藥品審評(píng)案例 新藥注冊(cè)與審評(píng)

1、欄目其他審評(píng)案例標(biāo)題化藥集中審評(píng)品種案例(一)作者過(guò)渡期集中審評(píng)化藥專項(xiàng)審評(píng)工作小組部門審評(píng)五部正文內(nèi)容 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2008年開(kāi)展的過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作已基本結(jié)束，在此項(xiàng)工作中，藥品審評(píng)中心組織大量藥品審評(píng)專家和相關(guān)技術(shù)人員對(duì)近6000個(gè)化學(xué)藥品5、6類的注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行了資料比對(duì)和技術(shù)審評(píng)。為接受社會(huì)監(jiān)督，同時(shí)也為申請(qǐng)人以后的研發(fā)工作提供參考，我們正在著手整理集中審評(píng)中的典型案例，現(xiàn)將已整理完成的部分案例發(fā)布。 需要指出的是，案例分析是針對(duì)某一具體品種存在的主要問(wèn)題，反映當(dāng)前階段專家、藥品審評(píng)中心對(duì)相關(guān)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)和處理意見(jiàn)，申請(qǐng)人在以后的研發(fā)工作中要注意避免類似問(wèn)題的發(fā)生，但更重

2、要的是要按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，切實(shí)做到研究工作和申報(bào)資料的真實(shí)、規(guī)范、科學(xué)、系統(tǒng)。品名/受理號(hào)討論的主要問(wèn)題及結(jié)論阿德福韋酯軟膠囊（CXHL06XXXXX） 本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對(duì)阿德福韋酯的粒度進(jìn)行研究和控制，工藝研究存在缺陷。 本品僅在質(zhì)量研究中考察了樣品的溶出行為，采用槳法，100rpm，選擇含0.05%的十二烷基硫酸鈉水溶液為介質(zhì)；但是，已上市原劑型一般采用槳法，50rpm，0.01N鹽酸溶液為介質(zhì)，現(xiàn)溶出度檢查條件不合理，可能無(wú)法分辨不同質(zhì)量制

3、劑的溶出行為的差異，也無(wú)法對(duì)本品與已上市原劑型的溶出行為進(jìn)行比較。 本品穩(wěn)定性試驗(yàn)僅考察了崩解時(shí)限，經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月和長(zhǎng)期放置12個(gè)月，崩解時(shí)間由36min延長(zhǎng)為1628min，由于未進(jìn)行溶出度考察，無(wú)法判定產(chǎn)品質(zhì)量的變化。 綜上，建議不批準(zhǔn)。阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，樣品進(jìn)樣量為0.05g，檢測(cè)限為0.002g（相當(dāng)于進(jìn)樣量的4%），無(wú)法保證雜質(zhì)被有效檢出。而阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計(jì)為軟膠囊，本品設(shè)計(jì)為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無(wú)法證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準(zhǔn)。氨曲南及注射用氨曲

4、南 主要問(wèn)題：聚合物檢查和有關(guān)物質(zhì)檢查。 會(huì)議討論：（1）基于文獻(xiàn)調(diào)研和品種情況分析，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)單環(huán)類內(nèi)酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未對(duì)氨曲南聚合物的產(chǎn)生情況有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，未檢索到氨曲南聚合物的相關(guān)文獻(xiàn)；同時(shí)各國(guó)藥典收載的氨曲南及制劑中也未對(duì)聚合物或二聚體、三聚體等進(jìn)行控制（阿莫西林鈉等明確會(huì)產(chǎn)生聚合物的品種則多采用梯度洗脫控制二聚體等）。因此建議，如僅未進(jìn)行聚合物研究的注射用氨曲南及原料藥暫按通過(guò)處理，但應(yīng)知會(huì)申請(qǐng)人注意研究聚合物的檢查方法，積累數(shù)據(jù)，如有必要應(yīng)采用適當(dāng)方法對(duì)聚合物進(jìn)行控制。（2）基于目前掌握的資料，氨曲南有三個(gè)已知雜質(zhì)即氨曲南開(kāi)環(huán)物、脫磺基氨曲南以及氨曲南E異構(gòu)體，應(yīng)

5、根據(jù)各品種所用檢查方法對(duì)上述雜質(zhì)的檢出情況來(lái)判斷方法的可行性。具體品種分析如下：1）氨曲南 CYHS06XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.8g，加水溶解并稀釋至1000ml，用1M磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.00.1）甲醇75：25，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，流動(dòng)相比例略做調(diào)整。限度為單個(gè)雜質(zhì)1.5%、總雜質(zhì)3.0%，嚴(yán)于已上市同品種限度單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)

6、為方法可行。2）氨曲南 CYHS07XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.8g，加水溶解并稀釋至1000ml，用1M磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.00.1）甲醇77：23，檢測(cè)波長(zhǎng)261nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，流動(dòng)相比例略做調(diào)整，檢測(cè)波長(zhǎng)增加7nm。限度為單個(gè)雜質(zhì)1.0%、總雜質(zhì)3.0%，嚴(yán)于已上市同品種限度單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行，同時(shí)建議提供261nm和254nm檢

7、測(cè)波長(zhǎng)下多批樣品的有關(guān)物質(zhì)對(duì)比檢查數(shù)據(jù)，優(yōu)選靈敏度高的檢測(cè)波長(zhǎng)用于本品有關(guān)物質(zhì)檢查。3）氨曲南 CYHS07XXXXX色譜條件：0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（用10%磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.00.1）甲醇75：25，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，水相濃度略做調(diào)整，流動(dòng)相比例略做調(diào)整。限度為單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)4.0%，嚴(yán)于已上市同品種單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。4）

8、注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.8g，加水溶解并稀釋至1000ml，用1M磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.00.1）甲醇80：20，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，該色譜條件系參考已上市同品種經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件擬定。限度為單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%，也與已上市同品種限度相同。未針對(duì)E異構(gòu)體、氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。5）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色譜條件：水相（1.7g硫酸氫四丁基銨溶于300ml水中，以0.5M磷酸氫二鈉調(diào)pH

9、至3.0，加水至1000ml）甲醇65：35為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm；與JP收載的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件一致。限度為單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%，與已上市同品種限度相同。另對(duì)E異構(gòu)體進(jìn)行了研究，色譜條件同有關(guān)物質(zhì)，對(duì)照品法，限度1.5%。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但結(jié)合中心以前對(duì)該品種的調(diào)研情況和審評(píng)要點(diǎn)，認(rèn)為該方法也可較好檢查有關(guān)物質(zhì)，各雜質(zhì)分離度好，分析時(shí)間適宜，各已知雜質(zhì)的響應(yīng)較為接近。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。6）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色譜條件：水相（0.005M辛烷磺酸鈉和0.02M磷酸二氫鉀，并以磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.6）甲醇80：20為流動(dòng)相，檢

