第2章1治療藥物監(jiān)測ZRH模板

1、第2章1治療藥物監(jiān)測ZRH模板概念與發(fā)展概念 治療藥物監(jiān)測（TDM），以臨床藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)和藥代動力學(xué)等理論為基礎(chǔ)，運用現(xiàn)代分析手段測定血液或其他體液中的藥物濃度，制定合理的給藥方案，以達(dá)到提高療效、避免或減少毒副反應(yīng)的目的。是臨床藥學(xué)重要內(nèi)容。與其他學(xué)科的關(guān)系 其建立和發(fā)展得益于藥劑學(xué)、藥理學(xué)理論和分析技術(shù)的發(fā)展，而TDM的開展和逐步普及也帶動和促進(jìn)了一些相關(guān)學(xué)科如受體藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)的發(fā)展和提高。 因此，TDM被公認(rèn)為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重大進(jìn)展之一。 我國80年代開始重視TDM，陳剛，吳萊文7/20/20222第一節(jié) 治療藥物監(jiān)測的必要性7/20/20223常見藥動學(xué)參數(shù) 生物半衰期（t1

2、/2） 速率常數(shù)：ka, ke, k10,k12,k21, kM 藥時曲線下面積：AUC 0tn, AUC 0 表觀分布容積：V 總清除率：Cl 達(dá)峰時間：Tmax 峰濃度：Cmax 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 ：CSS 藥動學(xué)基礎(chǔ)7/20/20224靜注重復(fù)給藥的血藥濃度-時間關(guān)系7/20/20225口服重復(fù)給藥的血藥濃度-時間關(guān)系 7/20/20226口服給藥“首劑加倍” 藥動學(xué)基礎(chǔ)7/20/20227傳統(tǒng)的臨床用藥: 將劑量與藥理作用強度直接相聯(lián)系實際上: 藥物的藥理作用與劑量在一定范圍內(nèi)成比例 藥理作用是藥物與特異性受體相互作用的結(jié)果 作用部位(受體)組織液中的藥物濃度決定藥物的藥理作用強度 藥物療

3、效與副反應(yīng) 更多的取決于血藥濃度而非劑量 (受體)組織液中的藥物濃度與血藥濃度呈快速平衡一、血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系7/20/20228藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例 苯妥英鈉血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系 阿司匹林血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系血藥濃度10202030304040臨床效應(yīng)有效眼球震顫運動失調(diào)精神異常血藥濃度5010025035040055085080011001250150016001800臨床效應(yīng)鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎輕度中毒中度中毒重度中毒死亡7/20/20229血藥濃度的區(qū)域劃分 （1）兩線 最低有效濃度（MEC） 最高耐受濃度（MTC）（2）三區(qū) 無效區(qū) 治

4、療區(qū)（治療范圍、治療窗） 中毒范圍（3）血藥濃度與治療用藥的關(guān)系地高辛、7/20/202210二、影響血藥濃度的因素藥物的體內(nèi)過程用藥部位入血達(dá)到體循環(huán)分布、代謝排泄 決定血藥濃度的根本因素：藥物本身的理化性質(zhì)、用藥劑量和機體的處置能力。影響血藥濃度的因素：影響藥物生物藥劑學(xué)過程和藥代動力學(xué)過程的任何因素?？偨Y(jié)起來，不外乎藥物和機體兩大方面7/20/2022111.藥劑方面的因素 藥劑方面影響藥物的生物利用度，主要影響因素有：吸收前在胃腸內(nèi)的崩解程度 片劑、顆粒劑吸收后在胃腸黏膜和肝臟的首過代謝 硝酸甘油片劑型、處方中的輔料和制劑的工藝過程 片劑中粘合劑、崩解劑影響血藥濃度的因素7/20/20

