痙攣肉毒素注射診療

1、痙攣肉毒素注射診療主要內(nèi)容肉毒毒素概述臨床應(yīng)用痙攣治療中的應(yīng)用研究痙攣治療視頻什么是肉毒毒素?是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素一種厭氧菌，其孢子常規(guī)在土壤中，與產(chǎn)生破傷風(fēng)毒素的細(xì)菌屬同一科在合適的條件下（10oC，無(wú)氧，合適的酸度）孢子生長(zhǎng)為梭菌細(xì)菌繼續(xù)產(chǎn)生大量的孢子或自溶將毒素釋放出來(lái)不同的菌株(如Hall株,Bean株)產(chǎn)生不同亞型的神經(jīng)毒素(分為 A、B、C、D、E、F、G等7個(gè)抗原型), 其中A型毒力最強(qiáng)是導(dǎo)致肉毒中毒(Botulism)的原因歷史和發(fā)展19781984與Schantz合作在猴子身上進(jìn)行A型肉毒毒素治療斜視的

2、試驗(yàn)Scott 獲得FDA批準(zhǔn)在人身上進(jìn)行試驗(yàn)（眼瞼痙攣，半面肌痙攣） 1960s 1970sMF Brint 用于治療眼瞼痙攣，半面肌痙攣 斜頸，喉部肌張力障礙，書(shū)寫痙攣等1980首次報(bào)道眼外肌注射A型肉毒素替代斜視手術(shù)的可能性Scott從肉毒中毒患者累及眼外肌，引起眼瞼下垂等癥狀并緩慢恢復(fù)的過(guò)程得到啟示歷史和發(fā)展199820062009FDA 批準(zhǔn)低蛋白劑型 每100單位 5ng19891997Allergan獲得FDA批準(zhǔn)以 BOTOX 商品名上市；用于治療眼瞼痙攣，斜視和第VII神經(jīng)功能紊亂Allergan 公司獲得對(duì)A型肉毒素的所用權(quán)1998年6月中國(guó)藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)保妥適用于治療

3、眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關(guān)病灶肌張力障礙。 2006年6月GSK在中國(guó)上市保妥適2002FDA批準(zhǔn)美容適應(yīng)癥83個(gè)國(guó)家22個(gè)適應(yīng)癥2月11日獲中國(guó)SFDA批準(zhǔn)用于皺眉紋肉毒毒素的特性霧狀的毒素，很不穩(wěn)定溫度、濕度，空氣和光照都會(huì)使毒素降解常規(guī)的消毒方法就能使其滅活 使用氯氣消毒或加熱85C5分鐘以上人與人不能傳播存在肉毒素抗毒素 （但對(duì)已經(jīng)存在的癥狀無(wú)效）肉毒素制品的特性生物制品，沒(méi)有仿制品的概念每種制品都有獨(dú)特的配方和生物學(xué)特性，不同的效價(jià)和劑量范圍，并直接影響臨床效果和不良反應(yīng)。產(chǎn)品本身沒(méi)有專利，生產(chǎn)工藝專利用單位（Unit）衡量，單位之間不能換算很容易得到，很難提純，很難恒定不可認(rèn)為肉毒毒

4、素是相同的FDA 最新通告： 前體毒素900 KD 復(fù)合體HA (Haemagglutinin) ,血凝素NTNH non-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋白COOHNH2NH2COOHS-SSSHeavyChain重鏈LC輕鏈肉毒毒素結(jié)構(gòu)150 KD100 KD50 KD與靶位受體結(jié)合，促輕鏈內(nèi)轉(zhuǎn)以鋅肽鏈內(nèi)切酶實(shí)施毒效血凝素維持毒素三維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定影響結(jié)構(gòu)因素：熱變性，堿性條件空氣/液體介面形成的氣泡改變毒素形態(tài)，氮?dú)?二氧化碳稀釋至過(guò)低濃度肉毒素是有效的肌肉松弛劑，它通過(guò)對(duì)乙酰膽堿突觸囊泡膜蛋白的裂解阻斷，抑制神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿釋放。 肌肉的 化學(xué)性去神經(jīng)支配藥

