萬古霉素應用與其它抗陽性球課件(PPT 53頁)

1、 萬古霉素應用與其它 抗陽性球菌藥物比較 第1頁，共53頁。黃仲義簡歷1936年生，1957年畢業(yè)于復旦大學藥學院（原上海醫(yī)科大學藥學院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學與臨床藥理科終身名譽主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國家藥品臨床研究機構辦公室主任。上海復旦大學藥學院客座教授，天津醫(yī)科大學藥學院客座教授，世界華人藥師臨床藥學專題研討會主席，上海藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會顧問，上海藥學會藥物治療專業(yè)委員會副主任委員，中國新藥與臨床雜志副主編，中國藥房雜志主編，中國藥師副主編，長江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來，在醫(yī)院藥學及臨床藥學積累了

2、豐富經(jīng)驗。在國內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理應用及臨床藥代動力學有很深的造詣。90年代初就享受國務院特殊津貼，曾獲上海市科技進步獎及上海市勞動模范等光榮稱號。參與臨床藥理學教材的編著，并主編中國非處方藥選用指南一書。從80年初至今發(fā)表論文一百余篇，2001至今發(fā)表論文二十余篇。家庭用藥雜志的“黃藥師錦囊”專欄作家。第2頁，共53頁。 萬古霉素臨床地位評估 萬古霉素臨床應用至今已53年，53年后今天萬古霉素仍具有肯定臨床地位與價值，原因如下：萬古霉素質(zhì)量提高。50年前問世時純度僅為75%，通俗地稱為密西西比河污泥，而今純度達97%以上，大大地改

3、善質(zhì)量，保證了本品安全性。50年來臨床藥理研究進展促進臨床合理應用。50年來臨床應用經(jīng)驗積累，使其應用更合理。50年來至今其抗菌特點仍顯著。第3頁，共53頁。年前，發(fā)現(xiàn)并提取了萬古霉素1958年禮來科學家Kornfeld歷盡艱辛在印尼婆羅洲熱帶叢林的土壤中找到一種“放線菌”發(fā)酵后提取了萬古霉素50+第4頁，共53頁。所有金葡菌對萬古霉素仍保持100%敏感率2007年ZAAPS細菌耐藥性監(jiān)測結果Jones RN ,Kohno S, Ono Y, et al. ZAAPS International Surveillance Program(2007) for Linezolid resistan

4、ce: results from 5591 Gram-Positive clinical isolates in 23 countries.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2009, 64:191-201.第5頁，共53頁。國內(nèi)葡萄球菌對萬古霉素保持 敏感率100%2008年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結果(n=3525)(n=2313)耐藥金葡菌敏感率 (%)汪復,朱德妹,胡付品等. 2008年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測.中國感染與化療雜志 2009, 9(5):321-329.第6頁，共53頁。國內(nèi)葡萄球菌對萬古霉素保持

5、敏感率100%全國主要抗生素對葡萄球菌屬敏感率監(jiān)測 (Mohnarin) 2008(n=10409)(n=5981)肖永紅，王 進，趙彩云等，20062007年Mohnarin細菌耐藥監(jiān)測,中華醫(yī)院感染學雜志2008,18(8):1051-1056第7頁，共53頁。穩(wěn)可信上市 年全球僅出現(xiàn) 株耐藥91997年日本首先報告了對萬古霉素中度敏感的金黃色葡萄球菌(VISA)12002年07年在北美地區(qū)先后共確定9株耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA)2我國尚無報道50+1, Chemother JA, Hiramatsu K, Janaki H. Methicillin-resistant Staphy

6、lococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility.1997,40:135-1362, Finks J, Wells E, Dyke TL,et al. Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus ,Michigan USA,2007.Emerging Infectiuos Diseases 2009, 15(6):943-945.第8頁，共53頁。穩(wěn)可信獨特三重殺菌機制第9頁，共53頁。重殺菌機制3相對于人工合成抗生素的單一抑菌機制萬古霉素讓葡萄球菌更無從抵抗1

7、. 影響細菌細胞膜的通透性2. 抑制細菌細胞壁的合成3. 抑制細菌漿內(nèi)RNA合成123MDRSP=多藥耐藥菌株,MRSH=溶血性葡萄球菌實用抗感染治療學第一版 汪復、張嬰元主編，第九章 多肽類抗生素：pp281, pp284.第10頁，共53頁。重殺菌機制賦予萬古霉素持久不變的敏感率3同屬糖肽類抗生素葡萄球菌的敏感率有顯著不同 (RESIST研究1)MRSH (n=257)MSSH (n=13)萬古霉素三重殺菌機制2替考拉寧單純作用于細胞壁2作用機制不同1. Sanches IS ,Mato R,Lencastre HD, et al. Patterns of multidrug resist