5、22122. 機體方面的因素（1）機體內(nèi)部因素 1）生理: 性別、年齡、生理周期 2）病理：胃腸道疾病、肝、腎疾病、中樞感染性疾病 3）遺傳：個體差異、種族差異（轉(zhuǎn)運體、藥物代謝酶、受體） 4）時間節(jié)律：藥物的吸收和代謝都存在一定的晝夜節(jié)律（2）環(huán)境外部因素（影響機體內(nèi)部因素而起作用） 1）物理因素：氣候 2）化學(xué)因素 ：葡萄柚汁（ CYP3A4 ）、茶葉、咖啡（ CYP1A2 ）影響血藥濃度的因素7/20/202213三、治療藥物監(jiān)測的范圍 由于藥物的臨床療效和毒副反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，故對血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測成為提高療效，減少不良反應(yīng)的最有效手段之一。臨床使用的藥物種類繁多，是否都需要進(jìn)行

6、TDM呢？答案是否定的。 由于TDM的核心思想是實現(xiàn)個體化用藥，只有 個體化給藥方案有可能達(dá)到 個體化給藥方案具有實際意義 才有必要實施TDM7/20/2022141. 適用治療藥物監(jiān)測的藥物治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強的藥物。劑量小而毒性大如：地高辛，環(huán)孢霉素A(CSA)。具有非線性藥動學(xué)代謝特征，Ke與劑量有依賴關(guān)系的藥物。如：茶堿，苯妥英。特殊病理或生理條件下用藥。如：肝、腎、胃腸疾病，孕婦、嬰兒。部分藥物合并使用時。如茶堿與兩性霉素B 或強的松合用均引起茶堿血藥濃度降低。藥物的毒副作用表現(xiàn)與某些疾病本身癥狀相似。如地高辛引起房顫，CSA的腎毒性與腎移植的排異反應(yīng)相似。某些長期使用

7、的藥物。如氯氮平，CSA。特殊治療。如：甲氨碟呤 (MTX)7/20/202215治療窗不明確的藥物，即使獲得了相關(guān)的血藥濃度數(shù)據(jù)，也無從正確解釋和指導(dǎo)臨床用藥；有切實可行的臨床指標(biāo)用于判斷療效和不良反應(yīng)，據(jù)此就可以有效地進(jìn)行用藥劑量的調(diào)整；治療范圍比較寬的藥物，在比較大的劑量范圍和血濃度范圍內(nèi)都有較好的療效和安全性；應(yīng)用不可逆的藥物或作用于局部的藥物，血藥濃度不能預(yù)測藥理作用強度時。2. 排除治療藥物監(jiān)測的范圍7/20/202216第二節(jié) 治療藥物監(jiān)測的實施7/20/202217實施過程五步驟：申請、取樣、測定、數(shù)據(jù)處理和結(jié)果解釋。實施的三類人員：積極有效地開展治療藥物濃度監(jiān)測，必須要有臨床

8、醫(yī)生、護(hù)士、臨床藥師三方面的密切配合7/20/202218一、申請1.申請單的作用將一項監(jiān)測請求通知給臨床藥師，同時也通知護(hù)士具體的采樣時間和方法將病人有關(guān)情況告訴給臨床藥師，以供參考2.申請單的重要性護(hù)士能否準(zhǔn)確采樣臨床藥師能否正確地分析和判斷監(jiān)測結(jié)果因此臨床醫(yī)師必須認(rèn)真、完整、準(zhǔn)確地填寫治療藥物濃度監(jiān)測申請單7/20/202219病人的基本情況：包括一般身份項目、所患疾病及主要臨床癥狀、主要臟器（心、肝、腎）功能用藥情況：包括申請監(jiān)測的藥物名稱及其用藥方法、時程、合并用藥等情況樣品情況：包括取樣時間、樣品性質(zhì)等特殊情況：代謝酶的基因型等3.申請單基本項目7/20/2022204.申請目的

9、需要著重強調(diào)的是在提出治療藥物濃度監(jiān)測時，應(yīng)當(dāng)明確其目的。特定的目的應(yīng)該在申請表中說明，以征求臨床藥師的意見，確定合理的采樣方案。 監(jiān)測的目的一般有兩種想解決或弄清楚藥物治療方案的合理性問題 想通過監(jiān)測病人的藥動學(xué)數(shù)據(jù)來建立個體化用藥方案，或想評價和判斷某一治療方案是否合理等，這類監(jiān)測事先應(yīng)做詳細(xì)調(diào)查，并需要制定周密的監(jiān)測計劃，屬于研究性的。常規(guī)性目的 想通過監(jiān)測來了解病人的當(dāng)前血藥濃度水平是否在有效范圍內(nèi)、或是否中毒，以及對需要長期用藥的精神病人了解其用藥的依從性如何等。7/20/2022217/20/202222二、取樣1.樣品性質(zhì) (1)血漿(2)血清(3)全血(4) 其他：唾液、尿液或