5、理作用對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)肌肉接頭的作用A型肉毒毒素還能改變傳入中樞的感覺(jué)反饋環(huán)。 有研究確認(rèn)局部注射A型肉毒毒素能直接減少Ia類纖維傳輸，間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因而對(duì)感覺(jué)反饋發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。藥理作用對(duì)傳入神經(jīng)的作用A型肉毒毒素可作用于感覺(jué)神經(jīng)元，通過(guò)抑制乙酰膽堿釋放類似的機(jī)制抑制P物質(zhì)和其它潛在神經(jīng)調(diào)節(jié)劑如谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，從而阻止疼痛信號(hào)從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)A型肉毒毒素還能抑制周圍三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)肽類的釋放，并對(duì)偏頭痛發(fā)生器產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆答?，使偏頭痛過(guò)程的激活和啟動(dòng)受到抑制，從而治療偏頭痛。藥理作用對(duì)感覺(jué)神經(jīng)的止痛效果作用于節(jié)后副交感神經(jīng)突觸汗腺過(guò)量分泌，多汗癥，多涎癥藥理作用對(duì)副交

6、感神經(jīng)元的作用作用機(jī)理(1)正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放過(guò)程神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)末梢肌肉細(xì)胞肌肉細(xì)胞肌肉纖維收縮突觸間隙乙酰膽堿乙酰膽堿受體神經(jīng)終點(diǎn)SNARE蛋白突觸囊泡蛋白 突觸融合蛋白 突觸相關(guān)蛋白 突觸囊泡SNARE 蛋白形成復(fù)合體突觸融合復(fù)合體囊泡和終板膜融合神經(jīng)遞質(zhì)釋放作用機(jī)理(2)當(dāng)有神經(jīng)肉毒素時(shí)肌肉細(xì)胞肌肉纖維癱瘓肉毒素輕鏈水解特異SNARE蛋白輕鏈SNARE 復(fù)合體不能形成膜沒(méi)有融合神經(jīng)遞質(zhì)不能釋放肉毒素以胞飲方式進(jìn)入重鏈B,D,F,G型A,C,E 型C 型尚有其它作用機(jī)理 如疼痛作用過(guò)程主要步驟：結(jié)合（Binding） ： A型肉毒素的重鏈與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板上的乙酰膽堿受體高親和結(jié)合攝入（Int

7、ernalization)：毒素通過(guò)受體介導(dǎo)的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這一過(guò)程中神經(jīng)末端細(xì)胞膜將毒素包裹，在神經(jīng)末梢內(nèi)形成毒素囊泡。攝入后，肉毒素的輕鏈從囊泡中被釋放到胞漿內(nèi)，現(xiàn)在已非常明確輕鏈具有阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的功能結(jié)構(gòu)。阻斷 （Blocking)A型肉毒素通過(guò)裂解膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜內(nèi)SNAP-25而阻滯乙酰膽堿的釋放。SNAP-25是一種在細(xì)胞膜上促使神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡與突觸前膜順利融合并釋放乙酰膽堿的必需蛋白質(zhì)。這過(guò)程阻止肌肉收縮，但并不影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和儲(chǔ)存，也不影響電信號(hào)沿神經(jīng)纖維傳導(dǎo)。神經(jīng)芽生 (Sprouting)充分證據(jù)表明肉毒素介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭的化學(xué)去神經(jīng)化作用并沒(méi)有影響終板區(qū)

8、域，也沒(méi)有影響軸突的生長(zhǎng)，芽神經(jīng)與終板結(jié)合連接釋放神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)再生“芽生”是暫時(shí)的，會(huì)逐漸消退，原始的神經(jīng)肌肉接頭恢復(fù)功能。乙酰膽堿的作用顱神經(jīng) 骶神經(jīng) 胸腰神經(jīng) 節(jié)前 神經(jīng)節(jié) 節(jié)后CNS副交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)AchAchAchAchAchAchAchNM交感神經(jīng)NE NNNNAchMDNEpiAch膽堿能性神經(jīng)：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)全部植物神經(jīng)節(jié)前纖維大多數(shù)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配小汗腺和血管肌肉的交感神經(jīng)節(jié)后纖維SNAP-25Ca+ ChannelsSyntaxinVAMP/ synaptobrevin還阻滯其它物質(zhì)的釋放對(duì)疼痛的作用GlutameatcGRPSubstance