8、ance among Methicillin Resistant Hospital Isolates of Coagulase-Positive and Coagulase-Negative Staphylococci Colleted in the International Muticenter Study RESIST in 1997 and 1998. Microbial Drug Resistance 2000,6(3):199-211.2. 實用抗感染治療學第一版 汪復、張嬰元主編,第九章 多肽類抗生素：pp281, pp284.第11頁，共53頁。利奈唑胺目前的MIC分布情況圖2

9、20004008001200160020001248利奈唑胺MIC (g/ml)株數(shù) (N)6株4株2007年ZAAPS細菌耐藥性監(jiān)測結果1萬古霉素對于金葡菌的MIC90僅為1mg/LJones RN ,Kohno S, Ono Y, et al. ZAAPS International Surveillance Program(2007) for Linezolid resistance: results from 5591 Gram-Positive clinical isolates in 23 countries.Diagnostic Microbiology a

10、nd Infectious Disease 2009, 64:191-201.第12頁，共53頁。作用于核糖體單一抑菌機制的利奈唑胺的耐藥現(xiàn)狀199年出現(xiàn)耐利奈唑胺腸球菌(LRE)2000年利奈唑胺上市2001年利奈唑胺不敏感的金葡菌2005年美國某ICU出現(xiàn)LRCNS爆發(fā)利奈唑胺驚人的耐藥現(xiàn)狀1、Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004; 39:10105 2、Lancet. 2001 Jul 21;358(9277):207-8. Linezolid resistan

11、ce in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. 3、Emergence of Linezolid Resistance in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus StrainInfection 2008; 8587第13頁，共53頁。利奈唑胺耐藥由核糖體靶位改變介導Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004,39:10101015Tsiodras S, Gold H

12、S, Sakoulas G et al.Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001,358:207208Potoski BA., Adams J. Clarke L.et al.Epidemiological Profile of Linezolid-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci. Clinical Infectious Diseases 2006,43:165171第14頁，共53頁。重殺菌機制賦予萬古霉素持久不變的敏感

13、率3同屬糖肽類抗生素葡萄球菌的敏感率有顯著不同 (RESIST研究1)MRSH (n=257)MSSH (n=13)萬古霉素三重殺菌機制2替考拉寧單純作用于細胞壁2作用機制不同1. Sanches IS ,Mato R,Lencastre HD, et al. Patterns of multidrug resistance among Methicillin Resistant Hospital Isolates of Coagulase-Positive and Coagulase-Negative Staphylococci Colleted in the International M

14、uticenter Study RESIST in 1997 and 1998. Microbial Drug Resistance 2000,6(3):199-211.2. 實用抗感染治療學第一版 汪復、張嬰元主編,第九章 多肽類抗生素：pp281, pp284.第15頁，共53頁。萬古霉素三重殺菌機制作用機制的不同MSSHMRSH替考拉寧單純作用于細胞壁汪復，張嬰元，實用抗感染治療學，第一版，P377，P381RESIST研究RESIST研究三重殺菌機制賦予萬古霉素持久不變的敏感率葡萄球菌對同屬糖肽類抗生素的耐藥率有顯著不同第16頁，共53頁。 萬古霉素藥效學特征糖肽類抗生素臨床應用嚴重陽

15、性球菌感染對其它抗生素耐藥,諸如MRS對氨芐西林耐藥腸球菌對青霉素過敏患者敏感陽性球菌感染藥效學特征殺菌劑作用于細菌細胞壁合成時間依賴性對部分腸球菌MIC值較高,表現(xiàn)為抑菌作用第17頁，共53頁。萬古霉素PK與PD（一）PK/PD分類：兼具時間依賴性與濃度依賴性雙重特微萬古霉素血藥濃度要求峰濃20-40ug/ml谷濃10-15ug/ml最佳殺菌效應應為MIC3-5倍單次給藥間隔TMIC或T3MIC以上時間應40%第18頁，共53頁。萬古霉素PK與PD（二）以t1/2 6hr 1g 滴注 1hr 滴注結束即刻峰濃60ug/ml 2hr后峰濃 25ug/ml計1.0g q12h MIC值TMICT

16、3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%第19頁，共53頁。萬古霉素PK與PD（三）以t1/2 6hr 0.5g 滴注 30分滴注結束即刻峰濃33ug/ml 6hr后峰濃 2.8ug/ml計0.5g q8h MIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100% 62.5%1.5100%50%2.0100%第20頁，共53頁。萬古霉素PK與PD（四）從萬古霉素PK與PD關系知萬古霉素可采用0.5g q8h 或1.0g q12h 給藥完全可以達到治療學要求臨床推薦： 1.0g q1