10、腦脊液等7/20/2022232. 取樣時間 取決于具體監(jiān)測的藥物以及監(jiān)測所想獲取的信息，信息類型包括藥效學(xué)和藥動學(xué)兩大類（1）藥效學(xué)信息：如病人多次服藥后出現(xiàn)了一些可能與治療或毒性有關(guān)的癥狀，為判斷是否由藥物所致，可分別測定穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度和谷濃度（2）藥動學(xué)信息：了解個體的分布容積和清除率，以此來計算負(fù)荷劑量和維持劑量以達(dá)到有效的治療濃度范圍 在用藥剛開始取血測定主要是估算分布容積 而達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采樣才用于估算清除率 對于某一具體的藥物，準(zhǔn)確的采樣時間，是由藥物的劑量形式和半衰期決定 7/20/2022243. 取樣量及特殊處理 （1）所需樣品量：主要與分析測定的方法有關(guān)。隨著現(xiàn)代化分析儀器的

11、逐漸普及和提高，所需樣品量傾向于越來越少，以前需要幾毫升，現(xiàn)在幾十或上百微升可能已經(jīng)滿足（2）樣品的特殊處理：由監(jiān)測的藥物和后續(xù)的分析方法決定，主要是指血液是否需要抗凝、避光或添加保護(hù)劑等 7/20/2022251.測定對象（1）原型藥物（2）游離藥物（3）活性代謝物（4）對映體（手性藥物）三、測定7/20/2022262. 測定方法 （1）測定方法的要求 精密度： RSD10%好，15%可接受，再大不可用 準(zhǔn)確度：一般在80%120%認(rèn)為可行 靈敏度：以能檢出血液中的最低藥物濃度為原則。 選擇性：目標(biāo)藥物的測定不容易受標(biāo)本和試劑中的其他物質(zhì)的干擾（2）分析手段的選擇 經(jīng)典的化學(xué)分析方法 儀器

12、分析方法：包括色譜法、光譜法、質(zhì)譜法、免疫法、以及各譜法間的聯(lián)用。 一種藥物可以采用幾種不同的分析手段，而同一種分析手段又可以有不同的實驗條件（3）分析方法的質(zhì)量控制7/20/202227四、數(shù)據(jù)處理1. 數(shù)據(jù)處理的重要性 單純的血藥濃度值所提供的信息有限，故需對所測定的血藥濃度數(shù)值進(jìn)行進(jìn)一步的分析處理2. 數(shù)據(jù)處理的辦法濃度是否達(dá)到治療范圍、中毒水平，病人的依從性測定結(jié)果和參考范圍建立個體化給藥方案判斷用藥方案合理嗎根據(jù)血濃度，應(yīng)用藥動力學(xué)原理和群體藥動學(xué)參數(shù)，估算個體藥動力學(xué)參數(shù)，再結(jié)合病人的生理、病情特點，對給藥方案進(jìn)行評價或合理設(shè)計 7/20/202228五、結(jié)果解釋 結(jié)果的解釋是治療

13、藥物濃度監(jiān)測整個流程的最后一步，是對整個監(jiān)測過程和監(jiān)測結(jié)果的總結(jié)和評價臨床藥師：臨床藥師必須具備比較高的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)素質(zhì)、敏銳的洞察力和比較強的邏輯思維能力。相關(guān)的數(shù)據(jù)和資料：包括病人的生理、病理狀況，詳細(xì)的用藥情況和與監(jiān)測藥物有關(guān)的各種信息（藥動學(xué)和藥效學(xué)）。加強與臨床醫(yī)生的合作，因為臨床對病人的病情、用藥和藥效觀察比較清楚。必要時也應(yīng)該訪問病人或其家屬，從臨床獲得有意義的第一手資料。 7/20/2022291. 臨床資料的掌握 分類內(nèi)容一般情況年齡、性別、體重、身高診斷所患疾病及主要的臨床癥狀并發(fā)癥指影響藥代動力學(xué)參數(shù)的疾病腎功能血清肌酐、尿素氮肝功能轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清蛋白等蛋白結(jié)合血清蛋