9、P軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 -梭外肌-收縮減少 梭內(nèi)肌-傳入信號(hào)減弱 內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元-內(nèi)臟平滑肌收縮減少腺體分泌減少痛覺(jué)感受器肉毒毒素阻滯位點(diǎn)作用機(jī)理的臨床意義 臨床應(yīng)用適應(yīng)癥失馳緩癥多汗癥*偏頭痛斜視*痙攣性斜頸*腦癱眼瞼痙攣*神經(jīng)肌肉自主神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)美容*膀胱臨床應(yīng)用肢體軟癱、神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙性疾?。ㄈ缰匕Y肌無(wú)力）、妊娠及哺乳期，發(fā)熱期或正使用氨基糖苷類抗生素，有肉毒毒素過(guò)敏史等成人痙攣狀態(tài)有下列情況也不建議使用： 1、注射肌群攣縮嚴(yán)重者，使用無(wú)效。 2、合并使用抗凝藥物進(jìn)行深部肌肉注射時(shí)要慎重。禁忌癥臨床應(yīng)用肉毒中毒: 肉毒毒素導(dǎo)致的一種全身性的反應(yīng)保妥適是高度純化的肉毒素局部注射治療,直接注

10、射在相關(guān)肌肉或腺體上如劑量合適,很少?gòu)浬⒌狡渌∪庵委焺┝颗c中毒劑量相差很遠(yuǎn)皺眉紋標(biāo)準(zhǔn)劑量： 20U致死劑量 (70kg 人)靜脈注射 3,000 單位要導(dǎo)致死亡,需靜脈注射30瓶以上保妥適每瓶保妥適只含100單位純化的肉毒素每瓶保妥適含蛋白5ng1ng = 10-9 g劑量、注射部位和藥效持續(xù)時(shí)間臨床應(yīng)用劑量、注射部位和藥效持續(xù)時(shí)間注射部位：注射點(diǎn)盡量接近運(yùn)動(dòng)終板，以神經(jīng)肌肉接頭的分布為依據(jù)。藥效持續(xù)時(shí)間：治療效果一般在2-3天或更長(zhǎng)時(shí)間后出現(xiàn)，2-6周到高峰，一般可維持2-6個(gè)月，功能性活動(dòng)和輔助治療，包括矯形支具和注射肌群的電刺激，能延長(zhǎng)療效持續(xù)時(shí)間。原則上3個(gè)月內(nèi)避免重復(fù)注射，治療總次

11、數(shù)限定為3-4次。目前有關(guān)重復(fù)注射的經(jīng)驗(yàn)很少。臨床應(yīng)用全身反應(yīng)：頭痛、流感樣癥狀，疲勞、惡心。多為一過(guò)性，輕度。也有吞咽困難，全身無(wú)力，口干，皮疹等少數(shù)報(bào)道。腦癱兒童中有呼衰個(gè)案報(bào)道。罕見(jiàn)不良反應(yīng)有全身皮膚瘙癢、紅斑、視力模糊、畏光。局部反應(yīng)：注射部位水腫、瘀斑與疼痛。周圍肌肉的無(wú)力，暫時(shí)性的功能喪失，局部肌肉萎縮（彌散特性）所有的不良反應(yīng)都有自限性，通常都是短暫和可逆的。最常發(fā)生在注射后2-4周。相同劑量、相同注射方式可產(chǎn)生不同結(jié)果，不良反應(yīng)以前沒(méi)發(fā)生，不代表以后不發(fā)生，以前發(fā)生過(guò)不代表以后還發(fā)生。不良反應(yīng)注射前準(zhǔn)備臨床評(píng)估靶肌肉選擇患者的準(zhǔn)備知情同意書(shū)臨床評(píng)估臨床信息詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、實(shí)