17、2h 第21頁，共53頁。爭議：是否應常規(guī)進行TDM？適用于接受大劑量治療以持續(xù)維持谷濃度在15-20mg/L具有發(fā)生腎毒性危險(如低灌注或合用藥物）的患者 對于腎功能不穩(wěn)定（腎功能惡化或顯著改善）的患者和接受長期治療（7-14天）的患者，推薦TDM老年患者可酌情監(jiān)測短期治療或低強度治療（目標谷濃度15mg/L）的患者，無需監(jiān)測 第22頁，共53頁。 如何看待“組織濃度高”與“臨床療效”的關系？從藥物的藥代動力學特點看組織濃度從臨床療效看組織濃度決定抗生素療效最重要的因素是抗菌活性第23頁，共53頁。1、從藥物的藥代動力學特點看組織濃度時間依賴性的抗生素（短抗生素后效應）時間依賴性的抗生素（長

18、抗生素后效應）濃度依賴性的抗生素第24頁，共53頁。1、從藥物的藥代動力學特點看組織濃度利奈唑胺以及萬古霉素均屬于時間依賴性的藥物1。對于時間依賴性的藥物而言，維持在有效濃度上的時間長短是決定時間依賴性藥物臨床療效的關鍵因素，而不是決定于濃度的高峰。濃度越高臨床療效越好，這是濃度依賴性藥物的特點，但很可惜利奈唑胺是一個時間依賴的抗生素，而非濃度依賴性的抗生素，包括萬古霉素也是如此。因此采用濃度指標去衡量時間依賴性藥物的優(yōu)劣是十分不科學的。第25頁，共53頁。2、從臨床療效看組織濃度組織濃度必須為其帶來臨床療效的優(yōu)勢才能顯現(xiàn)其價值。評價抗生素臨床療效的指標包括：臨床有效率細菌清除率（包括MRSA

19、以及腸球菌等細菌的清除率）起效時間從上述任何一項療效判斷指標來看，利奈唑胺并沒有超越萬古霉素，其組織濃度并未為其帶來任何價值和優(yōu)勢。第26頁，共53頁。薈萃分析顯示斯沃治療肺炎的療效并沒有超越糖肽類，其肺部組織濃度并未帶來額外臨床獲益。Falagas ME,Siempos II,Vardakas KZ.Linezolid versus glycopeptide or beta-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections:meta-analysis of randomised controlled trials J.Lan

20、cet Infect Dis,2008,8(1):53-66有利于利奈唑胺有利于糖肽類2、從臨床療效看組織濃度第27頁，共53頁。薈萃分析顯示利奈唑胺對于MRSA 以及腸球菌的細菌清除率并未超越萬古霉素，其肺部組織濃度并未帶來額外臨床獲益。Vancocinpro20100226第28頁，共53頁。萬古霉素治療MRSA起效時間未被超越萬古霉素1g q12h，7-21天(n=61),利奈唑胺600mg q12h，7-21天(n=57),*退熱定義為體溫完全恢復正常時間 (天)P=0.2057P=0.1760P=0.6149Http:/documents/company-study_1864_0.p

21、dfVancocinpro201002262、從臨床療效看組織濃度第29頁，共53頁。3、決定抗生素療效最重要的因素抗菌活性該研究按照萬古霉素(1g q12h)以及利奈唑胺(600mg q12h)的推薦劑量下所能達到的藥代動力學制作感染模型來比較二者的抗菌活性。第30頁，共53頁。3、決定抗生素療效最重要的因素抗菌活性結果顯示對于MSSA感染，萬古霉素的殺菌作用能維持長達32小時，而利奈唑胺始終只能起到抑菌細菌的作用。細菌數(shù)量變化log10 CFU/mlMSSA感染模型不同抗生素治療后細菌菌落數(shù)量變化對照空白對照兩者細菌數(shù)量減少幅度差異顯著第31頁，共53頁。結果顯示對于MRSA感染，萬古霉素

22、的殺菌作用能維持長達32小時，而利奈唑胺始終只能起到抑菌細菌的作用。3、決定抗生素療效最重要的因素抗菌活性細菌數(shù)量變化log10 CFU/mlMRSA感染模型不同抗生素治療后細菌數(shù)量變化對照空白對照兩者細菌數(shù)量減少幅度差異顯著第32頁，共53頁。為什么在重癥或復雜性感染中推薦的都是殺菌劑？短程預防用藥感染性心內(nèi)膜炎免疫缺陷者或粒細胞減少者的各種嚴重感染老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染急性腎盂腎炎合并以下情況者：老年患者、合并血流感染、全身中毒癥狀明顯的患者汪復，張嬰元，實用抗感染治療學，第一版，P129，P142，P147，P170，P613，P649，P788第33頁，共53頁。推薦殺菌劑理由是感