14、白濃度、白/球蛋白比值、脂肪酸等電解質(zhì)血清Na+、K+、Ca+、Mg+等濃度，酸堿指標(biāo)營養(yǎng)狀況特別的飲食、靜脈營養(yǎng)合并用藥影響藥動學(xué)參數(shù)、生化指標(biāo)或測定準(zhǔn)確度的藥物療效情況治療效果或不良反應(yīng)用藥情況測定藥物的給藥方案采樣情況采樣的準(zhǔn)確時間、采樣條件7/20/2022302. 藥動學(xué)資料的掌握 分類內(nèi)容健康人的參數(shù)各項藥動學(xué)參數(shù)病態(tài)時的參數(shù)各臟器疾患時、燒傷或休克時、肥胖或浮腫時、發(fā)熱時、血透時的參數(shù)生理變化時的參數(shù)年齡、性別、遺傳、妊娠、特殊飲食下的參數(shù)特殊環(huán)境下的參數(shù)物理或化學(xué)因素（環(huán)境污物、煙、酒、茶等）影響下的參數(shù)7/20/2022313.對血藥濃度實際測量值與預(yù)期值進(jìn)行比較比較結(jié)果可能

15、的原因?qū)崪y值預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥制劑的生物利用度偏高K比預(yù)期的小Vd比預(yù)期的小實測值預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥制劑的生物利用度偏低K比預(yù)期的大 Vd比預(yù)期的大7/20/2022324. 綜合上述數(shù)據(jù)及資料，解釋以下問題確定血藥濃度測定值是否為穩(wěn)態(tài)濃度根據(jù)患者資料及群體藥動學(xué)參數(shù)預(yù)估個體藥動學(xué)參數(shù)。運用適當(dāng)?shù)乃巹訉W(xué)模型及預(yù)估的藥動學(xué)參數(shù)預(yù)測血藥濃度。比較實測濃度與預(yù)估濃度，如果相符，則認(rèn)為病人藥動學(xué)參數(shù)的估計是適當(dāng)?shù)?，是否需要調(diào)整劑量則取決于實際血藥濃度和其他因素，特別是療效反應(yīng)。如果實測濃度與預(yù)估濃度不相符，首先檢查患者是否按醫(yī)囑服藥。若是則需要修改藥動學(xué)參數(shù)的預(yù)估值，并分析原因。同時給醫(yī)師解釋

16、出現(xiàn)這種差異的可能原因，提出調(diào)整劑量的意見。7/20/2022335. 書面報告及主要內(nèi)容 （1）資料病人姓名、年齡、性別、體重、藥品名；正在執(zhí)行的給藥時間表；本次監(jiān)測準(zhǔn)確的采血時刻；本次血藥濃度實測值；監(jiān)測藥物的參考濃度范圍。 （2）分析 分析病人藥代動力學(xué)參數(shù)，并與文獻(xiàn)資料的比較；分析血藥濃度實測值與預(yù)期值的誤差情況和引起誤差的可能原因（用藥時程尚未達(dá)到穩(wěn)態(tài)、采樣時間安排不當(dāng)?shù)龋?（3）結(jié)論 治療方案是否合適；采樣方案是否正確；如用藥方案或采樣方案需要改正，應(yīng)如何改變。7/20/202234個體化給藥方案的制定明確診斷選擇藥物及給藥途徑確定給藥方案給藥觀察臨床效果 測定血藥濃度處理數(shù)據(jù)，求