10、測(cè)波長(zhǎng)206nm，與已上市同品種含量測(cè)定的色譜條件一致。限度為單個(gè)雜質(zhì)2.0%、總雜質(zhì)5.0%，與已上市同品種限度相同。未針對(duì)E異構(gòu)體、氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，同時(shí)有研究資料顯示該方法測(cè)定脫磺基氨曲南的保留時(shí)間偏長(zhǎng)（大于100分鐘，申報(bào)資料色譜圖僅記錄至26分鐘），且檢測(cè)波長(zhǎng)選擇不合適，不利于雜質(zhì)的檢出。會(huì)議討論認(rèn)為方法不可行，建議不予批準(zhǔn)。奧利司他（CXHL05XXXXX）主要問(wèn)題：本品對(duì)熱不穩(wěn)定，本單位的穩(wěn)定性研究結(jié)果(加速實(shí)驗(yàn))與其他申報(bào)單位的研究結(jié)果不相符。 討論情況：經(jīng)查證，有研究顯示奧利司他在密閉條件下經(jīng)40/RH75加速試驗(yàn)6個(gè)月，雜質(zhì)沒(méi)有明顯增加；而在敞口放置條

11、件下，經(jīng)40/RH75加速試驗(yàn)雜質(zhì)有明顯增加。研究資料還顯示，奧利司他的主要降解產(chǎn)物是脫羧反應(yīng)生成的烯烴和進(jìn)一步的水解產(chǎn)物。本品的加速試驗(yàn)系在密閉條件下進(jìn)行，結(jié)果與上述研究結(jié)果相符。建議批準(zhǔn)。苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（CXHL06XXXXX） 主要問(wèn)題：（1）魔芋膠是否可用于藥品；（2）處方的合理性。 會(huì)議討論：甘氨酸作為凍干支撐劑是比較常用的，普魯蘭和魔芋膠（魔芋粉）也可用于口服制劑中，本品處方基本可行。對(duì)比本品與普通片劑的溶出度，在降低轉(zhuǎn)速、提前測(cè)定的情況下，本品的溶出度仍好于普通片劑。建議藥學(xué)部分通過(guò)，同時(shí)建議關(guān)注劑型合理性。丙泊酚（CYHS06XXXXX） 主要問(wèn)題：采用化工粗品重結(jié)晶

12、精制一步工藝。 會(huì)議討論：（1）丙泊酚為2，6-二異丙基苯酚，結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，合成工藝也較為成熟，文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線一般以苯酚為起始原料，經(jīng)與丙烯或者異丙醇發(fā)生傅克烴基化反應(yīng)即得。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產(chǎn)工藝較為簡(jiǎn)單，化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在固定化工品來(lái)源、工藝，嚴(yán)格控制其質(zhì)量的前提下，認(rèn)可目前采用的化工品精制的工藝。（2）根據(jù)國(guó)家局發(fā)布的化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于“采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料的”品種不予批準(zhǔn)，但本品申報(bào)資料中提供了詳細(xì)的丙泊酚粗品的合成工藝和

13、過(guò)程控制要求，符合上述要求。綜上，建議批準(zhǔn)。單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液（CXS01XXX） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm，流動(dòng)相為乙腈-水（20:80），與目前單硝酸異山梨酯制劑中硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯檢查所用的流動(dòng)相甲醇水（25：75）不同，同時(shí)未驗(yàn)證現(xiàn)有方法是否能夠分離和檢出硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯。會(huì)議討論認(rèn)為，由于擬批準(zhǔn)的小水針均對(duì)已知雜質(zhì)硝酸異山梨酯、2單硝酸異山梨酯進(jìn)行了研究，且在標(biāo)準(zhǔn)中予以控制，而作為改劑型的品種卻未進(jìn)行相應(yīng)的研究，建議不予批準(zhǔn)。對(duì)乙酰氨基酚口服溶液(CYHS06XXXXX) 主要問(wèn)題：本品質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)

14、果表明雜質(zhì)出峰時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（180min）。 討論情況：本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，色譜條件與BP2007版收載的對(duì)乙酰氨基酚原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件基本一致，BP方法檢測(cè)原料藥中的降解產(chǎn)物和工藝雜質(zhì)，柱溫35，檢測(cè)時(shí)間約為主峰保留時(shí)間的12倍（近1個(gè)小時(shí)）；而本品柱溫為室溫，可能導(dǎo)致檢測(cè)時(shí)間延長(zhǎng)。申報(bào)資料顯示本品方法學(xué)研究對(duì)BP收載的已知雜質(zhì)（對(duì)氨基酚等）的檢測(cè)限等進(jìn)行了考察，提示方法可以控制制劑的主要降解產(chǎn)物。因此，建議本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以參照BP2007版制劑的方法繼續(xù)完善，以縮短檢測(cè)時(shí)間。會(huì)議建議通過(guò)，方法需繼續(xù)完善。多西他賽注射液（CYHS06XXXXX） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜

15、條件與同品種經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證的色譜條件不一致；同時(shí)，本品長(zhǎng)期留樣在25進(jìn)行，且試驗(yàn)結(jié)果提示各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，而多數(shù)同品種試驗(yàn)結(jié)果均顯示本品對(duì)熱不穩(wěn)定，長(zhǎng)期留樣在28進(jìn)行。因此需特別關(guān)注方法學(xué)研究結(jié)果是否可以證明方法的可行性。 申報(bào)資料顯示，本品高溫（60）條件下放置10天，含量下降13%，而有關(guān)物質(zhì)由0.8%增至5.5%（增加4.7%）；光照（4500Lx）條件下10天，含量由101.1%降至97.15%（下降4%），有關(guān)物質(zhì)由0.8%增至2.1%（增加1.3%），說(shuō)明現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法可能無(wú)法檢出本品存在的降解產(chǎn)物（尤其是高溫條件下降解產(chǎn)物），現(xiàn)試驗(yàn)資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。建議不批

16、準(zhǔn)。法莫替丁膠囊（CYHS07XXXXX） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用TLC法，采用10粒膠囊內(nèi)容物（約1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀釋至10ml，膠囊中輔料量大，省所復(fù)核時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)際操作中因輔料量較大，加0.5mlDMF樣品無(wú)法溶解，研究資料也無(wú)法證明本品中雜質(zhì)是否可以被完全提取和檢出，方法操作性差。同時(shí)，TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱破壞均未見(jiàn)降解產(chǎn)物斑點(diǎn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示樣品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月及長(zhǎng)期放置9個(gè)月未見(jiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)。現(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。法莫替丁口腔崩解片 （CXHL06XXXXX） 本品是采用凍干技術(shù)制備的口腔崩解片，溶出行為

17、應(yīng)較普通片明顯改善，而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無(wú)顯著差異，溶出行為較普通片并未改善，現(xiàn)研究結(jié)果與本品的特性不符。建議不予批準(zhǔn)。 輔酶Q10 （CYHS05XXXXX） 工藝研究資料中只提供了兩種起始原料的來(lái)源和質(zhì)量證明，未提供工藝過(guò)程。但考慮到本品合成所用兩個(gè)起始原料為常用起始原料，已提供了相應(yīng)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，且起始原料需經(jīng)多步反應(yīng)合成終產(chǎn)品，此種情況一般不要求提供起始原料的工藝過(guò)程。經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為該項(xiàng)不屬于嚴(yán)重缺陷。 但輔酶Q10（2Z）異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量研究中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。建議不批準(zhǔn)。輔酶Q10（CYHS07XXXXX） 本