12、驗(yàn)室檢查、有關(guān)病史等。關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍測(cè)量被動(dòng)和動(dòng)態(tài)關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍檢查。肌力評(píng)價(jià)抗重力分級(jí)法肌肉過(guò)度活動(dòng)的評(píng)價(jià)改良Ashworth分級(jí)痙攣性疼痛的評(píng)價(jià)VAS法選擇性運(yùn)動(dòng)控制的評(píng)價(jià)Fugl-Meyer評(píng)分步態(tài)分析錄像、步態(tài)分析儀肌電圖檢查針肌電圖和表面肌電圖靶肌肉選擇只有當(dāng)運(yùn)動(dòng)能力、體位擺放、照顧或舒適度等受痙攣影響達(dá)到一定程度時(shí)，才需要進(jìn)行以降低肌張力為目的的治療。從功能恢復(fù)角度考慮，注射主要是選擇引起異常模式的靶機(jī)，從而恢復(fù)有益的功能活動(dòng)?；颊叩臏?zhǔn)備讓患者對(duì)肉毒素有一定的正確認(rèn)識(shí)，了解其性質(zhì)、作用、哪些潛在受益和不良反應(yīng)，可能達(dá)到的效果，克服恐懼心理和片面認(rèn)識(shí)。治療前，要與患者及家屬討論治療目標(biāo)和

13、預(yù)期效果，并達(dá)成一致。充分溝通，使其對(duì)治療目標(biāo)有客觀和現(xiàn)實(shí)的認(rèn)識(shí)，預(yù)期的功能性目標(biāo)切實(shí)可行。要注射哪些肌肉，注射幾次，國(guó)產(chǎn)藥還是進(jìn)口藥，藥物總劑量、費(fèi)用，醫(yī)保還是自費(fèi)，注射后的康復(fù)治療及其重要性均要充分說(shuō)明在充分溝通的前提下，與患者簽署知情同意書(shū)，此外，還要考慮相應(yīng)的倫理問(wèn)題。知情同意書(shū)肉毒素術(shù)前知情同意書(shū).doc藥品準(zhǔn)備藥品的配制稀釋濃度保存注射記錄藥品的配制以保妥適為例包裝規(guī)格：1支/盒容器：帶橡膠塞并用鋁箔密封的10ml容量的I型無(wú)色玻璃瓶。小瓶的標(biāo)簽上印有“Allergan”字樣的全息膠皮,上有平行的彩虹條文為了能看到全息圖片,需要在臺(tái)燈或熒光燈下前后旋轉(zhuǎn)小瓶在生長(zhǎng)日期/批號(hào)地方?jīng)]有全

14、息圖片配制步驟: 1最好在塑料布上進(jìn)行配制，以防止液體的外濺。選用21Gauge（ 0.813mm）, 約1.5英寸（3.8cm）長(zhǎng)的針頭抽取適量(參見(jiàn)稀釋表)的 不含防腐劑的生理鹽水 (0.9% 氯化鈉液)配制步驟: 2 以45的角度將針插入保妥適瓶?jī)?nèi)，瓶?jī)?nèi)真空會(huì)將生理鹽水自動(dòng)吸入,為避免產(chǎn)生過(guò)多泡沫,請(qǐng)稍用力持住筒芯,使生理鹽水緩慢進(jìn)入。這一過(guò)程能檢驗(yàn)瓶?jī)?nèi)是否真空，若為非真空則棄用。配制步驟: 3 將注射筒從針頭上拔下，讓空氣通過(guò)針頭進(jìn)入瓶?jī)?nèi)，中和負(fù)壓。輕輕地旋轉(zhuǎn)小瓶，使保妥適在生理鹽水中溶解，不要翻轉(zhuǎn)震動(dòng)瓶子。配制步驟: 4 用另一新的無(wú)菌注射筒接上針頭，從瓶底一角抽出稀釋液，勿將小瓶翻