17、出藥動學(xué)參數(shù)。必要時根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)調(diào)整給藥方案7/20/202235第三節(jié) TDM分析方法的建立和質(zhì)量控制7/20/202236一、TDM分析方法的建立1. 建立分析方法前需要了解的事項- 藥物的主要理化性質(zhì)- 藥物在體內(nèi)的狀態(tài)、代謝及藥動學(xué)參數(shù)- 分析方法應(yīng)用的目的7/20/2022372. 樣品的種類、采集和貯存- 血樣- 尿樣- 唾液- 其他，如膽汁、組織樣品- 樣品貯存的條件和貯存穩(wěn)定性考察7/20/2022383. 測定前樣品的處理（1） 生物樣品的特點- 樣品基質(zhì)復(fù)雜- 濃度低- 濃度變化范圍大 - 可供分析的樣品有限 - 樣品易變化 - 往往要求快速報告分析結(jié)果7/20/2022

18、39（3 ）前處理需要考慮的問題- 藥物的理化性質(zhì)- 待測物的濃度范圍- 活性代謝物- 藥物測定的目的- 樣品性質(zhì)- 分析檢測方法7/20/202240光譜法UVFLUHPLCHPCEGCTLCRIAEIAFPIA色譜法免疫法微生物法分析方法的建立7/20/202241常用分析方法的檢測限GC-MS 、HPLC-MS HPLC-UVD or FLD GC-ECD GC-NPD GC-FID TLC HPCE IR or UV IA（RIA EIA PIA FPIA） 7/20/202242發(fā)展趨勢多種分析手段儀器聯(lián)用系統(tǒng)分析方法自動化微量分析在線分析7/20/202243 1. 游離藥物-平衡

19、透析法：半透膜-超濾法：離心+過濾-凝膠過濾法：凝膠層析-超速離心法：超高速離心分層二、幾類特殊藥物分析7/20/2022442. 活性代謝物 -指導(dǎo)合理用藥 -解釋血藥濃度與藥物效應(yīng)間的矛盾 -解釋和預(yù)防某些不良反應(yīng) -分析方法在分析母藥的基礎(chǔ)上改進(jìn) 3. 手性藥物 -一些藥物的立體異構(gòu)性與其吸收、分布、轉(zhuǎn)運、生物轉(zhuǎn)化、排泄有密切關(guān)系 -與其藥效學(xué)有密切關(guān)系 7/20/2022454. 生物技術(shù)藥物 -種類多 -化學(xué)性質(zhì)各異 -存在生物活性問題 -濃度低、生物體液本底干擾嚴(yán)重 -分子量一般大，分離分析難度大 -對分析儀器要求高 -生物質(zhì)譜的應(yīng)用7/20/2022461. 概念質(zhì)量：是反映產(chǎn)品

20、和服務(wù)滿足明確和隱含需要的能力的特征和特性的總和質(zhì)量保證：為滿足質(zhì)量要求所進(jìn)行的所有活動TDM質(zhì)量：準(zhǔn)確及時的分析結(jié)果、對結(jié)果有效充分的解釋。優(yōu)良實驗室管理（GLP）是保證測定質(zhì)量的關(guān)鍵。 三、治療藥物監(jiān)測質(zhì)量保證7/20/2022472. TDM質(zhì)量保證體系的建立（1）室內(nèi)質(zhì)控-實驗室內(nèi)為達(dá)到質(zhì)量要求的操作技術(shù)和活動-包括從收集標(biāo)本到報告結(jié)果的所有活動和步驟-用統(tǒng)計學(xué)方法、連續(xù)地評價本實驗室工作的可靠程度-目的在于監(jiān)控過程，排除所有環(huán)節(jié)中不良因素7/20/202248室內(nèi)質(zhì)控準(zhǔn)備工作- 培訓(xùn)工作人員：良好素質(zhì)，專業(yè)培訓(xùn)，連續(xù)性 - 建立SOP：操作規(guī)程化- 儀器的檢定與校正：天平、量具、分析