18、品合成工藝研究中發(fā)酵過(guò)程沒(méi)有任何工藝研究和可靠的過(guò)程控制，也沒(méi)有提供可靠的純化研究資料，工藝研究存在嚴(yán)重缺陷。同時(shí)，輔酶Q10（2Z）異構(gòu)體是本品中可能存在的雜質(zhì)之一，但質(zhì)量研究中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。經(jīng)會(huì)議討論，建議不批準(zhǔn)。復(fù)方甘草酸苷分散片（CXHL06XXXXX）；復(fù)方甘草甜素分散片（CXHL06XXXXX） 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑，甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。建議不批準(zhǔn)。葛根素注射液（Y04XXXXX） 主要問(wèn)題：穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)檢查液相色譜圖不全，三批樣品僅提供一批樣品圖譜。 會(huì)

19、議討論：鑒于上述問(wèn)題，并考慮到葛根素注射液因臨床應(yīng)用不良反應(yīng)問(wèn)題突出，建議不予批準(zhǔn)。枸櫞酸莫沙必利口腔崩解片(CXHL05XXXXX) 本品設(shè)計(jì)為口腔崩解片，采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒(méi)有對(duì)輔料的粒度等影響制劑特性的關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行嚴(yán)格控制。處方及工藝研究工作存在嚴(yán)重缺陷。同時(shí)，本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法（檢測(cè)波長(zhǎng)274nm），方法學(xué)研究顯示，原料藥經(jīng)酸、堿、熱（100，2h）、氧化（10mg主藥0.1%雙氧水5ml，水浴15min）破壞均未見(jiàn)降解產(chǎn)物，主峰面積也基本沒(méi)有變化，制劑破壞試驗(yàn)得到相同的試驗(yàn)結(jié)果，無(wú)法考察現(xiàn)色譜條件下降解產(chǎn)物的檢出情況及降解

20、產(chǎn)物與主藥的分離情況。現(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。經(jīng)討論，建議不批準(zhǔn)。琥珀酸亞鐵（CYHS06XXXXX） 主要問(wèn)題：結(jié)構(gòu)確證資料是否充分。 討論情況：琥珀酸亞鐵在常用溶劑中基本不溶解，申報(bào)單位曾嘗試核磁氫譜和碳譜測(cè)定，但鐵為順磁性物質(zhì)，無(wú)法檢測(cè)兩項(xiàng)。本品已經(jīng)參照BP1993報(bào)道的方法得到游離琥珀酸，其熔點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，紅外光譜與已上市原料一致；同時(shí)對(duì)二價(jià)鐵與三價(jià)鐵的含量進(jìn)行了測(cè)定。而且，本品合成的反應(yīng)機(jī)理簡(jiǎn)單，不會(huì)引起結(jié)構(gòu)變化。會(huì)議討論，建議批準(zhǔn)。甲磺酸二氫麥角堿注射液（CYHS05XXXXX） 主要問(wèn)題：1、處方無(wú)篩選過(guò)程。2、制備工藝研究不充分。 會(huì)議討論：本品處方簡(jiǎn)單

21、，并和同時(shí)審評(píng)的其他申報(bào)單位處方基本相同（例如CYHS05XXXXX），均用水作為溶劑，僅使用的pH值調(diào)節(jié)劑不同，同時(shí)工藝中均充氮保護(hù)，故上述問(wèn)題不影響對(duì)本品的評(píng)價(jià)，建議本品藥學(xué)部分通過(guò)。甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液（CYHS06XXXXX） 本品采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生產(chǎn)工藝（萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)無(wú)菌環(huán)境分裝）來(lái)保障產(chǎn)品的無(wú)菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過(guò)程如灌裝體積等還不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過(guò)寬，未提供過(guò)濾系統(tǒng)的具體的驗(yàn)證資料、無(wú)菌生產(chǎn)工藝的GMP證書(shū)，故目前的無(wú)菌操作工藝的可行性也不能保證。經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為，本品處方工藝研究不充

22、分，現(xiàn)有工藝資料無(wú)法說(shuō)明采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的合理性，同時(shí)現(xiàn)有資料也不能證明本品生產(chǎn)條件能夠達(dá)到無(wú)菌生產(chǎn)的要求，建議不予批準(zhǔn)。甲磺酸妥舒沙星分散片（CXHS07XXXXX）主要問(wèn)題：1）提供的色譜圖目錄標(biāo)示完整，但沒(méi)有濃度計(jì)算的結(jié)果，無(wú)法與報(bào)告中的藥時(shí)濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行比較；2）對(duì)照藥為普通片，測(cè)試藥為分散片，兩者劑型上的差異在報(bào)告中沒(méi)有體現(xiàn)出來(lái)，報(bào)告未對(duì)Tmax進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；3）方差分析結(jié)果表明試驗(yàn)周期有極顯著差異。 會(huì)議討論：1）目前尚未要求所有的原始圖譜中提供血藥濃度計(jì)算結(jié)果；2）對(duì)普通片和分散片的比較，等效的結(jié)果是可以接受的，但Tmax的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果需要申報(bào)單位補(bǔ)充，可選擇非書(shū)面發(fā)補(bǔ)的方式；3）

23、方差分析結(jié)果提示了差異來(lái)源于周期間，但不代表等效性的結(jié)果。基于過(guò)渡期品種生物等效性審評(píng)中同類問(wèn)題的處理原則，建議本品生物等效性部分通過(guò)。甲硝唑氯己定洗劑（CYHS06XXXXX） 本品實(shí)際為陰道用沖洗劑。按照CP2005版附錄規(guī)定，腔道用沖洗劑需采用注射用水配制，照無(wú)菌檢查法進(jìn)行檢查。根據(jù)藥典對(duì)此類制劑的要求，本品雖然采用注射用水配制，但質(zhì)控中只進(jìn)行了微生物限度檢查，不符合藥典規(guī)定。建議不批準(zhǔn)。甲硝唑注射液（CYHS05XXXXX） 主要問(wèn)題：穩(wěn)定性研究中未對(duì)本品主要降解產(chǎn)物2-甲基-5硝基咪唑進(jìn)行考察。 討論情況：本品穩(wěn)定性研究中考察了有關(guān)物質(zhì)，且有關(guān)物質(zhì)檢查方法與2-甲基-5硝基咪唑檢查方

24、法相同，根據(jù)有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜，可知該已知雜質(zhì)無(wú)檢出，同時(shí)省所檢驗(yàn)報(bào)告也顯示生產(chǎn)一年的樣品經(jīng)省所檢驗(yàn)也未檢出2-甲基-5硝基咪唑，總體上分析本品申報(bào)資料基本符合國(guó)食藥監(jiān)注2008271號(hào)文所附化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的要求，建議藥學(xué)部分通過(guò)?？鄥A氯化鈉注射液（CYHS05XXXXX）苦參堿原料藥國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD0047)2002有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，氨基柱，流動(dòng)相為乙睛磷酸水溶液（pH2.0）無(wú)水乙醇（80：10：8），檢測(cè)波長(zhǎng)220nm，進(jìn)樣0.5mg/ml（20ul），雜質(zhì)總量2.0%。本品所用有關(guān)物質(zhì)檢查色譜方法為自建方法，未針對(duì)檢測(cè)波長(zhǎng)和流動(dòng)相等進(jìn)行系統(tǒng)研究，且堿破壞

