，胃酸的分泌還受組胺、

14、胃泌素等體液因素的調(diào)節(jié)。3眼擴(kuò)瞳升高眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)麻痹(1)擴(kuò)瞳 Mydriasis阻滯虹膜括約肌M受體，虹膜括約肌松弛瞳孔擴(kuò)大。(2)升高眼內(nèi)壓 increased intraocular pressure. 擴(kuò)瞳虹膜退向邊緣前房角間隙變窄房水回流受阻眼壓。(3)調(diào)節(jié)麻痹 cycloplegia睫狀肌M受體阻斷,睫狀肌松弛而退向外緣，懸韌帶拉緊,晶狀體變扁平,屈光度減低,視近物模糊,視遠(yuǎn)物清楚稱調(diào)節(jié)麻痹。 睫狀肌 懸韌帶晶狀體4平滑肌 松弛多種內(nèi)臟平滑肌，對(duì)過度活動(dòng)或痙攣的作用更顯著。胃腸道：抑制平滑肌痙攣，蠕動(dòng)幅度和頻率緩解胃腸絞痛； 括約肌反應(yīng)取決于功能狀態(tài)，較弱且不恒定。膀胱：對(duì)逼尿肌有解

15、痙作用；膽道、輸尿管和支氣管：解痙較弱。對(duì)子宮平滑肌影響較小。5中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮延髓和高位大腦中樞，阻滯中樞起抑制作用的M2受體。臨床劑量：呼吸頻率，偶見呼吸深度稍有。25mg：煩躁不安、多語(yǔ)、譫妄等毒性反應(yīng)癥狀。劑量更大：幻覺、定向障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和驚厥等，有時(shí)由興奮轉(zhuǎn)為抑制昏迷、呼吸衰竭 死亡（二）臨床應(yīng)用1麻醉前用藥 抑制唾液腺、消化道和呼吸道的分泌，防止喉痙攣和支氣管痙攣，抑制心血管的迷走神經(jīng)反射，減低胃腸道張力，抑制蠕動(dòng)和痙攣。2抗心律失常 迷走神經(jīng)過度興奮所致的竇性心動(dòng)過緩 器質(zhì)性房室傳導(dǎo)阻滯無效繼發(fā)于竇房結(jié)功能低下出現(xiàn)的室性異位節(jié)律大劑量用于銻劑中毒引起的嚴(yán)重心律失常。心源性昏厥

16、（Adams Stokes綜合征）療效甚微，甚或完全缺如。心梗要慎用，因心率，心肌缺血。3解除平滑肌痙攣 用于各種內(nèi)臟絞痛。胃腸絞痛及膀胱刺激癥狀療效較好；膽絞痛和腎絞痛宜加用鎮(zhèn)痛藥，4拮抗新斯的明引起的心率緩慢 非去極化肌松藥呼吸抑制 （-） 新斯的明 心動(dòng)過緩 （-） 事先或同時(shí)給阿托品5解救有機(jī)磷酸酯類中毒。6眼科 查眼底 驗(yàn)光 虹膜睫狀體炎禁忌證青光眼、幽門梗阻、前列腺肥大禁用；心肌梗死、心動(dòng)過速、高熱慎用。（四）不良反應(yīng) 作用非常廣泛，當(dāng)利用某一作用時(shí)，其他作用便成為副作用。常見：口干、視力模糊、心悸、皮膚干燥、潮紅、體溫、排尿困難、便秘嚴(yán)重：中樞興奮躁動(dòng)、不安、呼吸深快、譫妄、幻覺

17、、定向障礙、震顫、木僵、驚厥最后：昏迷和呼吸衰竭。中樞毒性反應(yīng)中樞抗膽堿能綜合征 iv毒扁豆堿12mg 迅速糾正東莨菪堿 scopolamine（一）藥理作用1中樞作用 抑制和興奮雙相作用，以抑制為主。小劑量：鎮(zhèn)靜，較大劑量：催眠。個(gè)別病人：特別是受刺激時(shí)，不安、激動(dòng)、幻覺乃至譫妄等阿托品樣興奮癥狀。中樞抑制原理未明。阻滯大腦皮質(zhì)與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)起興奮作用的M1膽堿受體，阻滯中樞受體，影響5羥色胺的活性。遺忘作用強(qiáng)，增強(qiáng)嗎啡類的鎮(zhèn)痛作用，是阻滯中樞M膽堿受體的結(jié)果。輕度興奮呼吸中樞，對(duì)嗎啡的呼吸抑制作用具有微弱的拮抗作用。2外周作用 擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹和抑制腺體分泌比阿托品強(qiáng)，對(duì)心血管的作用較弱。（

18、二）臨床應(yīng)用1麻醉前用藥 與嗎啡或哌替啶合用， 遺忘、鎮(zhèn)靜及抑制腺體分泌作用比阿托品強(qiáng)，不易引起心動(dòng)過速，較為常用。 老年人易引起譫妄，小兒易使體溫失控，宜慎用。2防治暈動(dòng)病和治療震顫麻痹。3靜脈復(fù)合麻醉 與哌替啶、氯丙嗪等組成復(fù)合麻醉， 但麻醉作用弱，不良反應(yīng)多，現(xiàn)僅用于斷肢再植手術(shù)。4戒毒 試用于阿片類和煙草依賴的戒斷 （三）不良反應(yīng) 有時(shí)會(huì)引起煩躁、幻覺等興奮癥狀，主要見于老年人。其余不良反應(yīng)與阿托品相似，但多數(shù)程度較輕。禁忌證同阿托品。山莨菪堿（654）anisodamine人工合成品654-2外周抗膽堿對(duì)抗Ach所致的平滑肌痙攣和血壓下降， 與阿托品相似而稍弱。解除小血管痙攣，改善微

19、循環(huán)，增加組織的血液灌注量。擴(kuò)瞳和抑制唾液分泌僅為阿托品的120110。不易透過血腦脊液屏障，中樞作用很弱。抑制血栓素（TXA2）的合成。用途、副作用及禁忌證均與阿托品相似 與阿托品相比，其特點(diǎn)如下： 1 .中樞興奮作用弱 2 .擴(kuò)瞳作用弱 3 .抑制唾液分泌作用弱 4 .選擇性解除血管痙攣 5 .選擇性解除平滑肌痙攣 臨床應(yīng)用 1 感染中毒性休克 2 內(nèi)臟平滑肌絞痛 不良反應(yīng)，禁忌證同阿托品 格隆溴銨合成品，難透過血-腦屏障，無中樞作用外周抗膽堿作用強(qiáng)而持久，為阿托品的56倍，維持時(shí)間較阿托品長(zhǎng)34倍。抑制胃酸分泌確實(shí)，胃腸道解痙不肯定可用作麻醉前用藥用新斯的明拮抗非去極化型肌松藥過量時(shí)，為防止心動(dòng)過緩，可加用格隆溴銨哌侖西平（pirenzepine）選擇性M1受體阻滯藥，減少胃酸分泌作用較強(qiáng)。抑制迷走神經(jīng)興奮引起的胃酸分泌，抑制胃泌素介導(dǎo)、組胺釋放而致的胃酸分泌與胃壁細(xì)胞的M受體有高度親和力，一般治療劑量，僅抑制胃酸分泌，用于消化性潰瘍的治療。對(duì)其它效應(yīng)器影響輕微，不易透過血-腦屏障，不良反應(yīng)少。鹽酸戊乙奎醚新型抗膽堿藥，能透過血-腦脊液屏障，兼有中樞和外周抗膽堿作