21、儀器，定期校驗，專人負(fù)責(zé)- 質(zhì)控品的選擇：更換試劑校對- 質(zhì)控品的正確使用和保存7/20/202249實際操作（室內(nèi)質(zhì)控X-R管理圖） - 設(shè)定靶值：確定總平均值X X- 設(shè)定控制限：確定誤差范圍R ，2SD； 3SD；- 繪制質(zhì)控圖和記錄質(zhì)控結(jié)果：中心線、2SD 警告線、3SD失控線- 質(zhì)控規(guī)則的應(yīng)用7/20/202250室內(nèi)質(zhì)控X-R管理圖的使用-多數(shù)點應(yīng)在中心線附近-點的分布大致為正態(tài)分布點的排列未發(fā)現(xiàn)有規(guī)律和異常-連續(xù)25個點應(yīng)全部在管理線內(nèi)，連續(xù)35個點只允許有1個點在 管理線外-連續(xù)7個點以上，或連續(xù)11個點中有10個，或連續(xù)20個點中有16個在中心線的同側(cè)要查原因7/20/202

22、251失控情況的處理和原因分析- 失控情況的處理 填寫失控報告 分析原因, 重作質(zhì)控樣品 確定能否發(fā)分析報告- 失控原因分析 試劑過期或污染 校準(zhǔn)品或質(zhì)量控過期 儀器不良 人員操作失誤7/20/202252（2）室間質(zhì)評(EQA)-目的 由中立機構(gòu)采用一系列辦法客觀評價實驗室的 結(jié)果，目的是建立實驗室間的 可比性。-作用 改進(jìn)實驗室分析質(zhì)量提供指南-衛(wèi)生部臨床檢驗中心的TDM室間質(zhì)評介紹 國內(nèi)最專業(yè)，最權(quán)威機構(gòu)從事室間質(zhì)評7/20/2022537/20/2022547/20/202255環(huán)孢素A環(huán)孢素A是一種11個氨基酸組成的環(huán)狀多肽化合物，具有親脂性。由于它強大的免疫抑制作用，國內(nèi)外廣泛用于

23、腎、肝、心臟、骨髓移植中克服受移植者對移入器官的排異反應(yīng)或移植物對宿主引起的疾病，能否抑制這種排異反應(yīng)是器官移植是否成功的關(guān)鍵因素之一。另外，環(huán)孢素A還用于治療自身免疫疾病。7/20/202256 環(huán)孢素A的優(yōu)點環(huán)孢素能特異的可逆的作用于淋巴細(xì)胞。在正常濃度下，不影響細(xì)胞蛋白和DNA的合成；不殺傷粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞不改變遷移或吞噬能力；不抑制骨髓，這是環(huán)孢素優(yōu)于其它免疫抑制劑的地方，其它免疫抑制劑往往抑制整個免疫反應(yīng)。7/20/202257一、劑量與藥效學(xué)及毒副作用的關(guān)系1、給藥途徑與劑量：靜脈給藥：，一般在術(shù)前26小時給藥。（肌注吸收不完全）口服給藥：10，一般在術(shù)前412小時給藥； 長期維持

24、劑量應(yīng)，過高產(chǎn)生毒副作用，過低不能抑制排異反應(yīng)。環(huán)孢霉素口服后，同一病人或不同病人之間都存在很大的差異（15倍），排異反應(yīng)的發(fā)生率主要與谷濃度有關(guān)，對腎的損害主要與峰濃度有關(guān)。7/20/202258 2、谷濃度的范圍 12小時ng/ml 24小時ng/ml腎、心移植： 100400 100200肝移植： 200500 100200骨髓移植： 100250在移植后兩周內(nèi)，劑量與血藥濃度比較高，以后緩慢減量。對自身免疫性疾病，長期用藥劑量應(yīng)，短期可達(dá)到。許多文獻(xiàn)報道，術(shù)后時間不同，最佳血藥濃度的范圍不同。毒副作用主要是腎損害，應(yīng)考慮，血清肌酐濃度2mg/100ml時，谷濃度為100200 ng/m

25、l 。7/20/2022593、毒副作用腎損害：最主要的毒副作用，有劑量依賴性，先引起腎小球過濾率及腎血流量的降低，其次引起腎細(xì)小動脈及上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變。引起高血壓：在監(jiān)測血藥濃度的同時，還要監(jiān)測血壓，若血清肌酐濃度高于基線30時，即使環(huán)孢素A的濃度在正常范圍內(nèi)，也應(yīng)降低劑量2550。其它副作用：多毛癥、齒齦增生、肝毒性、過敏。特別強調(diào)的一點：對腎移植病人，用量不足的排異反應(yīng)與毒性引起的血清肌酐濃度的升高，很難區(qū)分，此時監(jiān)測谷濃度最有意義。7/20/2022604、監(jiān)測時間監(jiān)測可與術(shù)后1周開始，3個月內(nèi)每周監(jiān)測12次，3個月后每月監(jiān)測1次。長期存活的病人監(jiān)測頻率可以更低，如每半年或1年監(jiān)測1次