25、試驗(yàn)顯示主峰面積下降約90，而未見(jiàn)明顯降解產(chǎn)物峰?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。拉米夫定（CYHS07XXXXX） 主要問(wèn)題：1、重要起始原料未提供生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及供貨證明文件；2、中間體的控制過(guò)低。 討論情況：拉米夫定系療效肯定、臨床急需的抗病毒品種，經(jīng)查國(guó)家局網(wǎng)站，目前除進(jìn)口品種外，僅有一家原料獲得批準(zhǔn)，遠(yuǎn)不能滿足制劑需求；考慮到本品有較完善的終點(diǎn)控制，從臨床需求的角度出發(fā)，建議批準(zhǔn)，但建議非書(shū)面補(bǔ)充起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)，以保證工藝可控。賴氨肌醇維B12口服溶液(CYHS07XXXXX） 本品質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究中均未對(duì)主要成分肌醇的含量進(jìn)行

26、測(cè)定，同時(shí)未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查研究。會(huì)議討論認(rèn)為：作為復(fù)方制劑，本品在質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中未對(duì)主藥之一的肌醇的含量進(jìn)行研究，難以控制藥品質(zhì)量；穩(wěn)定性研究中未考察有關(guān)物質(zhì)的變化情況，無(wú)法保證藥品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。建議不予批準(zhǔn)。羅紅霉素片（CYHS06XXXXX） 本品生物等效性試驗(yàn)提供的圖譜與臨床研究報(bào)告時(shí)間不一致，報(bào)告時(shí)間為2006年4月試驗(yàn)結(jié)束，提供的圖譜顯示樣品測(cè)定時(shí)間為2006年7月。會(huì)議討論認(rèn)為，生物等效性研究目前對(duì)于試驗(yàn)的起止日期尚無(wú)明確的定義，可能會(huì)出現(xiàn)多種解釋，鑒于本品生物等效性研究中無(wú)科學(xué)性方面的問(wèn)題，僅憑此點(diǎn)尚難以對(duì)本試驗(yàn)予以否定，因此建議本品生物等效性部分通過(guò)。尼美舒利顆粒（

27、CYHS06XXXXX） 主要問(wèn)題：本品處方篩選過(guò)于簡(jiǎn)單，僅考察了SDS用量對(duì)溶出度的影響，未考察處方對(duì)含量、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)控指標(biāo)的影響。 討論情況：本品處方中主藥為水難溶性藥物，加入SDS增加藥物的溶出是合理的；使用碳酸鈉調(diào)節(jié)顆粒劑的pH與上市制劑一致也是可行的。同時(shí)，采用EP標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)檢查方法對(duì)本品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，試驗(yàn)結(jié)果顯示本品穩(wěn)定。因此，盡管處方篩選不夠全面，但后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果提示本品質(zhì)量穩(wěn)定。建議批準(zhǔn)。尼扎替丁分散片（CXHL06XXXXX） 尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N鹽酸中溶解，本品設(shè)計(jì)為分散片的依據(jù)不是很充分。且目前申報(bào)資料也未見(jiàn)體外溶出試驗(yàn)結(jié)果證明本品設(shè)計(jì)為分散片后溶出

28、顯著加快。此外，本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究資料無(wú)法證明其可行性。本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，主峰保留時(shí)間約18min，而本品輔料在3.4min、30.2min、38.2min等處存在較多的干擾，現(xiàn)方法學(xué)研究不充分，只分別考察了輔料降解產(chǎn)物和本品降解產(chǎn)物的情況，沒(méi)有考察原料藥降解產(chǎn)物情況，無(wú)法排除輔料峰干擾本品有關(guān)物質(zhì)檢查的可能性。建議不批準(zhǔn)。泮托拉唑鈉腸溶膠囊（CYHS06XXXXX） 主要問(wèn)題：1.試驗(yàn)制劑的腸溶特征較參比制劑有差異，血藥濃度個(gè)體差異較大。2.未對(duì)Tmax作非參數(shù)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，審評(píng)時(shí)計(jì)算Tmax非參數(shù)檢驗(yàn)P=0.00274，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 會(huì)議討論：鑒于生物等效性研究

29、Tmax與取血點(diǎn)的設(shè)置密切相關(guān)，且以實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算時(shí)差異較大，雖然是等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)之一，但并未作為審評(píng)中的否定項(xiàng)，且由于腸溶片與腸溶膠囊可能在釋藥機(jī)制上存在差異，因此可能會(huì)造成Tmax的差異。因此，建議批準(zhǔn)。同時(shí)，建議以非書(shū)面發(fā)補(bǔ)的方式要求完善以下內(nèi)容：補(bǔ)充Tmax的統(tǒng)計(jì)結(jié)果并解釋差異產(chǎn)生的原因以及對(duì)臨床療效及安全性的影響。氫溴酸高烏甲素注射液（CYHS06XXXXX） 補(bǔ)充質(zhì)量研究資料中，對(duì)自制三批樣品與本品原料以及已經(jīng)上市兩批樣品進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，結(jié)果如下：自制樣品的單個(gè)雜質(zhì)：2.3-2.6%，總雜質(zhì)：7.4-7.5%；本品原料單個(gè)雜質(zhì)：2.8%，總雜質(zhì)：6.9%；上市樣品1的單個(gè)雜質(zhì)：

30、3.7-3.9%，總雜質(zhì)：9.6-10.0%；上市樣品2的單個(gè)雜質(zhì)：7.0-7.0%，總雜質(zhì)：10.5-10.8%； 本品穩(wěn)定性試驗(yàn)中有關(guān)物質(zhì)基本沒(méi)有變化，單個(gè)雜質(zhì)2.3-2.6%，總雜質(zhì)：7.3-7.9%. 本品原料藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)峰不得過(guò)6.25%，未規(guī)定總雜質(zhì)峰限度。會(huì)議討論認(rèn)為，本品原料藥氫溴酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質(zhì)含量較高，且未對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行定性研究并論證其安全性，建議不予批準(zhǔn)。雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（CYHS06XXXXX） 本品申報(bào)資料中倫理委員會(huì)批件顯示的會(huì)議日期（打印方式）為2006年8月25日，專家簽名日期（打印方式）為20

31、06年8月25日。生物等效性試驗(yàn)選擇18名健康受試者，隨機(jī)分為兩組，研究采用2制劑2周期的22交叉自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，血樣采集時(shí)間共24小時(shí)。提供的20圖譜包括受試者C0C24、受試者E0E24、受試者H0H24和受試者M(jìn)0M24，HPLC圖譜顯示受試者最早的試驗(yàn)時(shí)間為2008年8月24日早11：00，考慮到血樣采集時(shí)間為24小時(shí)和考慮到受試者A和B的檢測(cè)應(yīng)比這一時(shí)間更早，可以判定本品生物等效性試驗(yàn)時(shí)間早于倫理委員會(huì)審查時(shí)間。如果上述圖譜檢測(cè)的是兩次試驗(yàn)的血樣（即交叉給藥后的血樣），本品生物等效性試驗(yàn)的時(shí)間會(huì)更早于倫理委員會(huì)審查時(shí)間。經(jīng)討論，建議不批準(zhǔn)。替硝唑注射液 （CYHS06XXXXX）

32、本品實(shí)際為替硝唑氯化鈉注射液，氯化鈉含量測(cè)定是其重要質(zhì)控指標(biāo)之一，而本品質(zhì)量研究中未對(duì)氯化鈉含量測(cè)定進(jìn)行研究，也未對(duì)滲透壓進(jìn)行考察，研究?jī)?nèi)容不全面。建議不批準(zhǔn)。西羅莫司分散片（CXHL07XXXXX） 主要問(wèn)題：本品申報(bào)資料顯示中試放大樣品每個(gè)規(guī)格僅一批，且批量?jī)H有2500片。 會(huì)議討論：本品為報(bào)臨床的5類藥，且為普通制劑，規(guī)模問(wèn)題可在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)關(guān)注。建議以下問(wèn)題留在臨床批件中：1、藥品注冊(cè)管理辦法第四十七條規(guī)定：對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。因此請(qǐng)慎重考慮本品劑型選擇的合理性，如擬對(duì)本品繼續(xù)研究，申