23、染性心內(nèi)膜炎的病原菌深藏贅生物內(nèi)，血中必須有較高的藥物濃度才能滲入贅生物而發(fā)揮作用，因此宜采用殺菌劑。應用青霉素和氨基糖苷類聯(lián)合如療效不理想，宜改用萬古霉素。老年人由于免疫功能低下和組織器官功能退化，病灶內(nèi)細菌的清除更有賴于抗菌藥物的殺菌作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)為人體防御功能的薄弱區(qū)域，白細胞數(shù)少，體液免疫和細胞免疫功能顯著低下，切缺乏特異抗體，因此腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染需要采用殺菌劑治療。汪復，張嬰元，實用抗感染治療學，第一版，P135，P170，P613第34頁，共53頁。如何客觀看待萬古的腎毒性第35頁，共53頁。萬古霉素的腎毒性單用很少發(fā)生，一般發(fā)生于與具腎毒性藥物合用時，或患者原有腎臟

24、疾病或是劑量過大，血藥谷濃度增高癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高中斷治療后、可恢復，故損害是可逆的發(fā)生率與年齡有關，隨年齡增大，發(fā)生率增高1998年Elting報導726例癌癥患者應用本品后17%（127例）產(chǎn)生腎毒性，其發(fā)生與是否應用其它腎毒性藥物及年齡有關第36頁，共53頁。藥物性腎損害的常見臨床類型及其引發(fā)藥物 臨床綜合征 主要藥物 急性腎小管壞死 氨基糖甙類, 頭孢菌素類, NSAID和 止痛劑, 過期四環(huán)素, 萬古, 二性霉素B, 利福平, 海洛因, 甘氨苯喹, 順鉑, 甘露醇 急性間質(zhì)性腎炎 青霉素及頭孢菌素類, 磺胺類, 多肽類, 萬古霉素,利福平,NSAID等 腎前性急性腎衰

25、 二性霉素B, ACEI, NSAID 腎后性急性腎衰(尿路梗阻) 磺胺類, 吡醇羥一酯, 抗腫瘤化療藥 血栓性微血管病變 環(huán)孢素、絲裂霉素C 慢性間質(zhì)性腎炎 NSAID,青霉素類,頭孢菌素類,馬兜鈴酸等 慢性腎衰 二性霉素B, 順氯氨鉑, 環(huán)孢素等藥第37頁，共53頁。萬古霉素引起的腎毒性的定義萬古霉素治療數(shù)天后，至少連續(xù)2-3 次測定血清肌酐濃度都升高：與基線值相比升高0.5 mg/dL 或與基線值相比增加50%以幅度大者為準第38頁，共53頁。汪復，張嬰元等，實用抗感染治療學，第一版，P379第39頁，共53頁。萬古霉素純度提高，腎毒性發(fā)生率大大減少 Rybak M, Lomaest o

26、 B,Rotschafer JC,et al. Therapeutic monitory of vancomycin in adult patients: A consensus review of the ASHP, IDSA and the SIDP.Am J Health-Syst Pharm 2009, 66:82-98.林東昉、吳菊芳、張嬰元等。利奈唑胺與萬古霉素治療革蘭陽性菌感染的隨機、雙盲、對照、多中心臨床試驗。中國感染與化療雜志2009,9(1):10-17Stevens D.L. Herr D, Lampiris H,et al.Linezolid versus Vancom

27、ycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clinical Infectious Diseases 2002, 34:148190Abad F, CalboF, Zapater P,et al. Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents ,20

28、00,15:6571Downs NJ, Robert E. Neihart, MD, Jeanette M. Dolezal,et al.Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use.Sorrell TC, Collignon PJ.A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy.J Antimicrob Chemother. 1985 Aug,16(2):235-41.Farbert BF,Moellering RC,Retrospe

29、ctive Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981, Antimicrobial agents and chemotherapy. 1983,23(1):138-141Levine DP. Vancomycin:A History. Clinical Infectious Diseases 2006, 42:S5-12第40頁，共53頁。如何用好萬古霉素？ 腎功能正常的患者的推薦劑量腎功能不全時萬古霉素如何調(diào)整劑量？透析患者萬古霉素如何調(diào)整劑量？第41頁，共53頁。腎功能正常的患者推薦用藥劑量初始劑量應根據(jù)患