26、。腎功能或臨床表現(xiàn)異常的病人應(yīng)隨時監(jiān)測，變換劑型或增減藥物的最初47天也應(yīng)隨時監(jiān)測。7/20/202261二、吸收環(huán)孢素A在胃腸道的吸收緩慢不完全，主要吸收部位在小腸（空腸加促吸收），并受很多因素視為影響：1、飲食的影響：環(huán)孢素A親脂性強，易穿過細(xì)胞膜。環(huán)孢素A口服液是一種油溶液，濃度為100gml，臨用時將其分散在飲料中（果汁、牛奶等）形成乳劑，易于向消化道中擴散，可提高生物利用度。2、膽汁影響：膽汁分泌是影響環(huán)孢素A吸收的重要因素，膽汁是一種乳劑，它能使環(huán)孢素A從輕油的制劑中更易向親水的消化道中轉(zhuǎn)移，易于吸收，環(huán)孢素A與脂肪性食物同服時，生物利用度從21提高到79。3、時間依賴性：用藥時間

27、越長，F(xiàn)越高。4、其他：藥物相互作用、消化道、肝臟疾病的影響。7/20/202262三、分布由于環(huán)孢素A的親油性，已通過各種生物膜分布于各組織中，首先分布于脂肪（比血清藥物濃度高10倍）及胰、肝、脾、腎等組織，而且在這些組織中積蓄。停藥兩周后還可測到，但在大腦及骨髓中分布很少。低密度脂蛋白是環(huán)孢素A的載體，并能促進(jìn)其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。在細(xì)胞內(nèi)與環(huán)孢素A結(jié)合的細(xì)胞蛋白稱環(huán)孢素A蛋白。穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為，在血漿中基本上都與血漿蛋白結(jié)合、與紅細(xì)胞的親和力大于血漿，血漿蛋白結(jié)合率90%，但隨溫度而變化。7/20/202263四、消除環(huán)孢素A口服后在消化道中開始代謝，但主要代謝部位是肝臟，主要排泄途徑是膽汁，

28、環(huán)孢素A的半衰期、表觀分布容積、清除率差異很大，文獻(xiàn)報道各異。藥物相互作用也影響環(huán)孢素A的消除，最主要的機理是對P450酶的影響。使環(huán)孢素A血藥濃度升高的藥物有：紅霉素、異博定、尼卡地平、甾體類藥物；使環(huán)孢素A血藥濃度降低的藥物有：苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平、卡馬西平等。環(huán)孢素A的消除與血中的游離藥物濃度有關(guān)，游離藥物濃度升高，消除加快；肝損傷，血清脂蛋白濃度低時，消除減慢。另外，肝功能、年齡、術(shù)后時間等對消除也有影響。7/20/202264五、體內(nèi)藥物分析方法關(guān)于采用那種分析方法（RIA、HPLC、FPIA）和采用那種生物樣本（血漿、血清、全血）來監(jiān)測血藥濃度，目前還有爭議。HPLC法：專一

29、性強，代謝物與母體分離測定，缺點：測定波長在200214nm處，內(nèi)源性物質(zhì)干擾大；柱溫高：7075；時間長。FPIA法：簡便快速，專一性強、靈敏度高。全部采用試劑盒，標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，質(zhì)控統(tǒng)一，儀器、程序統(tǒng)一，不同實驗室的結(jié)果有可比性。RIA法：由于放射性衰退的特點，測定結(jié)果很大程度上取決與試劑盒的質(zhì)量，實際的測定結(jié)果不穩(wěn)定。7/20/202265地高辛地高辛是臨床常用的洋地黃類強心 ，主要用于治療慢性心功能不全、充血性心力衰竭和室上性心動過速。在合理用藥時,常獲得滿意的療效。但是，由于地高辛治療指數(shù)小，治療量和中毒量接近，血藥濃度的個體差異大，藥效學(xué)間個體差異也較大，容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，嚴(yán)重時可因中毒