33、報(bào)生產(chǎn)時(shí)請(qǐng)?zhí)峁┏浞謹(jǐn)?shù)據(jù)以說(shuō)明本品優(yōu)勢(shì)。2、請(qǐng)針對(duì)省藥檢所復(fù)核意見(jiàn)，進(jìn)一步完善相關(guān)研究工作，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供相關(guān)研究資料并修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，請(qǐng)對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行深入研究，注意考察所用檢查方法是否能夠有效檢出西羅莫司的主要降解產(chǎn)物“seco-rapamycin”等已知雜質(zhì)。3、請(qǐng)注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP條件的車間生產(chǎn)。西羅莫司片（CXHS07XXXXX） 主要問(wèn)題：本品生物等效性研究的采樣時(shí)間不夠（144小時(shí)），試驗(yàn)制劑和參比制劑生物不等效。會(huì)議討論認(rèn)為，本品生物等效性研究結(jié)果顯示，西羅莫司片劑生物利用度高于口服溶液劑，tmax較口服溶液劑長(zhǎng)，該結(jié)果與原研廠說(shuō)明書(shū)

34、內(nèi)容一致。文獻(xiàn)資料顯示，西羅莫司很難通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)的方法證明其等效，需要通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)證明片劑和口服溶液的臨床等價(jià)。因此，建議本品從“專項(xiàng)擬批準(zhǔn)”的通道返回部門，由部門根據(jù)產(chǎn)品的具體特點(diǎn)考慮最后的處理結(jié)論。硝酸咪康唑栓（CYHS06XXXXX） 本品采用TLC法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片，無(wú)法評(píng)價(jià)本品的穩(wěn)定性。建議不批準(zhǔn)。纈沙坦氫氯噻嗪分散片（CXHS07XXXXX） 本品第一次申報(bào)因省所檢驗(yàn)不合格撤回（含量偏高），再次申報(bào)時(shí)仍采用原等效性試驗(yàn)資料。經(jīng)核對(duì)，兩次申報(bào)時(shí)省所復(fù)核樣品的批號(hào)以及生物等效性試驗(yàn)所用樣品批號(hào)情況如下：生物等效性試驗(yàn)樣品批號(hào)：05XXXX（自檢合格）第

35、一次申報(bào)送檢批號(hào)（省所檢驗(yàn)不合格）：06XX01、06XX02、06XX03第二次申報(bào)送檢批號(hào)：07XX02、07XX03、07XX04 經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為，本品生物等效性研究所用樣品為自檢合格產(chǎn)品，未經(jīng)省所檢驗(yàn)，符合藥品注冊(cè)管理辦法的有關(guān)規(guī)定，因此認(rèn)可本試驗(yàn)，建議批準(zhǔn)。胸腺五肽（CYHS06XXXXX） 主要問(wèn)題：1、本品質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜信息過(guò)少，圖譜僅提供了峰面積（缺少保留時(shí)間等信息），或僅提供了保留時(shí)間（缺少峰面積等信息）。2、本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，方法學(xué)研究不充分，未考察氧化降解產(chǎn)物的檢出情況及其與主成分的分離情況，且圖譜顯示主峰保留時(shí)間在3min8min范圍變動(dòng)，提示方

36、法耐用性差，可能影響主成分峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離。 會(huì)議討論建議不批準(zhǔn)。鹽酸利托君注射液（CYHS05XXXXX） 本品處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支5mg，未對(duì)亞硫酸氫鈉含量進(jìn)行研究和控制，建議不批準(zhǔn)。鹽酸納洛酮注射液（CYHS05XXXXX） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查未針對(duì)已知雜質(zhì)2、2-雙納洛酮進(jìn)行研究，但本品有關(guān)物質(zhì)檢查所用色譜條件與美國(guó)藥典以及已上市同品種注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中2、2-雙納洛酮檢查的色譜條件完全相同（上述標(biāo)準(zhǔn)中僅控制了2、2-雙納洛酮，未控制其他雜質(zhì)）。經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為，本品所采用的有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以檢出2、2-雙納洛酮，從提供的圖譜看，樣品質(zhì)量能夠達(dá)到美國(guó)藥典及已上市同品種質(zhì)量標(biāo)

37、準(zhǔn)的要求，故建議批準(zhǔn)，同時(shí)建議以下問(wèn)題在校核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)完善：按照美國(guó)藥典同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，修訂完善本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法的描述，注意增加鑒別溶液、2、2-雙納洛酮的相對(duì)保留時(shí)間等內(nèi)容，同時(shí)限度要求應(yīng)包括2、2-雙納洛酮、其他單一雜質(zhì)及其他總雜質(zhì)限度。鹽酸帕羅西?。–YHS07XXXXX） 主要問(wèn)題：1、起始原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有兩個(gè)手性中心，申報(bào)單位直接購(gòu)買，未提供質(zhì)量控制資料。2、沒(méi)有對(duì)構(gòu)型進(jìn)行全面確證，僅有比旋度測(cè)定，證據(jù)不足。 會(huì)議討論認(rèn)為，本品的質(zhì)量研究比較完善，采用對(duì)照品法控制了多個(gè)已知雜質(zhì)，限度要求也比已上市同品種嚴(yán)格，同時(shí)根據(jù)提供的核磁共振氫譜和比旋度數(shù)據(jù)、結(jié)合異構(gòu)體檢查研究工作可以判定本

38、品構(gòu)型正確，故建議批準(zhǔn)，同時(shí)按非書(shū)面發(fā)補(bǔ)請(qǐng)申報(bào)單位提供起始原料的詳細(xì)制備工藝、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)檢報(bào)告。鹽酸索他洛爾注射液（CYHS06XXXXX） 補(bǔ)充資料中本品生產(chǎn)工藝修改為無(wú)菌灌裝工藝，生產(chǎn)條件為在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)配液，萬(wàn)級(jí)背景下局部100級(jí)潔凈區(qū)灌封。進(jìn)行了除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，申請(qǐng)人沒(méi)有提供具體研究資料，僅簡(jiǎn)述了試驗(yàn)結(jié)果如下：1、除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證：相容性測(cè)試、完整性測(cè)試、微生物截留測(cè)試結(jié)果均符合規(guī)定。2、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)：在線灌裝3批（3000支/批），檢查均符合規(guī)定。未提供可以進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)的GMP證明文件。 會(huì)議討論認(rèn)為，根據(jù)所提供的資料，本品采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的依據(jù)不充分，且

39、本品的生產(chǎn)條件尚無(wú)法達(dá)到無(wú)菌生產(chǎn)的要求。建議不予批準(zhǔn)。鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射（CXHS05XXXXX) 已上市同品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用兩種方法：（1）TLC法。（2）HPLC法，梯度洗脫。本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法與上述方法有較大差異，也未針對(duì)本品的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究和考察，現(xiàn)方法學(xué)研究資料無(wú)法證明方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。鹽酸乙胺丁醇（CYHS06XXXXX） 主要問(wèn)題：重要起始原料右旋2氨基丁醇無(wú)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝。討論情況：該原料系常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工原料，工藝和質(zhì)控較為成熟，申報(bào)資料中明確了（）2氨基丁醇的來(lái)源并提供了檢驗(yàn)報(bào)告，且所附檢驗(yàn)報(bào)告已顯示對(duì)其有較全面的質(zhì)控，建議批準(zhǔn)，同時(shí)建議在批件中注