15、轉(zhuǎn)。配制步驟: 5 將用于配制的21Gauge( 0.813mm）針頭拔下，換上與所注射適應(yīng)癥相應(yīng)的針頭：眼瞼痙攣、面肌痙攣使用30Gauge（ 0.305mm）針頭；如需肌電圖引導(dǎo)定位，使用涂有特氟隆的針頭.稀釋濃度配制好的溶液應(yīng)是無(wú)色至淡黃色的液體，不含任何顆粒使用配制溶液之前應(yīng)肉眼檢查澄明度及有無(wú)雜質(zhì)，本品只能單次使用，剩余溶液應(yīng)丟棄。保存FDA推薦：常溫下，應(yīng)在稀釋后4小時(shí)內(nèi)完成注射，否則應(yīng)處理掉。未開(kāi)封的保妥適應(yīng)保存在2 8的環(huán)境中，而衡力應(yīng)在-5-20以下冰箱中避光保存。注射記錄應(yīng)包括治療目標(biāo)、功能評(píng)定：包括與目標(biāo)相對(duì)應(yīng)的治療效果測(cè)評(píng)指標(biāo)的基線值、對(duì)目標(biāo)達(dá)成情況和重復(fù)測(cè)定值及其評(píng)價(jià)

16、；肉毒毒素的商標(biāo)名、劑量、稀釋情況已經(jīng)注射的靶肌肉；后續(xù)治療計(jì)劃和不良反應(yīng)；用藥者滿意度問(wèn)卷調(diào)查等。沈嘉毅2012.9.6肉毒素方案.doc定位技術(shù)徒手定位注射法電刺激定位注射法肌電圖引導(dǎo)的定位注射法超聲引導(dǎo)的定位注射法超聲加電刺激定位引導(dǎo)注射法徒手定位注射法電刺激定位注射法肌電圖引導(dǎo)的定位注射法超聲引導(dǎo)的定位注射法超定位引導(dǎo)注射法聲加電刺激注意問(wèn)題最佳注射部位理論上為運(yùn)動(dòng)終板，但由于肉毒毒素的“彌散性”，不必要過(guò)分強(qiáng)調(diào)在運(yùn)動(dòng)終板處注射。臨床中也很難做到。對(duì)于有幾塊邊界清楚的小肌肉組成的的大肌肉，需要對(duì)每塊肌肉的主要部分分別注射。反之，由于其“彌散性”，鄰近肌肉也可能會(huì)受累，產(chǎn)生肌肉無(wú)力，對(duì)此

17、要做好解釋。對(duì)于肌纖維橫向平行排列的肌肉，只有橫著在肌腹的多個(gè)部位注射，才能比較有效的降低肌張力，對(duì)于縱向排列的肌肉，則可能要沿著縱向多個(gè)部位注射才有效。在一塊肌肉上分層或多點(diǎn)注射，視肌肉的橫截面積、體積確定，即使是中等大小的肌肉也可以這樣注射。以便增加藥物的彌散，使更多的神經(jīng)肌肉接頭受到阻滯。做好記錄至關(guān)重要。各種定位技術(shù)比較方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)適用對(duì)象電刺激引導(dǎo)定位（體表、體內(nèi)）比較準(zhǔn)確找到靶肌肉，使注射接近神經(jīng)肌肉接頭刺激反應(yīng)因人、因刺激強(qiáng)度而異適合隨意運(yùn)動(dòng)少，嚴(yán)重痙攣患者；孤立的肌群或肌束，如手、前臂肌肉肌電圖引導(dǎo)定位通過(guò)肌肉放松時(shí)探及的陣發(fā)性肌電募集現(xiàn)象，判斷肌肉痙攣程度，確定累及的肌肉及分布范圍，能準(zhǔn)確找到神經(jīng)肌肉結(jié)合點(diǎn)有一定創(chuàng)傷，對(duì)特殊人群（兒童）由于配合差，肌電定位與肉毒毒素注射點(diǎn)一致性不高，專業(yè)操作技術(shù)要求高深層、小肌肉，如痙攣性斜頸，面肌痙攣等徒手定位經(jīng)濟(jì)、便捷，減少了EMG帶給患者的痛苦及由于不配合帶來(lái)的誤定位深層、小肌肉無(wú)法