30、死亡。國外1969年開始時對地高辛進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，進(jìn)入80年代后，我國也有一些醫(yī)院開展了地高辛血藥濃度監(jiān)測。臨床上，除地高辛血藥濃度監(jiān)測以外，還應(yīng)根據(jù)患者的生理病理狀態(tài)和臨床情況，對測定結(jié)果加以分析，制定合理的給藥方案。7/20/202266一、血藥濃度與治療作用及毒副作用的關(guān)系(一)血藥濃度與治療作用1、口服地高辛后68小時，血清濃度迅速升高，然后又迅速下降，而藥理效應(yīng)在這段時間內(nèi)逐漸上升，因而血清藥物濃度與效應(yīng)之間沒有相關(guān)性（附圖1）。2、口服地高辛后1224小時，血清藥物濃度與藥理效應(yīng)的比值恒定，說明這一時間段是一個理想的取樣時間段。7/20/202267地高辛血清藥濃與效應(yīng)的關(guān)系7/

31、20/202268一、血藥濃度與治療作用及毒副作用的關(guān)系3、一般患者的治療血藥濃度范圍為2ng/ml。但應(yīng)該注意，地高辛治療濃度范圍存在個體差異，治療濃度范圍與中毒濃度存在交叉重迭現(xiàn)象。有統(tǒng)計資料發(fā)現(xiàn)：15%未中毒的患者的血藥濃度超過治療范圍，而29%中毒患者的血清藥物濃度底于。4、對地高辛中毒與未中毒病人的血清藥物濃度進(jìn)行監(jiān)測，兩組病人的血清藥物濃度存在統(tǒng)計學(xué)顯著差異（附圖2）。7/20/202269地高辛血濃與中毒濃度7/20/202270（二）不良反應(yīng)與血藥濃度1、不良反應(yīng)及發(fā)生率:心臟毒性:是地高辛最危險的不良反應(yīng),嚴(yán)重時可引死亡。地高辛中毒時可引起各種新的心律失常；胃腸道不良反應(yīng)：表

32、現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等，發(fā)生率高達(dá)3680；N系統(tǒng)和視力障礙：頭痛、乏力、黃視、綠視等。、統(tǒng)稱為心外毒性。7/20/2022712、引起地高辛不良反應(yīng)的潛在因素凡能增加對地高辛敏感性的因素，都可以增加地高辛中毒的可能性，可被認(rèn)為是引起地高辛不良反應(yīng)的潛在因素。主要有：高血鉀、低血鉀癥、高血鈣、高血鎂、低血鎂癥，酸堿平衡失調(diào)、心肌局部缺血、低血氧、各種心臟病、肺部疾病、甲狀腺機能亢進(jìn)或低下等。7/20/202272 二、體內(nèi)過程（一）吸收地高辛經(jīng)被動轉(zhuǎn)運而吸收，主要吸收部位在小腸近端。在胃腸道有明顯的代謝，但沒有明顯的肝臟首過效應(yīng)。主要劑型有片劑、軟膠囊、注射劑?？诜馗咝恋钠鹦r間為60120分鐘，片劑F=6080。實驗證明，地高辛口服制劑的吸收不恒定，許多因素可影響生物利用度，主要有：片劑的溶出速度、胃腸蠕動的快慢、高纖維素食物、小腸切除術(shù)后、甲亢（減少吸收）。故中國藥典2000版規(guī)定，地高辛的溶出度1小時不得少于標(biāo)示量的65。地高辛注射劑，肌注或皮下注射吸收不規(guī)則，不完全，且導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛和注射部位組織壞死，故一般只采用靜脈給藥。7/20/202273 （二）分布1、地高辛藥代動力學(xué)規(guī)律一般采用開放性二室模型描述。2、分布規(guī)律：在心肌、腎臟、肝臟、胰中濃度最大，血液及骨骼肌中次之，但由于骨骼肌數(shù)量多，它是地高辛體內(nèi)最大的儲存組織，不分布于