40、明：本品規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)，請(qǐng)注意積累相關(guān)數(shù)據(jù)，繼續(xù)完善起始原料右旋2氨基丁醇的質(zhì)量控制，以及生產(chǎn)過(guò)程控制。注射用12種復(fù)合維生素（CYHS05XXXXX） 申報(bào)資料中說(shuō)明按照EP、USP制訂了吐溫80的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，但其標(biāo)準(zhǔn)尚存在缺陷，例如缺少二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查，未對(duì)所含的其他脂肪酸予以必要的控制等。但同時(shí)審評(píng)的該申請(qǐng)人申請(qǐng)的另一品種已參照國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)完善了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，包括了上述檢查項(xiàng)，并提供了詳細(xì)的方法學(xué)研究資料，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議審評(píng)認(rèn)為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可行?？紤]到本品兩次發(fā)補(bǔ)中均未就吐溫80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題提出要求，且申請(qǐng)人在另一品種的補(bǔ)充資料中已完善了吐溫80的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，

41、并提供了詳細(xì)的方法學(xué)研究資料，本品中所用吐溫80可一并執(zhí)行該內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，故建議批準(zhǔn)。注射用13種復(fù)合維生素（CXHL06XXXXX） 吐溫80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等進(jìn)行控制，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不完善，不能有效控制輔料質(zhì)量，建議不予批準(zhǔn)。注射用阿魏酸鈉（CYHS05XXXXX） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查的流動(dòng)相與原料藥藥典標(biāo)準(zhǔn)中的流動(dòng)相不同（同品種研究資料顯示采用藥典色譜條件在主峰后能夠檢出明顯的光降解產(chǎn)物峰，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查的主峰出峰時(shí)間提前，可能導(dǎo)致光降解產(chǎn)物峰與主峰不能有效分離），各種文獻(xiàn)資料及同品種研究資料顯示阿魏酸鈉對(duì)光不穩(wěn)定，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究中未進(jìn)行光破壞試驗(yàn)，同時(shí)影響

42、因素試驗(yàn)結(jié)果顯示本品在光照條件下放置10天，含量下降3.8%，有關(guān)物質(zhì)僅增加0.5%，提示改變流動(dòng)相后可能不能有效檢出光降解產(chǎn)物。會(huì)議討論認(rèn)為，光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物，而現(xiàn)有研究資料無(wú)法證明本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物，無(wú)法對(duì)藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)，建議不予批準(zhǔn)。注射用奧沙利鉑 擬定的標(biāo)準(zhǔn)不低于現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求，但在已知雜質(zhì)的控制方面較國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)有較大差距。同時(shí)，根據(jù)奧沙利鉑及其雜質(zhì)特性，歐洲藥典/英國(guó)藥典收載的檢查方法更有利于雜質(zhì)的檢出和控制。經(jīng)討論，鑒于本品療效肯定，市場(chǎng)有較大的需求，現(xiàn)企業(yè)擬定的標(biāo)準(zhǔn)不低于現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也為進(jìn)一步提升國(guó)內(nèi)對(duì)該產(chǎn)品的質(zhì)控要

43、求，建議批準(zhǔn)但需參照國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)方法完善本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法并加強(qiáng)對(duì)已知雜質(zhì)的控制。注射用達(dá)卡巴嗪（CYHS05XXXXX） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件與粉針國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS10001（HD0946）2002一致，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸水（6：94，用氨水調(diào)節(jié)pH為3.0）。而B(niǎo)P收載的有關(guān)物質(zhì)檢查有兩項(xiàng)，一是針對(duì)已知雜質(zhì)5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的檢查，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸水甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸鈉）。另一項(xiàng)是針對(duì)其他雜質(zhì)，采

44、用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉），對(duì)未知雜質(zhì)和雜質(zhì)2-azahypoxanthine進(jìn)行檢查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知雜質(zhì)限度0.5%，雜質(zhì)總量3.0%。本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件似乎與BP方法接近，但實(shí)際上與BP條件差異很大，因?yàn)锽P收載的色譜條件下達(dá)卡巴嗪不出峰，每次檢測(cè)后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設(shè)置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質(zhì)。本品穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示，光照下顏色由類白色變黃色、高溫（40）條件下顏色由類白色變紅色，而雜質(zhì)仍低于0.1%，同時(shí)也未針對(duì)已知雜質(zhì)對(duì)所用方法進(jìn)

45、行充分驗(yàn)證，無(wú)法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的已知雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，建議不批準(zhǔn)。注射用法莫替丁 主要問(wèn)題：缺少對(duì)處方中助溶劑門冬氨酸的定量檢查研究。 會(huì)議討論：對(duì)于處方中通過(guò)消耗自身而發(fā)揮作用的功能性輔料例如抑菌劑、抗氧劑等，需要進(jìn)行定量檢查并在穩(wěn)定性中進(jìn)行考察。但不是通過(guò)消耗自身而發(fā)揮作用的其他輔料例如助溶劑，本次集中審評(píng)沒(méi)有要求必須進(jìn)行含量測(cè)定，且助溶劑的作用可以通過(guò)制劑的復(fù)溶等檢查進(jìn)行控制。建議通過(guò)。注射用磺胺二甲嘧啶鈉（CXHS05XXXXX） 本品采用磺胺二甲嘧啶口服級(jí)原料與氫氧化鈉反應(yīng)并經(jīng)制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級(jí)，既無(wú)純化工藝也未制定注射級(jí)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。會(huì)議討論認(rèn)為，本品所

46、用原料藥級(jí)別不符合要求，質(zhì)量控制不完善，建議不予批準(zhǔn)。注射用甲磺酸加貝酯 本品原料藥國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-237)2004Z只規(guī)定對(duì)已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”進(jìn)行檢查，采用含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，檢測(cè)波長(zhǎng)為258nm。注射劑國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-323)2004Z不進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查。但是，多家單位研究資料顯示，本品降解產(chǎn)物并非僅有“羥苯乙酯”，主峰后相對(duì)保留時(shí)間2.2-3的雜質(zhì)更大，甚至可達(dá)12，且這兩個(gè)雜質(zhì)在258nm檢出量顯著大于236nm處，因此，需在258nm對(duì)已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”和未知雜質(zhì)進(jìn)行檢查和控制。經(jīng)中心審評(píng)確認(rèn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)均規(guī)定對(duì)已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”和其他雜質(zhì)進(jìn)行檢查，原料藥

47、雜質(zhì)總量0.5%，注射劑已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”限度0.5%，其他雜質(zhì)總量1.0%。 本品未對(duì)其他雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制，建議不批準(zhǔn)。注射用克林霉素磷酸酯（CXHS07XXXXX） 主要問(wèn)題：（1）有關(guān)物質(zhì)檢查的方法及限度。加速試驗(yàn)6個(gè)月總雜質(zhì)已超過(guò)6%的原發(fā)廠注射液限度要求；（2）穩(wěn)定性未考察水分指標(biāo)。討論情況：對(duì)克林霉素磷酸酯注射劑的有關(guān)物質(zhì)檢查要求查證發(fā)現(xiàn)，克林霉素磷酸酯注射液2003年質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)增加了有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，后又進(jìn)行了修訂，現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中色譜條件與BP同品種標(biāo)準(zhǔn)及USP含量測(cè)定的色譜條件基本相同，限度為單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)4.0%，總雜質(zhì)不得過(guò)8.0%。BP現(xiàn)行版中克林霉素磷酸酯原料有關(guān)

48、物質(zhì)限度為單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)2.0%，總雜質(zhì)不得過(guò)4.0%，注射液標(biāo)準(zhǔn)僅控制總雜質(zhì)不得過(guò)8.0%（雖然BP中收錄了5個(gè)已知雜質(zhì)，但并未提出各雜質(zhì)的具體限度），與現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)相同。此次的所有品種有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件均采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的色譜條件，C8柱，磷酸二氫鉀溶液（磷酸二氫鉀10.54g,溶于775ml水中，磷酸調(diào)節(jié)pH至2.5）-乙睛（775：225），210nm，與BP相比除流動(dòng)相比例（BP中為8：2）略有調(diào)整外，其余均一致。所有納入集中審評(píng)品種的質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究結(jié)果均顯示總雜質(zhì)在5.0%以內(nèi)，符合BP以及我國(guó)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)要求；此外，原發(fā)廠已經(jīng)停止小針的進(jìn)口和本地化生產(chǎn)，無(wú)法要求進(jìn)行與原發(fā)

49、廠產(chǎn)品的雜質(zhì)對(duì)比研究。 會(huì)議討論認(rèn)為，（1）本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件為C8柱，磷酸二氫鉀溶液（磷酸二氫鉀10.54g,溶于775ml水中，磷酸調(diào)節(jié)pH至2.5）-乙睛（775：225），210nm，該色譜條件與英國(guó)藥典克林霉素磷酸酯注射液有關(guān)物質(zhì)檢查方法基本一致。本品長(zhǎng)期12月穩(wěn)定性資料結(jié)果顯示單個(gè)雜質(zhì)為1.5%，總雜質(zhì)為4.2%，在現(xiàn)行版國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)外藥典限度以內(nèi)（國(guó)內(nèi)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)以及英國(guó)藥典注射液標(biāo)準(zhǔn)均要求總雜質(zhì)在8.0%以內(nèi)）。本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法基本可行。（2）經(jīng)核對(duì)本品申報(bào)資料，發(fā)現(xiàn)本品在40條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，6個(gè)月時(shí)單個(gè)雜質(zhì)大于2.5、總雜質(zhì)大于8；在30條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，6個(gè)月時(shí)

50、單個(gè)雜質(zhì)小于2.5、總雜質(zhì)小于8但大于6；在25條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月，單個(gè)雜質(zhì)在1.5以下，總雜質(zhì)在4.3以下，在 “遮光，密閉，在陰涼處保存（不超過(guò)20）”的貯存條件（與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)相同）下，現(xiàn)有穩(wěn)定性研究資料可以支持12個(gè)月以上的有效期。（3）英國(guó)藥典、美國(guó)藥典收載的克林霉素磷酸酯注射劑均為注射液，原發(fā)廠上市產(chǎn)品也為小針，提示克林霉素磷酸酯在推薦的貯存條件下對(duì)水不敏感，基于類似問(wèn)題的處理原則，本品穩(wěn)定性研究中未考察水分不作為嚴(yán)重缺陷。綜上，建議批準(zhǔn)，并建議以下問(wèn)題按非書(shū)面發(fā)補(bǔ)方式處理：建議有關(guān)物質(zhì)檢查的總雜質(zhì)限度提高至6.0。同時(shí)，請(qǐng)?zhí)峁┖罄m(xù)完成的穩(wěn)定性研究結(jié)果和相關(guān)圖譜，注意包括水

51、分檢查結(jié)果。注射用磷酸依托泊苷（Y04XXXXX ） 主要問(wèn)題：新有關(guān)物質(zhì)木酚素P磷酸酯檢測(cè)方法未進(jìn)行驗(yàn)證，新增有關(guān)物質(zhì)4-去甲表鬼臼毒素未進(jìn)行安全性研究。 討論情況：本品有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件參考已上市同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立，僅檢測(cè)波長(zhǎng)由230nm修改為290nm。申報(bào)資料顯示290nm下主要已知雜質(zhì)和降解產(chǎn)物為最大吸收波長(zhǎng)，且同類產(chǎn)品依托泊苷原料藥BP采用285nm檢查有關(guān)物質(zhì)，因此，現(xiàn)檢測(cè)波長(zhǎng)選擇也有一定試驗(yàn)依據(jù)?，F(xiàn)方法可以檢出依托泊苷（含量大概在0.4左右），木酚素P磷酸酯（含量大概在0.9左右），木酚素（含量大概在0.01左右），本品尚檢出4去甲基表鬼臼毒素，含量小于0.1。鑒于方法已進(jìn)

52、行了驗(yàn)證，可以不再單獨(dú)對(duì)木酚素P磷酸酯進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)，4去甲基表鬼臼毒素，含量小于0.1，參照ICH相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，可以不再要求進(jìn)行進(jìn)一步研究。中心既往審評(píng)意見(jiàn)也不再對(duì)此進(jìn)行要求。建議批準(zhǔn)。注射用鹽酸左布比卡因（CXHS07XXXXX） 本品未對(duì)已知雜質(zhì)2，6二甲基苯胺（主要降解產(chǎn)物）進(jìn)行研究，同時(shí)穩(wěn)定性研究中缺少右旋異構(gòu)體的考察，會(huì)議討論建議不批準(zhǔn)。20090306欄目其他審評(píng)案例標(biāo)題化藥集中審評(píng)品種案例(二)作者過(guò)渡期品種集中審評(píng)專項(xiàng)工作小組部門正文內(nèi)容 生物等效性試驗(yàn)的目標(biāo)是通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)的方式對(duì)兩個(gè)制劑內(nèi)在質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此生物等效性試驗(yàn)本身的科學(xué)、客觀、規(guī)范性則顯得尤為重要。通常，需

53、要通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如足夠的例數(shù)、交叉設(shè)計(jì)、受試者控制等）、對(duì)分析方法的質(zhì)控、合理的數(shù)據(jù)處理等方式盡量降低試驗(yàn)本身對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果的干擾，以期充分、客觀的反映兩種制劑之間的差異以及這種差異的臨床可接受性。 在過(guò)渡期品種集中審評(píng)中，生物等效性試驗(yàn)所存在的問(wèn)題較多，涉及到試驗(yàn)的多個(gè)方面，很多問(wèn)題直接影響到對(duì)生物等效性結(jié)果的評(píng)價(jià)，現(xiàn)對(duì)專家審評(píng)會(huì)議中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題進(jìn)行匯總?cè)缦拢?一、試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷： 合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是試驗(yàn)結(jié)果可評(píng)價(jià)性的基本保證。生物等效性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)藥品的特點(diǎn)，參照指導(dǎo)原則的基本要求進(jìn)行設(shè)計(jì)： 1.受試者選擇和/或受試者例數(shù)應(yīng)滿足試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)要求。 2.應(yīng)采用隨機(jī)分組，交叉設(shè)計(jì)。如采用平行

54、組設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)說(shuō)明理由并同時(shí)關(guān)注受試者例數(shù)的相應(yīng)變化。 3.采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)有足夠的清洗期（一般應(yīng)大于7個(gè)消除半衰期）。 4.受試制劑的處方工藝、生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)能代表大生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。 5.參比制劑的選擇應(yīng)符合藥品注冊(cè)管理辦法附件二，并按照臨床研究批件的要求選擇。 6.給藥劑量的選擇應(yīng)有依據(jù)并符合臨床用藥的安全原則。 7.生物樣本采集時(shí)間點(diǎn)應(yīng)科學(xué)、合理，以真實(shí)反映藥物的體內(nèi)過(guò)程。 本次審評(píng)的生物等效性試驗(yàn)中，試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷者具有相當(dāng)?shù)谋壤?，具體如下： 1.參比制劑選擇不合理：如仿制復(fù)方制劑（或改劑型）而選擇單方為參比，且規(guī)格不同；未按批件要求選擇參比制劑等。 典型案例：品種問(wèn)題復(fù)方布洛芬軟膠囊 復(fù)

55、方布洛芬軟膠囊，按注冊(cè)分類5申報(bào)，國(guó)內(nèi)有復(fù)方布洛芬片上市，規(guī)格：布洛芬0.4g與對(duì)乙酰氨基酚0.325g，本品申報(bào)規(guī)格（1）布洛芬0.2g與對(duì)乙酰氨基酚0.1625g，（2）布洛芬0.4g與對(duì)乙酰氨基酚0.325g。本品生物等效性試驗(yàn)參比制劑選擇單方布洛芬軟膠囊（200mg/粒）以及單方對(duì)乙酰氨基酚片（500mg/片），而未選擇已經(jīng)上市的片劑，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法說(shuō)明新劑型與原劑型是否生物等效以及臨床是否具有可替換性。 2.取血時(shí)間設(shè)計(jì)不合理：如吸收相選點(diǎn)過(guò)少，導(dǎo)致第一個(gè)點(diǎn)就是Cmax；消除相取血點(diǎn)不夠，采樣時(shí)間不足3個(gè)半衰期，最后一個(gè)取樣點(diǎn)的血藥濃度過(guò)高，影響等效性評(píng)價(jià)。與此相關(guān)的還有可能是分析

56、方法靈敏度不夠，延長(zhǎng)取血時(shí)間后血藥濃度低于定量下限。 案例分析：品種問(wèn)題更昔洛韋分散片 本品生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，取血點(diǎn)設(shè)計(jì)為服藥前（0小時(shí)）及服藥后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小時(shí)，從試驗(yàn)結(jié)果看，試驗(yàn)藥和參比制劑的半衰期分別為5.832.19和7.974.91，其取血時(shí)間不足3個(gè)半衰期，從第15個(gè)小時(shí)的血藥濃度看，80的受試者血藥濃度大于Cmax的1/10，以此為基礎(chǔ)的等效性評(píng)價(jià)可靠性較差。消旋卡多曲分散片 本品取血點(diǎn)設(shè)計(jì)服藥前、服藥后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV方法測(cè)定

57、消旋卡多曲的體內(nèi)活性代謝物Thiorphan(TP)血漿濃度。線性范圍為50ng/ml-4000ng/ml，最低定量濃度為50ng/ml。原研廠說(shuō)明書(shū)顯示，活性代謝產(chǎn)物的半衰期為3小時(shí)左右，本試驗(yàn)結(jié)果半衰期也在1.62小時(shí)，而生物樣本取樣僅為6小時(shí)，且最后一點(diǎn)的血藥濃度除個(gè)別點(diǎn)外，均大于Cmax的1/10，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理。本品分析方法的定量下限為0.05g/ml，而本品試驗(yàn)藥物和參比制劑的Cmax分別為0.6110.166g/ml、0.5560.152g/ml，有4例在最后一個(gè)取樣點(diǎn)已無(wú)法測(cè)到血藥濃度，本方法的靈敏度不能滿足生物樣本的檢測(cè)要求。 3.對(duì)內(nèi)源性物質(zhì)的考察：試驗(yàn)設(shè)計(jì)中未對(duì)飲食等進(jìn)行

58、必要的控制，干擾檢測(cè)。 典型案例：品種問(wèn)題枸櫞酸鉀緩釋片 枸櫞酸鉀為內(nèi)源性物質(zhì)，在生物等效性研究中應(yīng)對(duì)受試者的飲食、運(yùn)動(dòng)等嚴(yán)格控制，而本研究中對(duì)受試者缺少相應(yīng)控制，導(dǎo)致在給藥前的飲食控制期受試者尿中枸櫞酸根排量變異很大，此外，幾乎所有PK參數(shù)變異都非常大。無(wú)法對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 4.服藥方法不合理：主要為口腔崩解片、泡騰片、咀嚼片等未按臨床實(shí)際用藥方法服用。 典型案例：品種問(wèn)題鹽酸伐昔洛韋泡騰片 試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷，未按泡騰片劑型特點(diǎn)服藥，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法評(píng)價(jià)。 5.清洗期不夠：主要存在于半衰期較長(zhǎng)的藥，如半衰期過(guò)長(zhǎng)，建議采用平行組設(shè)計(jì)。 二、分析方法存在嚴(yán)重問(wèn)題： 生物樣本檢

59、測(cè)方法的建立和驗(yàn)證是生物等效性研究的重要內(nèi)容之一。應(yīng)參照指導(dǎo)原則中對(duì)方法學(xué)的相關(guān)要求開(kāi)展相應(yīng)的研究，并提供方法學(xué)驗(yàn)證的資料。在多種方法可供選擇時(shí)，應(yīng)使用更為穩(wěn)定、專屬、靈敏的方法。 1.特異性研究：分析方法的特異性應(yīng)能夠滿足測(cè)定要求。 2.精密度和準(zhǔn)確度：分析方法的精密度和準(zhǔn)確度應(yīng)能滿足指導(dǎo)原則的最低要求，保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。 3.標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍：標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍為定量范圍，在定量范圍內(nèi)濃度測(cè)定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)確度。 4.定量下限：分析方法的定量下限應(yīng)滿足測(cè)定35 個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中的藥物濃度或檢測(cè)出Cmax 的110120 時(shí)的藥物濃度。 5.樣品穩(wěn)定性：應(yīng)根據(jù)具體

60、情況，對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍或凍融條件下以及不同存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時(shí)間。還應(yīng)注意考察儲(chǔ)備液的穩(wěn)定性以及樣品處理后的溶液中分析物的穩(wěn)定性，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。 6.提取回收率：應(yīng)考察高、中、低3 個(gè)濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)當(dāng)精密和可重現(xiàn)。在過(guò)渡期品種集中審評(píng)中，方法學(xué)方面存在的問(wèn)題最為突出，具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面： 1）檢測(cè)物的選擇：在原型藥物半衰期較長(zhǎng)且可檢測(cè)的情況下未檢測(cè)原型藥物，而僅檢測(cè)代謝物，增加了評(píng)價(jià)的可變因素。典型案例：品種問(wèn)題復(fù)方別嘌醇分散片 生物等效性研究測(cè)定物為苯溴馬隆、別嘌醇的代謝產(chǎn)物氧別嘌呤醇。本試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷：本復(fù)方